MAXIDROL, pommade ophtalmique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MAXIDROL, pommade ophtalmique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexaméthasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........100 mg

Sulfate denéomycine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........350 000 UI

Sulfate de polymyxineB..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....600 000 UI

Pour 100 g de pommade ophtalmique

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle (E 218),parahydro­xybenzoate de propyle (E 216), lanoline (graisse de laine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Pommade ophtalmique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement local anti-inflammatoire et antibactérien de l’œil et de sesannexes :

· dans les suites de la chirurgie ophtalmique,

· des infections dues à des germes sensibles à la néomycine et à lapolymyxine B avec composante inflammatoire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 à 2 applications par jour.

Appliquer une quantité équivalente à un grain de blé de pommade dans lecul de sac conjonctival inférieur de l’œil malade ou des yeux malades etéventuellement sur le bord de la paupière.

Pour ce faire, tirer la paupière vers le bas tout en regardant vers le hautet déposer la pommade entre la paupière et le globe oculaire.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

Voie locale.

En application oculaire.

Ne pas toucher l’œil ou les paupières avec l’extrémité du tube.

Reboucher le tube de pommade après utilisation.

Durée du traitement : en moyenne 7 jours.

Un traitement plus long peut être prescrit sous surveillance ophtalmologiqu­estricte.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Kératite dues à Herpes simplex.

· Vaccine, varicelle, et autres infections virales de la cornée ou de laconjonctive.

· Maladies fongiques des structures oculaires, ou infections oculairespara­sitaires non traitées.

· Infections oculaires mycobactériennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Utilisation par voie ophtalmique uniquement.

Ne pas avaler.

Une sensibilité aux aminosides comme la néomycine, administrés par voietopique, peut survenir chez certains patients. La sévérité des réactionsd’hy­persensibilité peut varier, allant d’effets locaux jusqu’à desréactions généralisées, telles que érythème, démangeaisons, urticaire,rash cutané, anaphylaxie, réactions anaphylactiques, ou réactions bulleuses.Si une hypersensibilité se développe pendant l’utilisation de cemédicament, le traitement doit être interrompu.

De plus, l’utilisation topique de néomycine peut provoquer unesensibilisation cutanée.

Une hypersensibilité croisée à d'autres aminosides peut se produire, et lapossibilité que les patients devenus sensibles à la néomycine topiquepuissent également être sensibles à d'autres aminosides topiques et / ousystémiques doit être envisagée.

Des effets indésirables graves, y compris de neurotoxicité, d'ototoxicitéet de néphrotoxicité sont survenus chez des patients recevant de la néomycinepar voie systémique ou appliquée par voie topique sur des plaies ouvertes ousur une peau endommagée. Des réactions néphrotoxiques et neurotoxiques sontégalement survenues avec de la polymyxine B par voie systémique.

Bien que ces effets n’aient pas été rapportés après une utilisationtopique oculaire de ce produit, la prudence est recommandée lors del'administration concomitante d'aminosides systémiques ou d'un traitement parpolymyxine B.

Un usage prolongé de corticoïdes ophtalmiques peut entraîner unehypertension oculaire et/ou un glaucome avec lésion du nerf optique, unediminution de l'acuité visuelle et une altération du champ visuel, et laformation d’une cataracte sous-capsulaire postérieure. Chez les patientsrecevant un traitement prolongé par corticoïdes ophtalmiques, la pressionintra­oculaire devra être vérifiée régulièrement et fréquemment. Ceci estparticulièrement important chez les enfants, puisque le risque d’hypertensio­noculaire induite par les corticoïdes peut être supérieur chez l’enfant etpeut se produire plus tôt que chez les adultes.

Le risque d’élévation de la pression intra-oculaire induite par lescorticoïdes et / ou la formation de la cataracte est augmenté chez despatients prédisposés (patients diabétiques par exemple).

