MAXALTLYO 10 mg, lyophilisat oral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MAXALTLYO 10 mg, lyophilisat oral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Benzoate derizatriptan­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........14,53 mg

Quantité correspondant àrizatriptan.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10,00 mg

Pour un lyophilisat oral

Excipient(s) à effet notoire : 3,75 mg d’aspartam (E951) dans lelyophilisat oral de 10 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat oral.

Les lyophilisats oraux de 10 mg sont de couleur blanche à blanc crème,ronds, avec un carré modifié sur une face, aromatisés à la menthepoivrée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine de l'adulte avecou sans aura.

4.2. Posologie et mode d'administration

MAXALTLYO ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

Il n’est pas nécessaire de prendre MAXALTLYO avec du liquide.

Le lyophilisat oral est conditionné dans une plaquette à l’intérieurd’un sachet en aluminium. Les patients doivent être informés de ne sortir leblister du sachet en aluminium que juste avant la prise. Le blister doit êtrealors ouvert avec des mains sèches et le lyophilisat oral doit être placé surla langue afin qu’il se dissolve et qu’il soit avalé avec la salive.

MAXALTLYO est également disponible en comprimé.

Le lyophilisat oral peut être utilisé dans les situations où il n’y apas de boisson disponible, ou pour éviter les nausées et les vomissements quipeuvent accompagner la prise de comprimés avec du liquide.

Adultes âgés de 18 ans et plus

La dose recommandée est de 10 mg.

Répétition de la prise : les prises doivent être espacées d'au moins2 heures ; il ne faut pas dépasser 2 doses au total par période de24 heures.

· en cas de récidive de la céphalée dans les 24 heures : si lacéphalée réapparaît après soulagement de la crise initiale, une dosesupplémentaire peut être prise. Les doses limites précisées ci-dessusdoivent être respectées.

· en cas d'absence de réponse : lorsque la dose initiale est inefficace,l'ef­ficacité d'une seconde dose pour le traitement de la même crise n'a pasété évaluée au cours d'essais contrôlés. Par conséquent, si un patient nerépond pas à la première dose, une seconde dose ne doit pas être prise pourla même crise.

Les essais cliniques ont montré que les patients ne répondant pas autraitement au cours d'une crise sont néanmoins susceptibles de répondre autraitement pour des crises ultérieures.

Certains patients doivent recevoir une dose plus faible (5 mg) de MAXALTLYO,en particulier les groupes de patients suivants :

· patients sous propranolol. L'administration de rizatriptan doit êtreespacée d'au moins 2 heures de celle du propranolol (voir rubrique 4.5),

· patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée,

· patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Les prises doivent être espacées d'au moins 2 heures ; il ne faut pasdépasser 2 doses au total par période de 24 heures.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité de MAXALTLYO chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité du rizatriptan chez les patients âgés deplus de 65 ans n'ont pas été systématiquement évaluées.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'untraitement avec un IMAO (voir rubrique 4.5).

MAXALTLYO est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisancehé­patique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

MAXALTLYO est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémiquetran­sitoire (AIT).

Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légère noncontrôlée.

Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (angine depoitrine, antécédent d'infarctus du myocarde ou ischémie silencieusedo­cumentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor dePrinzmetal.

Maladie vasculaire périphérique.

Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés del'ergot de seigle (y compris le méthysergide), ou d'autres agonistes desrécepteurs 5-HT1B/1D (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MAXALTLYO ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels undiagnostic certain de migraine a été établi. MAXALTLYO ne doit pas êtreadministré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

MAXALTLYO ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées„aty­piques“, c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à despathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pourlesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait êtredangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenantdes douleurs thoraciques ou une sensation d’oppression pouvant être intenseet pouvant s’étendre au niveau de la gorge (voir rubrique 4.8). Si lasymptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de dosessupplémen­taires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D, le rizatriptan nedoit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chezlesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou auxpatients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemple, les patientsayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou lesutilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, les hommesâgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un blocde branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de maladiecorona­rienne). Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous lespatients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, desévénements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladiecardio­vasculaire sous-jacente lors de la prise d’agonistes des récepteurs5-HT1. MAXALTLYO ne doit pas être administré chez les patients ayant unemaladie coronarienne avérée (voir rubrique 4.3).

