MANIDIPINE ZENTIVA 20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MANIDIPINE ZENTIVA 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate de manidipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient du lactosemonohydraté (132,80 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune, ovale et convexe, présentant une barre de cassure.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Si l'effetantihy­pertenseur s'avère insuffisant après 2–4 semaines de traitement, ilest conseillé d'augmenter la posologie jusqu'à la dose habituelle d'entretiende 20 mg une fois par jour.

Patient âgé

En raison du ralentissement du métabolisme chez le sujet âgé, la doserecommandée est de 10 mg une fois par jour. Cette posologie est suffisantechez la plupart des patients âgés. Le rapport bénéfice/risque de touteaugmentation de dose doit être envisagé avec précaution, au cas par cas.

Insuffisance rénal ou hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée,la prudence est de rigueur lors de l'augmentation de la posologie de 10 à20 mg une fois par jour.

En raison de l'important métabolisme hépatique de la manidipine, laposologie ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour chez les patientsatteints d'une insuffisance hépatique légère (voir égalementrubrique 4.3).

Les comprimés doivent être avalés le matin, après le petit-déjeuner,sans les croquer avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre produit de lafamille des dihydropyridines ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1 ;

· chez l'enfant ;

· angor instable ou infarctus du myocarde récent (au cours des4 premières semaines après l'infarctus) ;

· insuffisance cardiaque non traitée ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) ;

· insuffisance hépatique modérée à sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La manidipine doit être administrée avec prudence chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère, car son effet antihypertenseur peutêtre majoré chez ce type de patients (voir rubrique 4.2).

En raison du ralentissement des processus métaboliques, une réduction de laposologie est recommandée chez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

La manidipine doit être utilisée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance ventriculaire gauche, d'obstacle à l'éjectionven­triculaire gauche, d'insuffisance cardiaque droite isolée et de maladie dusinus (non appareillés).

En l'absence de données cliniques chez des patients atteints decoronaropathie stable, la prudence est requise chez ce type de patients enraison d'une éventuelle majoration du risque coronarien (voirrubrique 4.8).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme pour les autres antagonistes calciques de la famille desdihydropyri­dines, l'isoenzyme P450 3A4 joue vraisemblablement un rôle decatalyseur dans le métabolisme de la manidipine.

La prudence est de rigueur en cas de co-administration de manidipine avec lesinhibiteurs du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, ainsi qu'avecles inducteurs du CYP3A4, tels que la phénytoïne, la carbamazépine, lephénobarbital et la rifampicine. La posologie de manidipine doit être ajustéesi nécessaire.

+ Autres médicaments antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur de la manidipine peut être augmenté en cas deco-administration de diurétiques, de bêtabloquants et, en général, de toutautre médicament antihypertenseur.

+ Alcool

Comme avec tous les antihypertenseurs vasodilatateurs, la prudence est derigueur en cas de consommation concomitante d'alcool, qui est susceptible depotentialiser leurs effets.

+ Jus de pamplemousse

Les dihydropyridines semblent particulièrement sensibles à l'inhibition deleur métabolisme par le jus de pamplemousse, ce qui augmente leurbiodisponi­bilité systémique et majore leur effet hypotenseur. En conséquence,la manidipine et le jus de pamplemousse ne devront pas être prissimultanément.

+ Hypoglycémiants oraux

Aucune interaction n'a été observée.

+ Amifostine

Augmentation du risque de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques

Augmentation de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotensionor­thostatique.

+ Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Un contrôle régulier de lapression artérielle et de la fonction rénale, et une adaptation de laposologie de l'antihypertenseur peuvent être nécessaires.

+ Corticostéroïdes et tétracosactide

Réduction de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes)

+ Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine)

Augmentation de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotensionor­thostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de ce médicamentchez la femme enceinte.

Les études chez l'animal avec le chlorhydrate de manidipine n'ont pas permisde conclure sur le développement embryo-fœtal (voir rubrique 5.3). Etantdonné que d'autres produits de la famille des dihydropyridines se sont avéréstératogènes chez l'animal et que le risque potentiel en clinique n'est pasconnu, le dichlorhydrate de manidipine ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse.

La manidipine et ses métabolites sont excrétés en grandes quantités dansle lait chez le rat. Le passage de la manidipine dans le lait maternel humainn'étant pas connu, l'utilisation du dichlorhydrate de manidipine doit êtreévitée pendant l'allaitement. Si le traitement par le dichlorhydrate demanidipine s'avère nécessaire, l'allaitement devra alors être interrompu.

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes­pouvant entraîner une altération de la fécondation ont été rapportées chezquelques patients sous antagonistes calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses dues à une chute tensionnelle pouvant survenir,il faut recommander la prudence aux patients s'ils doivent conduire desvéhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 % et < 10 %) sontles suivants : palpitations, bouffées vasomotrices, céphalées, œdèmes,sensations vertigineuses et vertiges. Ces effets indésirables sont imputablesaux propriétés vasodilatatrices de la manidipine.