Un syndrome de Cushing et/ou une inhibition de la fonction surrénalienne­associés à l’absorption systémique de dexaméthasone ophtalmique peuventsurvenir après un traitement continu intensif ou à long terme chez despatients prédisposés, y compris chez les enfants et les patients traités pardes inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat). Dans ce cas,le traitement doit être arrêté progressivement.

Les corticoïdes peuvent diminuer la résistance aux infectionsbac­tériennes, fongiques, parasitaires ou virales, contribuer à leurapparition, et masquer les signes cliniques d’une infection.

L'éventualité d’une infection fongique doit être envisagée chez lespatients présentant une ulcération cornéenne persistante. En cas d'infectionfon­gique, le traitement aux corticoïdes doit être interrompu.

Comme avec d'autres agents anti-infectieux, l'utilisation prolongéed'an­tibiotiques tels que la néomycine et la polymyxine peut entraîner laprolifération de micro-organismes résistants, dont les champignons. En cas desurinfection, cesser l'utilisation et mettre en place un traitement deremplacement.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

En l’absence d’amélioration rapide ou en cas de traitement prolongé,une surveillance médicale régulière comportant des contrôlesbacté­riologiques avec étude de la sensibilité du germe permet de dépisterune résistance au produit et d’adapter éventuellement le traitement.

Les corticoïdes ophtalmiques topiques peuvent ralentir la cicatrisation dela cornée. Les AINS topiques sont également connus pour ralentir ou retarderla guérison. L'utilisation concomitante d'AINS topiques et de corticoïdestopiques peut augmenter le risque de problèmes lors de la guérison (voirrubrique 4.5).

Dans les pathologies provoquant un amincissement de la cornée ou de lasclère, des perforations ont été rapportées lors de l’utilisation decorticoïdes topiques.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et duparahydroxy­benzoate de propyle (E 216), et peut provoquer des réactionsaller­giques (éventuellement retardées), telles qu’une irritation de la peau,des yeux et des muqueuses.

Ce médicament contient de la lanoline et peut provoquer des réactionscutanées locales (par exemple : eczéma).

Le port de lentilles doit être évité durant le traitement en raison durisque d’adsorption du corticoïde (la dexaméthasone). Par ailleurs, en casd’inflamma­tion/d’infecti­on de l’œil, le port de lentilles de contactest déconseillé pendant toute la durée du traitement.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif (dexaméthasone) pouvant induire une réactionpositive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

L’usage de ce médicament doit être évité chez le nourrisson.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Si une autre pommade ophtalmique ou un collyre est utilisé, il estrecommandé d’attendre au moins 5 minutes entre chaque médicament. Lespommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.

L'utilisation concomitante de corticoïdes topiques et d’AINS topiques peutaugmenter le risque de problèmes de cicatrisation de la cornée.

Chez les patients traités par du ritonavir, les concentrations plasmatiquesde dexaméthasone peuvent être augmentées (voir rubrique 4.4).

Des inhibiteurs du CYP3A4 (incluant le ritonavir et le cobicistat) peuventdiminuer la clairance de la dexaméthasone ce qui entraîne une augmentation deseffets et une inhibition de la fonction surrénalienne/un syndrome de Cushing.L’asso­ciation doit être évitée, sauf si le bénéfice est supérieur aurisque accru d’effets secondaires systémiques des corticoïdes, auquel casles patients doivent être surveillés pour les effets sytémiques descorticoïdes.

Bien que la quantité de dexaméthasone passant dans la circulationsys­témique soit faible après application oculaire, il convient de tenir comptedes interactions observées avec la dexaméthasone par voie générale.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes

· Astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine,spar­floxacine, sultopride, terfénadine, vincamine.

Torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant de même quela bradycardie et un espace QT long préexistant).

Utiliser des substances ne présentant pas l’inconvénient d’entraînerdes torsades de pointe en cas d’hypokaliémie.

+ Acide acétylsalicylique par voie générale et par extrapolation autressalicylés

Diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes etrisque de surdosage salicylé après son arrêt, par augmentation del’élimination des salicylés par les corticoïdes.