Les agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D ont été associés à desvasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémiemyocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistesdes récepteurs 5-HT1B/1D dont MAXALTLYO (voir rubrique 4.8).

Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT1B/1D (par exemple le sumatriptan) auMAXALTLYO (voir rubrique 4.5).

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise derizatriptan, avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (parexemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures aumoins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant del'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que des effets vasospastique­sadditifs n'aient pas été observés lors d'une étude de pharmacologie cliniquechez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voieorale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sontthéoriquement possibles (voir rubrique 4.3).

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors d’untraitement associant triptans et inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRSs) ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSNs). Ces réactions peuvent être sévères. Si un traitementassociant le rizatriptan et un ISRS/IRSN s’avère cliniquement nécessaire,une surveillance étroite du patient est conseillée, particulièrement lors del’instauration du traitement, lors de l’augmentation de doses ou lors del’ajout d’un autre médicament sérotoninergique (voir rubrique 4.5).

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl’association de triptans (agonistes 5-HT1B/1D) à des préparations à basede plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d’angio-œdème (par exemple : œdème de la face, de la langue oudu pharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez lespatients traités par rizatriptan. En cas d’œdème de la langue ou dupharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu’à ladisparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté etremplacé par un produit d’une autre classe thérapeutique.

Aspartam

MAXALTLYO contient de l’aspartam, une source de phénylalanine. Chaquelyophilisat oral de 10 mg contient 3,75 mg d’aspartam, équivalent à2,1 mg de phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients atteints dephénylcétonurie.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque lerizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6(voir rubrique 4.5).

Céphalée par abus médicamenteux (CAM)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ergotamine, dérivés de l’ergot de seigle (y compris le méthysergide),au­tres agonistes des récepteurs 5-HT1B/1D : En raison d’un effet additif,l’uti­lisation concomitante de rizatriptan et d’ergotamine, de dérivés del’ergot de seigle (y compris le méthysergide), ou d’autres agonistes desrécepteurs 5HT1B/1D (par exemple : sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan)au­gmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d’hypertensio­nartérielle. Cette association est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : Le rizatriptan est principalemen­tmétabolisé par la monoamine oxydase de sous-type „A“ (MAO-A). Lesconcentrations plasmatiques de rizatriptan et de son métabolite actif, leN-monodesméthyl ont été augmentées par l'administration concomitante d'uninhibiteur sélectif réversible de la monoamine oxydase-A. Des effetssimilaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteurs non sélectifsréver­sibles (par exemple : linézolide) et irréversibles de la MAO. En raisondu risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d’hypertensio­nartérielle, l'administration de MAXALTLYO à des patients prenant des IMAO estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Bêta-bloquants : Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuventêtre augmentées par l'administration concomitante de propranolol. Cetteaugmentation est due le plus probablement à une interaction métabolique depremier passage entre les deux médicaments, car la MAO-A joue un rôle à lafois dans le métabolisme du rizatriptan et du propranolol. Cette interactionentraîne une augmentation moyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la Cmaxde 70–80 %. Chez les patients recevant du propranolol, il faut utiliser unedose de 5 mg de MAXALTLYO (voir rubrique 4.2).

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprololn'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / Inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et syndromeséroto­ninergique : Des cas de patients présentant des symptômes compatiblesavec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience,dy­sautonomie et troubles neuromusculaires) consécutifs à l'association­d'inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS) ou d’inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNs) et de triptans ontété décrits (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les étudeschez l'animal n'ont fait apparaître que des effets minimes sur la fertilité àdes concentrations plasmatiques excédant de loin les concentration­sthérapeutiqu­es (plus de 500 fois).