Ils sont dose-dépendants et disparaissent, le plus souvent, spontanémentlors de la poursuite du traitement.

Le tableau suivant résume les effets indésirables de manidipine et autresdihydro­pyridines divisés en groupes selon la terminologie MedDRA avec lesfréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 to <1/10) ; peu fréquent (³ 1/1,000 to < 1/100) ; rare (³ 1/10,000 to <1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée avec les données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec MANIDIPINE ZENTIVA. Commeavec les autres dihydropyridines, un surdosage provoquerait probablement unevasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardieréflexe. Dans un tel cas, il faut rapidement instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre des mesures de soutien des fonctionscardi­ovasculaires. En raison des effets pharmacologiques prolongés de lamanidipine, la fonction cardiovasculaire doit être surveillée pendant au moins24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS CALCIQUES , DERIVES DEDYHYDROPYRIDINE, Code ATC: C08CA11.

La manidipine est un antagoniste calcique de la famille des dihydropyridi­nes,doté d'une activité antihypertensive et de propriétés pharmacodynami­quesfavorisant les fonctions rénales. La principale caractéristique de lamanidipine est sa durée d'action prolongée, démontrée in vitro et in vivo etimputable à ses propriétés pharmacocinétiques ainsi qu'à la forte affinitépour ses récepteurs. Dans de nombreux modèles expérimentaux d'hypertension,l'ac­tion de la manidipine a été plus puissante et plus prolongée que cellesde la nicardipine et de la nifédipine. De plus, la manidipine a fait preuved'une sélectivité vasculaire, s'exprimant spécialement au niveau rénal sousforme d'une augmentation du débit sanguin rénal, d'une diminution desrésistances vasculaires des artérioles glomérulaires afférentes etefférentes, entraînant une diminution de la pression intraglomérulaire.

Cette caractéristique est complétée par des propriétés diurétiques,dues à une inhibition de la réabsorption hydrosodée au niveau tubulaire.

Lors d'études sur des modèles expérimentaux, la manidipine a exercé uneffet protecteur sur des lésions glomérulaires induites par l'hypertension,dès l'utilisation de doses modérément antihypertensives. Des études in vitroont montré qu'aux concentrations thérapeutiques, la manidipine inhibeefficacement les réponses cellulaires prolifératives déclenchées par lesagents mitogènes mésangiaux (PDGF, endothéline-1) et susceptibles deconstituer les bases physiopathologiques des lésions rénales et vasculairesob­servées chez les patients hypertendus.

Chez l'hypertendu, une dose quotidienne unique réduit de façon cliniquementsig­nificative la pression artérielle pendant toute la durée dunycthémère.

La diminution de la pression artérielle, consécutive à la réduction desrésistances périphériques totales, n'entraîne pas d'augmentation­cliniquement significative de la fréquence et du débit cardiaques, aussi bienaprès administration unique qu'après administration réitérée.

La manidipine s'est avérée n'avoir aucun effet sur le métabolisme duglucose ni sur le profil lipidique chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les pics de concentration plasmatique de lamanidipine sont atteints en 2 à 3,5 heures. La présence d'aliments dans letractus gastro-intestinal renforce l'absorption de la manidipine.

Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 99 %. Le produit est largementdistribué dans les tissus et est intensément métabolisé, essentiellement auniveau hépatique. Il n'y a pas de phénomène d'accumulation aprèsadministration réitérée.

La manidipine subit un effet de premier passage hépatique.

Le produit est principalement éliminé par voie fécale (63 %) et, dans unemoindre mesure, par voie urinaire (31 %).

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale n'altère pas notablement les paramètresphar­macocinétiques de la manidipine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration réitérée ont seulement montrédes manifestations toxiques imputables à l'exacerbation des effetspharmaco­logiques du produit.

Dans les études chez l'animal, le profil toxicologique du chlorhydrate demanidipine dans la reproduction n'a pas été suffisamment évalué, toutefoisles études menées n'ont pas suggéré d'augmentation du risque d'effetstératogènes.

Une étude chez le rat pendant la période de fertilité et la périodepéri/post natale a révélé des effets indésirables (prolongation de ladurée de gestation, dystocie, augmentation de l'incidence des mort-nés,mortalité néonatale) à de fortes doses.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'homme entermes de potentiel mutagène, carcinogène, antigénique ou d'effets néfastessur la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, hydroxypropyl­cellulose, stéarate de magnésium, riboflavine(E101).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 379 887–2 ou 34009 379 887 2 8: 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium/PVDC).

· 417 587–7 ou 34009 417 587 7 5: 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium/PVDC).

· 417 588–3 ou 34009 417 588 3 6: 56 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium/PVDC).

· 417 590–8 ou 34009 417 590 8 6: 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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