Adapter les doses de salicylés pendant l’association et après l’arrêtdu traitement par les corticoïdes.

+ Antiarythmiques donnant des torsades de pointes

· Amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidiniques, sotalol.

Torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant de même quela bradycardie et un espace QT long préexistant).

Prévenir l’hypokaliémie, la corriger si besoin ; surveiller l’espaceQT. En cas de torsade, ne pas administrer d’antiarythmique (entraînementé­lectrosystoli­que).

+ Anticoagulants oraux

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme del’anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l’association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôlebiologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie etaprès son arrêt.

+ Autres hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés,laxatifs stimulants, amphotéricine B IV)

Risque accru d’hypokaliémie par effet additif.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin surtout en cas dethérapeutique digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin et éventuellement ECG.

+ Héparines par voie parentérale

Aggravation par l’héparine du risque hémorragique propre à lacorticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ouen traitement prolongé supérieur à 10 jours.

L’association doit être justifiée, renforcer la surveillance.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoine,pri­midone, rifabutine, rifampicine.

Diminution des taux plasmatiques et de l’efficacité des corticoïdes paraugmentation de leur métabolisme hépatique. Les conséquences sontparticulière­ment importantes chez les addisoniens et en cas detransplantation.

Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie descorticoïdes pendant l’association et après arrêt de l’inducteuren­zymatique.

+ Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la toléranceaux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcerl’au­tosurveillance sanguine et urinaire, surtout en début de traitement.Adapter éventuellement la posologie de l’antidiabétique pendant letraitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Isoniazide (décrit pour la prednisolone)

Diminution des taux plasmatiques de l’isoniazide. Mécanisme invoqué :augmentation du métabolisme hépatique de l’isoniazide et diminution de celuides glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Topiques gastro-intestinaux : sels, oxydes et hydroxydes de magnésium,aluminium et calcium (décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone).

Diminution de l’absorption digestive des glucocorticoïdes.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des glucocorticoïdes(plus de 2 heures si possible).

+ Antihypertenseurs

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Interféron alpha

Risque d’inhibition de l’action de l’interféron.

+ Praziquantel

Diminution possible des concentrations plasmatiques de praziquantel.

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En cas d’administration oculaire le passage systémique est nonnégligeable. Toutefois, par rapport à une forme collyre, le passagesystémique à partir d’une forme pommade est vraisemblablement trèsfaible.

La présence de néomycine conditionne la conduite à tenir en cas degrossesse et en cas d’allaitement.

Il n'y a peu ou pas de données suffisantes sur l'utilisation de ladexaméthasone, du sulfate de néomycine ou du sulfate de polymyxine B chez lafemme enceinte. Les antibiotiques aminosides, tels que la néomycine, traversentle placenta après administration intraveineuse chez la femme enceinte.L’ex­position systémique non-clinique et clinique aux aminosides a montréqu’ils induisaient une ototoxicité et une néphrotoxicité. A dose faibleadministrée par cette voie topique, il n’est pas attendu d’otoxicité ou denephrotoxicité par la néomycine dues à l’exposition in utero. Dans unmodèle de rat avec administration orale de néomycine jusqu’à 25 mg/kgjusqu’à deux fois par jour, aucune toxicité maternelle, foetotoxicité outératogénicité n’a été observée. L’utilisation prolongée ourépétée de corticoïdes durant la grossesse a été associée avec un risqueaugmenté de retard de croissance intra-utérine. Les nouveau-nés nés demères ayant reçu des doses substantielles de corticoïdes durant la grossessedoivent être attentivement surveillés pour des signes d’hypoadrénalis­me(voir rubrique 4.4). Des études chez l’animal ont montré une toxicité surla reproduction après une administration systémique et oculaire dedexaméthasone (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données disponiblescon­cernant la sécurité de la polymyxine B chez les femelles gestantes.