La sécurité du rizatriptan n'a pas été établie en cas d'utilisation chezla femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effetsdélétères à des niveaux de doses excédant les niveaux de dosesthérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou du fœtusou pendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animaln'étant pas toujours prédictives de l’effet chez l'homme, MAXALTLYO ne doitêtre utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan trèsimportante est excrétée dans le lait. Des diminutions du poids des petitstrès faibles et transitoires avant sevrage ont été observées uniquement àdes niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs à l'expositionma­ximale chez l'Homme. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration durizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit êtreminimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La migraine ou le traitement par MAXALTLYO peut entraîner une somnolencechez certains patients. Des étourdissements ont également été rapportéschez certains patients recevant du MAXALTLYO. Les patients doivent, parconséquent, apprécier leur aptitude à réaliser des tâches complexes lorsdes crises de migraine et après l'administration de MAXALTLYO.

4.8. Effets indésirables

MAXALTLYO (en comprimé et lyophilisat) a été évalué chez plus de8 630 patients adultes au cours d'études cliniques contrôlées dont ladurée pouvait atteindre un an. Les effets secondaires les plus fréquents dansles études cliniques ont été : étourdissements, somnolence, etasthénie/fatigue.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des étudescliniques et/ou après mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très rare(≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles)

Affections du système immunitaire :

Rare : réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie/ré­actionanaphylac­toïde.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie.

Peu fréquent : désorientation, nervosité.

Affections du système nerveux :

Fréquent : étourdissements, somnolence, paresthésies, céphalées,hypo­esthésie, diminution de l'acuité mentale.

Peu fréquent : ataxie, vertige, dysgueusie/sen­sation de mauvais goût,tremblements, syncope.

Fréquence indéterminée : convulsions, syndrome sérotoninergique.

Affections oculaires :

Peu fréquent : vision trouble.

Affections cardiaques :

Fréquent : palpitations.

Peu fréquent : arythmie, anomalies de l'électrocardi­ogramme,tachy­cardie.

Rare : accident vasculaire cérébral (la plupart de ces effets indésirablesont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifsd’une maladie coronarienne), bradycardie.

Fréquence indéterminée : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde(la plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez des patientsayant des facteurs de risque prédictifs d’une maladie coronarienne).

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypertension artérielle, bouffées de chaleur.

Fréquence indéterminée : ischémie vasculaire périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : gêne pharyngée.

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : respiration sibilante.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausée, sécheresse de la bouche, vomissements, diarrhée,dyspepsie.

Peu fréquent : soif.

Fréquence indéterminée : colite ischémique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : prurit, urticaire, angio-œdème (par exemple œdème de laface, de la langue, du pharynx) (pour angio-œdème, voir aussi rubrique 4.4),rash, sueurs.

Fréquence indéterminée : épidermolyse nécrosante toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : sensation de pesanteur localisée, douleur dans le cou,raideur.

Peu fréquent : oppression localisée, faiblesse musculaire, douleur de laface, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : asthénie, fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise uniquesoit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a étégénéralement bien toléré chez plus de 300 patients adultes ; lesétourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables lesplus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujetsadultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administréessur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou unebradycardie.

Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, unebradycardie, et des étourdissements ayant commencé 3 heures après avoirreçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une période de2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, ayant répondu àl'atropine, a été observé une heure après l’apparition des autressymptômes. Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté unétourdissement transitoire, une syncope, une incontinence, et une pausesystolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponctionveineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heuresaprès que le sujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré surune période de 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertensionar­térielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraientsurvenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple parlavage gastrique suivi de l'administration de charbon activé) doit êtreenvisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au MAXALTLYO. Une surveillancecli­nique et électrocardio­graphique doit être poursuivie pendant au moins12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS ANTIMIGRAINEUX/A­GONISTESSELEC­TIFS DES RECEPTEURS DE LA SEROTONINE (5HT1), code ATC : N02CC04

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité auxrécepteurs humains 5-HT1B et 5-HT1D et a peu ou pas d'effet ni d'activitéphar­macologique sur les récepteurs 5-HT2, 5-HT3 ; sur les récepteurs alpha1,alpha2 ou bêta-adrénergiques ; sur les récepteurs D1, D2 dopaminergiqu­es,histaminer­giques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut êtreattribuée à ses effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Ddes vaisseaux sanguins intracrâniens extracérébraux dont on suppose qu'ils sedilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitivestri­géminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT1B et 5-HT1Dpeut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniensres­ponsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides ;cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissussensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par lavoie trigéminée.

