MANIDIPINE SANDOZ 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MANIDIPINE SANDOZ 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate demanidipine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (66,40 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune, rond, convexe présentant une barre de cassure.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Si l'effetantihy­pertenseur s'avère insuffisant après 2–4 semaines de traitement, ilest conseillé d'augmenter la posologie jusqu'à la dose habituelle d'entretiende 20 mg une fois par jour.

Utilisation chez le sujet âgé

En raison du ralentissement du métabolisme chez le sujet âgé, la doserecommandée est de 10 mg une fois par jour. Cette posologie est suffisantechez la plupart des patients âgés. Le rapport bénéfice/risque de touteaugmentation de dose doit être envisagé avec précaution, au cas par cas.

Utilisation chez l'insuffisant rénal ou hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée,la prudence est de rigueur lors de l'augmentation de la posologie de 10 à20 mg une fois par jour.

En raison de l'important métabolisme hépatique de la manidipine, laposologie ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour chez les patientsatteints d'une insuffisance hépatique légère (voir égalementrubrique 4.3).

Les comprimés doivent être avalés le matin, après le petit-déjeuner,sans les croquer avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (manidipine) ou à tout autreproduit de la famille des dihydropyridines ou à l'un des excipients duproduit;

· chez l'enfant;

· angor instable ou infarctus du myocarde récent (au cours des4 premières semaines après l'infarctus);

· insuffisance cardiaque congestive non traitée;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min);

· insuffisance hépatique modérée à sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le produit doit être administré avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère, car son effet antihypertenseur peut êtremajoré chez ce type de patients (voir rubrique 4.2).

En raison du ralentissement des processus métaboliques, une réduction de laposologie est recommandée chez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

La manidipine doit être utilisée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance ventriculaire gauche, d'obstacle à l'éjectionven­triculaire gauche, d'insuffisance cardiaque droite isolée et de maladie dusinus (non appareillés).

En l'absence de données cliniques chez des patients atteints decoronaropathie stable, la prudence est requise chez ce type de patients enraison d'une éventuelle majoration du risque coronarien (voirrubrique 4.8).

En l'absence d'études d'interactions in vivo évaluant les effets desmédicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sur les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine, MANIDIPINE SANDOZ ne devrait pas êtreadministrée en association avec les inhibiteurs du CYP3A4, tels que lesanti-protéases, la cimétidine, le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine et la clarithromycine, ainsi qu'avec les inducteurs du CYP3A4,tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la rifampicine(voir également rubrique 4.5). La prudence est de rigueur en cas deco-administration de manidipine avec d'autres substrats du CYP3A4, comme laterfénadine, l'astémizole, la quinidine et les anti-arythmiques de classe IIItels que l'amiodarone (voir également rubrique 4.5).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet antihypertenseur de la manidipine peut être majoré parl'administration concomitante de diurétiques, de bêtabloquants et, en règlegénérale, de tout autre antihypertenseur.

Les études in vitro montrent que le potentiel d'inhibition du cytochromeP450 par la manidipine ne semble pas cliniquement significatif.

Comme pour les autres antagonistes calciques de la famille desdihydropyri­dines, l'isoenzyme P450 3A4 joue vraisemblablement un rôle decatalyseur dans le métabolisme de la manidipine.

Il n’y a pas d'études d'interactions in vivo évaluant les effets desmédicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sur les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine. MANIDIPINE SANDOZ ne devrait donc pasêtre administrée en association avec les inhibiteurs du CYP3A4, tels que lesanti-protéases, la cimétidine, le kétoconazole, l'itraconazole,l'é­rythromycine et la clarithromycine, ainsi qu'avec les inducteurs du CYP3A4,tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la rifampicine(voir également rubrique 4.4). La prudence est de rigueur en cas deco-administration de manidipine avec d'autres substrats du CYP3A4, comme laterfénadine, l'astémizole, la quinidine et les anti-arythmiques de classe IIItels que l'amiodarone (voir également rubrique 4.4).

+ Digoxine

L'administration simultanée d'un antagoniste calcique et de digoxine peutentraîner une augmentation des concentrations du glucoside.

+ Alcool

Comme avec tous les antihypertenseurs vasodilatateurs, la prudence est derigueur en cas de consommation concomitante d'alcool, qui est susceptible depotentialiser leurs effets.

+ Jus de pamplemousse

Les dihydropyridines semblent particulièrement sensibles à l'inhibition deleur métabolisme par le jus de pamplemousse, ce qui augmente leurbiodisponi­bilité systémique et majore leur effet hypotenseur. En conséquence,la manidipine et le jus de pamplemousse ne devront pas être prissimultanément.

+ Hypoglycémiants oraux

Aucune interaction n'a été observée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de ce médicamentchez la femme enceinte.

Les études chez l'animal avec la manidipine n'ont pas permis de conclure surle développement embryo-fœtal (voir rubrique 5.3). Etant donné que d'autresproduits de la famille des dihydropyridines se sont avérés tératogènes chezl'animal et que le risque potentiel en clinique n'est pas connu, la manidipinene doit pas être utilisée au cours de la grossesse.

La manidipine et ses métabolites sont excrétés en grandes quantités dansle lait chez le rat. Le passage de la manidipine dans le lait maternel humainn'étant pas connu, l'utilisation de la manidipine doit être évitée pendantl'alla­itement. Si le traitement par la manidipine s'avère nécessaire,l'a­llaitement devra alors être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses dues à une chute tensionnelle pouvant survenir,il faut recommander la prudence aux patients s'ils doivent conduire desvéhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés soustraitement par MANIDIPINE SANDOZ et autres dihydropyridines aux fréquencessui­vantes :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10000 à < 1/1000

Très rare : < 1/10000 y compris les cas isolés

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Les effets indésirables fréquents sont dose-dépendants et disparaissent,le plus souvent, lors de la poursuite du traitement.