En conséquence, l’utilisation de ce médicament est déconseillée pendantla grossesse.

On ignore si la dexaméthasone, le sulfate de néomycine ou le sulfate depolymyxine B sont excrétés dans le lait maternel à la suite d’uneadministration topique oculaire. Les aminosides sont excrétés dans le laitmaternel humain après une administration systémique. Il n’y a pas dedonnées disponibles sur le passage de la dexaméthasone et de la polymyxine Bdans le lait maternel. Cependant, il est probable que les concentrations dedexaméthasone, de néomycine et de polymyxine B ne soient pas détectables dansle lait maternel et ne soient pas capables de produire des effets cliniques chezle nouveau-né après un usage approprié de ce produit topique chezla mère.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doitêtre prise d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement enprenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et lebénéfice du traitement pour la femme.

Compte-tenu des propriétés pharmacocinétiques de la néomycine et del’immaturité digestive du nouveau-né, la prescription de ce médicamentn’est pas recommandée en cas d’allaitement.

Il n’existe pas de données concernant les effets de la néomycine et de lapolymyxine B sur la fertilité masculine ou féminine. Il existe des donnéescliniques limitées sur l’évaluation de l’effet de la dexaméthasone sur lafertilité masculine ou féminine. La dexaméthasone n’a pas induit d’effetindésirable sur la fertilité chez un modèle de rat gonadotrophinecho­rionique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MAXIDROL, pommade ophtalmique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeablesur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Cependant, une vision floue provisoire ou d'autres troubles visuels peuventaffecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Encas de vision floue survenant après utilisation, le patient doit attendre quesa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser unemachine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant les essaiscliniques avec MAXIDROL, pommade ophtalmique et sont classés selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à<1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à<1/1 000) ou très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Des effets indésirables additionnels ont été identifiés à partir de lasurveillance post-commercialisation et sont listés dans le tableau suivant. Lesfréquences ne peuvent être estimées à partir des données disponibles. Danschaque classe système organe, les effets indésirables sont présentés parordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Un surdosage oculaire de MAXIDROL peut être rincé avec une solution dechlorure de sodium à 0,9% stérile.

En raison des caractéristiques de cette préparation, aucun effet toxiqueadditionnel n’est attendu lors d’un surdosage oculaire aigu avec ce produit,ni en cas d'ingestion accidentelle du contenu du tube.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : corticoïde et anti infectieux enassociation, code ATC : S01CA01.

La dexaméthasone base est un anti-inflammatoire stéroïdien.

La polymyxine est un antibiotique de la famille des polypeptides.

La néomycine est un antibiotique de la famille des aminosides.

Mécanisme d’action

Dexaméthasone

Le mécanisme exact de l’action anti-inflammatoire de la dexaméthasonen’est pas connu. Elle inhibe les cytokines inflammatoires et produit deseffets glucocorticoïdes et minéralocorti­coïdes.

Polymyxine B

Lipopeptide cyclique qui pénètre la barrière cellulaire des bacilles àGram négatif pour déstabiliser la membrane cytoplasmique. La polymyxine B estgénéralement moins active contre les bactéries à Gram positif.

Néomycine

Antibiotique aminoside qui exerce son principalement son effet sur lescellules bactériennes en inhibant l’assemblage et la synthèse despolypeptides au niveau du ribosome.

La résistance des bactéries à la polymyxine B est d’originechro­mosomique et est peu fréquente. Une modification des phospholipides de lamembrane cytoplasmique semble jouer un rôle dans cette résistance. Larésistance à la néomycine s’effectue pas plusieurs mécanismes différentsincluant (1) des altérations de la sous-unité ribosomale dans la bactériecellulaire ; (2) une interférence avec le transport de la néomycine dans lacellule, et (3) une inactivation par un ensemble d’enzymes d'adénylation, dephosphorylation et d'acétylation. L'information génétique pour la productiond'enzymes inactivantes peut être portée sur le chromosome bactérien ou surdes plasmides.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 2 mg/l et R > 2 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Remarque : ces spectres correspondent à ceux des formes systémiques de cesantibiotiques. Avec les présentations pharmaceutiques locales, lesconcentrations obtenues in situ sont très supérieures aux concentration­splasmatiques. Quelques incertitudes demeurent sur la cinétique desconcentrations in situ, sur les conditions physico-chimiques locales qui peuventmodifier l’activité de l’antibiotique et sur la stabilité du produitin situ.