Adultes

L'efficacité de MAXALTLYO dans le traitement des crises de migraine a étéétablie dans deux études multicentriques, randomisées, contrôlées contreplacebo dont le plan était similaire à celui des études réalisées avec lescomprimés de MAXALT.

Dans une étude (n = 311), deux heures après la prise, le pourcentage depatients soulagés dans le groupe de patients traités par MAXALTLYO a étéapproximati­vement de 66 % pour le rizatriptan 5 mg et 10 mg, comparé à47 % dans le groupe de patients sous placebo.

Dans une étude plus large (n = 547), deux heures après la prise, lepourcentage de patients soulagés a été de 59 %, dans le groupe de patientstraités par MAXALTLYO dosé à 5 mg, et de 74 % dans le groupe de patientstraités par MAXALTLYO dosé à 10 mg, comparés à 28 % dans le groupeplacebo. MAXALTLYO a soulagé également l'incapacité fonctionnelle, lesnausées, la photophobie et la phonophobie associées aux crises de migraine. Uneffet significatif sur le soulagement de la douleur a été observé dès30 minutes après la prise dans une des deux études cliniques à la dose de10 mg (voir rubrique 5.2).

Sur la base d’études réalisées avec le comprimé, le rizatriptan resteefficace dans les crises de migraine survenant pendant la période des règles,c’est-à-dire 3 jours avant ou après le début des règles.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

L'efficacité de MAXALTLYO, lyophilisat oral chez des patients pédiatriques(âgés de 12 à 17 ans) a été évaluée dans une étude multicentriqu­e,randomisée, en double-aveugle, versus placebo en groupes parallèles, (n =570). La population de patients devait avoir des antécédents de non réponseau traitement par AINS ou paracétamol. Les patients ayant des céphaléesqualifiées de migraines recevaient initialement le placebo ou le rizatriptandans les 30 minutes suivant l'apparition des symptômes. Les patients inclusdans le bras placebo qui après 15 minutes n'avaient pas répondu étaientalors traités par du placebo ou du rizatriptan pour une crise de migraine. Enutilisant une posologie basée sur le poids, les patients de 20 kg à <40 kg recevaient une dose de 5 mg de rizatriptan, et ceux de plus de 40 kgrecevaient une dose de 10 mg de rizatriptan.

Dans cette étude portant sur une population enrichie, une différence de9 % entre le traitement actif et le placebo a été observée sur le critèreprincipal d'efficacité, de disparition de la douleur (diminution de la douleurde modérée ou sévère à aucune douleur) 2 heures après le traitement(31 % sous rizatriptan contre 22 % sous placebo (p = 0,025)). Aucunedifférence significative n'a été trouvée sur le critère secondaired'ef­ficacité, soulagement de la douleur (diminution de la douleur modérée ousévère en douleur légère ou aucune douleur).

Enfants (âgés de 6 à 11 ans)

L'efficacité de MAXALTLYO, lyophilisat oral a également été évaluéechez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans, dans le même essaiclinique en phase aiguë, contrôlé contre placebo (n = 200). Le pourcentage depatients n'ayant plus de douleurs 2 heures après le traitement n'a pas étésignificati­vement différent chez les patients qui ont reçu du MAXALTLYO,lyop­hilisat oral 5 et 10 mg, comparé à ceux qui ont reçu du placebo(39,8 % contre 30,4 %, p = 0,269).

MAXALTLYO permet aux patients migraineux de traiter les crises de migrainesans l’absorption de liquides. Ceci permet aux patients de prendre letraitement plus tôt, par exemple, quand les liquides ne sont pas disponibles,et pour éviter une éventuelle aggravation des symptômes gastro-intestinaux enavalant les liquides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé après administratio­norale. La biodisponibilité moyenne du lyophilisat oral est d'environ 40 –45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sontatteintes en 1,58 heures environ (Tmax). La concentration plasmatique maximaleaprès administration de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral estretardée de 30–60 minutes par rapport au comprimé.