Investigations

· Peu fréquents : augmentations réversibles des ALAT, ASAT, LDH, gamma-GT,phosphatases alcalines, azote uréique sanguine et créatininémie.

Affections cardiaques

· Fréquents : palpitations, œdèmes,

· Peu fréquents : tachycardie,

· Rares : douleurs thoraciques, angor,

· Très rares : infarctus du myocarde, et dans des cas isolés, les crisesangineuses peuvent augmenter en fréquence, durée ou sévérité en cas d'angorpré-existant.

Affections du système nerveux

· Fréquents : vertiges, sensations vertigineuses, céphalées,

· Peu fréquents : paresthésies,

· Rares : somnolence, engourdissement.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquents : dyspnée.

Affections gastro-intestinales

· Peu fréquents : nausées, vomissements, constipation, sécheressebuccale, troubles digestifs,

· Rares : gastralgies, douleurs abdominales,

· Très rares : gingivites et hyperplasies gingivales, souvent régressivesà l'arrêt du traitement et nécessitant une surveillance dentaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Peu fréquents : rash, eczéma,

· Rares : érythème, démangeaisons.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Fréquence indéterminée : myalgie.

Affections vasculaires

· Fréquents : bouffées vasomotrices,

· Peu fréquents : hypotension,

· Rares : hypertension.

Affections des organes de reproduction et du sein

· Fréquence indéterminée : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Fréquents : œdèmes,

· Peu fréquents : asthénie,

· Rares : irritabilité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec MANIDIPINE SANDOZ. Comme avecles autres dihydropyridines, un surdosage provoquerait probablement unevasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardieréflexe. Dans un tel cas, il faut rapidement instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre des mesures de soutien des fonctionscardi­ovasculaires. En raison des effets pharmacologiques prolongés de lamanidipine, la fonction cardiovasculaire doit être surveillée pendant au moins24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETSVASCULAIRES PREDOMINANTS, Code ATC : C08CA11.

La manidipine est un antagoniste calcique de la famille des dihydropyridi­nes,doté d'une activité antihypertensive et de propriétés pharmacodynami­quesfavorisant les fonctions rénales. La principale caractéristique de lamanidipine est sa durée d'action prolongée, démontrée in vitro et in vivo etimputable à ses propriétés pharmacocinétiques ainsi qu'à la forte affinitépour ses récepteurs. Dans de nombreux modèles expérimentaux d'hypertension,l'ac­tion de la manidipine a été plus puissante et plus prolongée que cellesde la nicardipine et de la nifédipine. De plus, la manidipine a fait preuved'une sélectivité vasculaire, s'exprimant spécialement au niveau rénal sousforme d'une augmentation du débit sanguin rénal, d'une diminution desrésistances vasculaires des artérioles glomérulaires afférentes etefférentes, entraînant une diminution de la pression intraglomérulaire.

Cette caractéristique est complétée par des propriétés diurétiques,dues à une inhibition de la réabsorption hydrosodée au niveau tubulaire.

Lors d'études sur des modèles expérimentaux, la manidipine a exercé uneffet protecteur sur des lésions glomérulaires induites par l'hypertension,dès l'utilisation de doses modérément antihypertensives. Des études in vitroont montré qu'aux concentrations thérapeutiques, la manidipine inhibeefficacement les réponses cellulaires prolifératives déclenchées par lesagents mitogènes mésangiaux (PDGF, endothéline-1) et susceptibles deconstituer les bases physiopathologiques des lésions rénales et vasculairesob­servées chez les patients hypertendus.

Chez l'hypertendu, une dose quotidienne unique réduit de façon cliniquementsig­nificative la pression artérielle pendant toute la durée dunycthémère.

La diminution de la pression artérielle, consécutive à la réduction desrésistances périphériques totales, n'entraîne pas d'augmentation­cliniquement significative de la fréquence et du débit cardiaques, aussi bienaprès administration unique qu'après administration réitérée.

La manidipine s'est avérée n'avoir aucun effet sur le métabolisme duglucose ni sur le profil lipidique chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les pics de concentration plasmatique de lamanidipine sont atteints en 2 à 3,5 heures. La manidipine subit un effet depremier passage hépatique. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 99 %.Le produit est largement distribué dans les tissus et est intensémentmé­tabolisé, essentiellement au niveau hépatique.

Le produit est principalement éliminé par voie fécale (63 %) et, dans unemoindre mesure, par voie urinaire (31 %).

Il n'y a pas de phénomène d'accumulation après administration réitérée.L'in­suffisance rénale n'altère pas notablement les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine.

La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal renforcel'absor­ption de la manidipine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration réitérée ont seulement montrédes manifestations toxiques imputables à l'exacerbation des effetspharmaco­logiques du produit.

Dans les études chez l'animal, le profil toxicologique du chlorhydrate demanidipine dans la reproduction n'a pas été suffisamment évalué, toutefoisles études menées n'ont pas suggéré d'augmentation du risque d'effetstératogènes.

Une étude chez le rat pendant la période de fertilité et la périodepéri/post natale a révélé des effets indésirables (prolongation de ladurée de gestation, dystocie, augmentation de l'incidence des mort-nés,mortalité néonatale) à de fortes doses.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'homme entermes de potentiel mutagène, carcinogène, antigénique ou d'effets néfastessur la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, hydroxypropyl­cellulose, stéarate de magnésium, riboflavine(E101).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30 et 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 384 0 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

· 34009 380 431 9 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

· 34009 380 484 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

· 34009 380 485 1 3 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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