La dexaméthasone est l’un des plus puissants corticostéroïdes ayant unepuissance anti-inflammatoire relative meilleure que la prednisolone oul’hydrocortisone.

Rapport PK/PD

Un rapport pharmacodynami­e/pharmacociné­tique après une administratio­noculaire topique n’a pas été établi.

Il n’y a pas eu d’études cliniques récemment conduites avec MAXIDROL,pommade ophtalmique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Dexaméthasone : Après l'instillation topique dans le sac conjonctival, lescorticostéroïdes tels que la dexaméthasone sont absorbés dans l'humeuraqueuse et une absorption systémique peut se produire. Cependant, étant donnéque le dosage de corticostéroïdes ophtalmiques topiques est inférieur àcelui des médicaments administrés par voie systémique, il n'y a aucune preuveclinique d'absorption systémique. La biodisponibilité orale de ladexaméthasone variait de 70 à 80% chez les patients et sujets normaux.

Néomycine : Des études chez le lapin suggèrent que la néomycine estlentement absorbée dans l'humeur aqueuse après administration topique.L'absor­ption augmente si la cornée est abrasée. L'absorption orale de lanéomycine était faible avec une moyenne de 2,5%.

Polymyxine B : Il est suggéré que la polymyxine B n'est pas absorbée dusac conjonctival. La polymyxine B administrée par voie systémique ne sedistribue pas dans l'humeur aqueuse de l'œil, même en présence d'uneinflammation. L'absorption systémique était indétectable aprèsadministration oculaire. La polymyxine B n'est pas absorbée par voie orale etest généralement administrée par voie topique ou intraveineuse.

Dexaméthasone : Le volume de distribution à l'état d'équilibre aprèsadministration intraveineuse de dexaméthasone était de 0,58 L/kg. In vitro,aucun changement dans la liaison aux protéines plasmatiques humaines n’aété observé avec des concentrations de dexaméthasone de 0,04 à 4 μg/mL,avec une liaison moyenne aux protéines plasmatiques de 77,4%.

Néomycine : Le volume de distribution de la néomycine est de 0,25 L/kgavec une faible liaison aux protéines plasmatiques de 20%.

Polymyxine B : La polymixine B a un faible volume de distribution (0,07 –0,2 L/kg) chez les patients sévèrement atteints. La polymyxine B estmodérément liée aux protéines plasmatiques chez les sujets normaux (56%) ;toutefois, ce pourcentage augmente jusqu'à 90% chez les patients sévèrementatteints ; où la protéine plasmatique à laquelle se lie la polymyxine B,α1-glycoprotéine, peut augmenter jusqu'à cinq fois dans le sérum sanguin enraison du stress.

Dexaméthasone : Après administration orale, 60% de la dose est récupéréesous forme de 6ß-hydroxydexamét­hasone et 5–10% est récupérée en tantque métabolite supplémentaire, la 6β-hydroxy-20-dihydrodexamét­hasone.

Néomycine : un métabolisme négligeable se produit avec la néomycine.

Polymixine B : non connue.

Dexaméthasone : Après administration intraveineuse, la clairancesystémique était de 0,125 L/h/kg. La demi-vie a été signalée de 3–4heures mais s'est avérée être légèrement plus longue chez les mâles. Cettedifférence observée n'a pas été attribuée à des changements dans laclairance systémique mais à des différences dans le volume de distribution etle poids corporel. Après administration systémique, 2,6% du médicament dedépart a été récupéré inchangé dans l'urine.