Alimentation : l’effet de l'alimentation sur l’absorption du rizatriptanly­ophilisat oral n’a pas été étudié. Pour les comprimés de rizatriptan,le Tmax est retardé d’environ 1 heure quand les comprimés sont administrésaprès administration de nourriture. Un retard supérieur dans le délaid’absorption est possible quand le lyophilisat oral est administré aprèsles repas.

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume dedistribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chezla femme.

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désaminationo­xydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acideacétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. LeN-monodéméthyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire àcelle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5-HT1B/1D, est formé àun degré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activitéphar­macodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques deN-monodéméthyl-rizatriptan atteignent 14% environ de celles de la moléculemère, et le N-monodéméthyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire.D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxyde, le composé 6-hydroxy, et leconjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineursn'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptanmarqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité­plasmatique circulante.

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmentepropor­tionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez lesfemmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Après administration orale,l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes esten moyenne de 2–3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est enmoyenne d'environ 1 000‑1 500 ml/min chez l'homme et d'environ900–1 100 ml/min chez la femme ; environ 20–30 % de celle-ci est uneclairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marquéau 14C, environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, etenviron 10 % de la dose est excrétée dans les fèces.

Ceci indique que les métabolites sont excrétés principalement parles reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrété dans les urines sous forme derizatriptan inchangé ce qui est cohérent avec un effet de premier passage,alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique.Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actifN-monodéméthyl.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour surl'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologiquemaximal.

Caractéristiques des patients

Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation oraleen comprimé.

Patients ayant une crise de migraine : Une crise de migraine n'affecte pasla pharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe : L'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environplus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plusbasse, et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différencephar­macocinétique apparente n'avait pas de signification clinique.

Personnes âgées : Les concentrations plasmatiques du rizatriptanob­servées chez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires àcelles observées chez des adultes jeunes.

Population pédiatrique : Une étude pharmacocinétique du rizatriptan (avecla présentation lyophilisat oral) a été conduite chez des patients migraineuxâgés de 6 à 17 ans. Les expositions moyennes après l'administration d'unedose unique de 5 mg de rizatriptan en lyophilisat oral à des patients pesantentre 20 et 39 kg ou 10 mg de rizatriptan en lyophilisat oral à des patientspesant plus de 40 kg, ont été respectivement 15 % inférieures et 17 %supérieures comparées à celle observée après l'administration d'une doseunique de 10 mg de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral chez l'adulte. Lapertinence clinique de ces différences n'est pas établie.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5–6) : Après administrationorale chez des patients ayant une insuffisance hépatique due à une cirrhosealcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques du rizatriptanont été similaires à celles observées chez des hommes et des femmes jeunes.Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a étéobservée chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (scorede Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez despatients ayant un score de Child-Pugh > 7 (insuffisance hépatiquesévère).

Insuffisance rénale : Chez des patients ayant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine 10‑60 ml/min/1,73 m2), l'ASC du rizatriptan n'apas été significativement différente de celle des sujets sains. Chez despatients hémodialysés (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,7­3 m2),l'ASC du rizatriptan a été supérieure d’environ 44 % à celle des patientsayant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale durizatriptan chez des patients ayant une insuffisance rénale, quel qu'en soit ledegré, a été similaire à celle des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélatine, mannitol (E421), glycine, aspartam (E951), arôme menthe poivrée(composé d’huile de menthe poivrée, de maltodextrine et de dextrine).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Lyophilisats oraux sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) en sachet unitaire(Alumi­nium). Boîte de 2, 3, 6, 12 ou 18 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 941 1 7 : 2 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)­en sachet unitaire (Aluminium)

· 34009 347 942 8 5 : 3 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)­en sachet unitaire (Aluminium)

· 34009 347 943 4 6 : 6 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)­en sachet unitaire (Aluminium)

· 34009 347 944 0 7 : 12 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)­en sachet unitaire (Aluminium)

· 34009 348 249 4 4 : 18 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)­en sachet unitaire (Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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