Néomycine : La néomycine absorbée par voie systémique est principalemen­texcrétée de manière inchangée dans les selles (97%) et l'urine (1%).

Polymyxine B : La clairance totale de la polymyxine B est de0,27–0,81 mL/min/kg chez les patients sévèrement atteints (par exemple lorsde septicémie), avec moins de 1% d'une dose intraveineuse récupérée dansl'urine comme médicament inchangé, suggérant une voie d'élimination nonrénale, et produit une longue demi-vie dans le plasma. La polymyxine B nesemble pas être un substrat ou un inhibiteur des principauxcytochro­mes P450.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme par exposition topique à la dexaméthasone, la néomycine ou lapolymyxine B sur la base d'études conventionnelles de toxicité à dosesrépétées, de génotoxicité ou de carcinogénicité. Dans les études noncliniques de reproduction et de développement avec la dexaméthasone, deseffets n'ont été observés qu’avec des expositions considérées commesuffisamment supérieures à la dose oculaire humaine maximale, indiquant peu depertinence par rapport à l'utilisation clinique de courte durée et à faibledose de ce traitement.

Il existe peu ou pas de données disponibles concernant la sécurité de lanéomycine et de la polymyxine B dans les études non cliniques de reproductionet de développement.

Dexaméthasone

Il a été démontré que la dexaméthasone est négative pour le testd’Ames, mais positive dans l’essai d’aberration chromosomique in vitroavec des lymphocytes périphériques humains et l’essai de micronoyau in vivochez la souris.

Des études à long terme n’ont pas été conduites pour évaluer lepotentiel cancérogène de la dexaméthasone.

Chez des souris, il a été démontré que les corticostéroïdes produisentdes résorptions fœtales, la palatoschisis et des altérations dudéveloppement neurologique qui conduisent finalement à des anomaliescompor­tementales complexes.

Le profil de toxicité systémique de la dexaméthasone est bien établi etune exposition systémique peut être associée aux effets de déséquilibre dumétabolisme des glucocorticoïdes.

Néomycine

Le sulfate de néomycine ne s’est pas montré génotoxique dans des testsin vitro et in vivo. Une étude de cancérogenèse de 2 ans chez le rat n’apas montré d’augmentation de l’incidence des tumeurs. Dans une étude depromotion de cancérogénicité chez le rat, il a été observé que le sulfatede néomycine stimule le développement des tumeurs du côlon initiées parl’azoxyméthane à des doses largement supérieures à l’expositionsys­témique possible avec des formulations ophtalmiques topiques.

Des études animales de reprotoxicité n’ont pas été conduites avec lesulftate de néomycine.

La néomycine est généralement associée à une hypersensibili­téretardée. De nombreuses formulations de néomycine contiennent uncorticostéroïde qui peut masquer l’hypersensibilité. Il a été montrédans des études non cliniques et cliniques que l’exposition systémique àdes aminoglycosides induit une ototoxicité et une néphrotoxicité.

Polymyxine B

La polymyxine B ne s’est pas montrée génotoxique dans des tests in vitro.Des études à long terme chez des animaux pour évaluer le potentielcancé­rogène n’ont pas été conduites avec le sulfate de polymyxine B.

Des études animales de reprotoxicité n’ont pas été conduites avec lesulfate de polymyxine B.

Il a été montré dans des études non cliniques et cliniques quel’exposition systémique au sulfate de polymyxine B induit uneneurotoxicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), lanoline (graisse de laine), vaseline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : 15 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en aluminium de 3,5 g muni d’un embout en polyéthylène hautedensité ou en mélange polyéthylène haute et basse densité, recouvertinté­rieurement d’un vernis époxyphénolique et fermé par un bouchon enpolyéthylène haute densité.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIP : 319 835–6 ou 34009 319 835 6 9 : 3,5 g en tube(aluminium ver­ni)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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