MEDIKINET 5 mg, gélule à libération modifiée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEDIKINET 5 mg, gélule à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération modifiée contient 5 mg de chlorhydrate deméthylphénidate, équivalent à 4,35 mg de méthylphénidate.

Excipient à effet notoire : 63,57 mg – 72,71 mg de saccharose/géluleà libération modifiée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération modifiée.

Gélules avec un corps opaque blanc et une tête (15,9 mm) blanche opaquecontenant des granulés blancs et bleus.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)

MEDIKINET est indiqué dans le cadre d’une prise en charge thérapeutique­globale du Trouble Déficitaire de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) chezl’enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives seuless’avèrent insuffisantes. Le traitement doit être instauré sous lasurveillance d’un spécialiste des troubles du comportement de l’enfant.

Le diagnostic doit être établi selon les critères du DSM-IV ou lesrecommandations de l’ICD-10 et doit se baser sur une anamnèse complète etune évaluation du patient. Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur laprésence d’un ou plusieurs symptômes.

L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas detest diagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaired’u­tiliser des informations médicales et spécialisées d’ordrepsycho­logique, éducatif et social.

Habituellement, une prise en charge thérapeutique globale comporte desmesures psychologiques, éducatives et sociales, ainsi qu’un traitementmédi­camenteux et vise à stabiliser les enfants présentant des troubles ducomportement caractérisés par des symptômes pouvant inclure des antécédentschro­niques d’attention de courte durée, une facilité à être distrait, unelabilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée àsévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacitésd’ap­prentissage peuvent être altérées.

Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfantsprésentant un TDAH et la décision d’utiliser ce médicament doit reposer surune évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité dessymptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est essentielle et uneintervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesurescorrectives seules s’avèrent insuffisantes, la décision de prescrire unpsychostimulant doit reposer sur une évaluation rigoureuse de la sévéritédes symptômes de l’enfant. Le méthylphénidate doit toujours être utiliséde cette façon dans l'indication autorisée et conformément auxrecommandations de prescription et de diagnostic.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous le contrôle d’un spécialiste destroubles du comportement de l’enfant et/ou de l’adolescent.

Dépistage avant traitement

Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale del’état cardiovasculaire du patient, incluant la mesure de la pressionartérielle et de la fréquence cardiaque est nécessaire. Une anamnèsecomplète doit documenter les traitements concomitants, les troubles ousymptômes médicaux et psychiatriques associés, présents et passés, lesantécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décèsinexpliqué et le relevé exact du poids et de la taille du patient avant ledébut du traitement sur une courbe de croissance (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Surveillance continue

La croissance et l’état psychiatrique et cardiovasculaire doivent êtresurveillés en continu (voir également rubrique 4.4).

· La pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur unecourbe percentile à chaque ajustement posologique, puis au moins tous les6 mois ;

· La taille, le poids et l’appétit doivent être relevés au moins tousles 6 mois et notés sur la courbe de croissance ;

· L’apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l’aggravation detroubles psychiatriques pré-existants doit être suivie à chaque ajustementposo­logique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Il convient de surveiller les patients quant au risque d’usage détourné,de mésusage et d’abus de méthylphénidate.

Adaptation posologique

Il est nécessaire d'ajuster soigneusement la posologie au début dutraitement par chlorhydrate de méthylphénidate. Cette adaptation posologiqueest habituellement réalisée avec du méthylphénidate à libérationimmé­diate, administré en plusieurs prises. La posologie initiale recommandéeest de 5 mg une ou deux fois par jour (par ex. au petit déjeuner et audéjeuner) et sera augmentée si nécessaire par palier de 5 à 10 mg parsemaine en fonction de la tolérance et de l’efficacité observées. MEDIKINET10 mg administré une fois par jour peut être utilisé à la place duchlorhydrate de méthylphénidate à libération immédiate de 5 mg deux foispar jour dès le début du traitement lorsque le médecin traitant estime que laposologie est appropriée dès le départ et que l'administration deux fois parjour de traitement est impraticable.

Il convient d’utiliser le schéma posologique qui permet d’obtenir uncontrôle satisfaisant des symptômes avec la plus faible dose quotidiennetotale.

MEDIKINET doit être administré le matin pendant ou après le petitdéjeuner afin d’obtenir une action suffisamment longue et éviter les pics deconcentrations plasmatiques élevées. Le chlorhydrate de méthylphénidate estabsorbé beaucoup plus rapidement lorsque MEDIKINET est pris à jeun. En casd’administration à jeun, il est possible que la libération duméthylphénidate ne soit pas suffisamment prolongée. En conséquence,ME­DIKINET ne doit pas être administré sans nourriture.

MEDIKINET est constitué d’un composant à libération immédiate (50 % dela dose) et d’un composant à libération modifiée (50 % de la dose). Ainsi,MEDIKINET 10 mg libère de manière immédiate une dose de 5 mg et de manièreprolongée une dose de 5 mg de chlorhydrate de méthylphénidate. La fractionlibérée de manière modifiée de chaque dose est prévue pour maintenir uneréponse thérapeutique pendant toute l'après-midi sans qu'il soit nécessaired'ad­ministrer une prise en milieu de journée. Cette fraction est prévue pouratteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques pendant une périoded’environ 8 heures, ce qui correspond à une journée d’école plutôtqu’à une journée entière (voir rubrique 5.2). Par exemple, 20 mg deMEDIKINET est destiné à remplacer la prise de 10 mg de chlorhydrate deméthylphénidate à libération immédiate au petit-déjeuner et audéjeuner.

Patients utilisant actuellement du chlorhydrate de méthylphénidate

Les patients stabilisés avec une formulation de chlorhydrate deméthylphénidate à libération immédiate peuvent passer à MEDIKINET à ladose quotidienne équivalente.

MEDIKINET ne doit pas être administré trop tard durant la matinée car ilpeut entraîner une incapacité à trouver le sommeil.

Cependant, si les effets du médicament s’estompent trop rapidement dans lasoirée, des troubles du comportement peuvent survenir. L’administrati­ond’une faible dose de chlorhydrate de méthylphénidate à libérationimmédiate en comprimé en fin de journée peut aider à résoudre ce problème.Il convient d’utiliser le schéma posologique qui permet d’obtenir uncontrôle satisfaisant des symptômes avec un traitement avec deux comprimés deméthylphénidate.

Il faudra peser soigneusement les avantages et les inconvénients d’unefaible dose administrée en fin de journée avec une éventuelle difficulté àtrouver le sommeil.

Le traitement ne devra pas être continué avec MEDIKINET gélule àlibération modifiée si une dose supplémentaire de méthylphénida­tecomprimés est nécessaire, sauf si l’on sait que ce même schéma posologiqueétait nécessaire avec le traitement par comprimés à libération immédiateà des doses équivalentes administrées au petit déjeuner/déjeuner.

Le schéma posologique qui permet d’obtenir un contrôle satisfaisant dessymptômes avec la plus faible dose quotidienne totale doit être utilisé.

Pour les posologies non réalisables avec ce dosage, d’autres dosages de cemédicament et d’autres médicaments contenant du méthylphénidate sontdisponibles.

La posologie maximale du chlorhydrate de méthylphénidate est de 60 mgpar jour.

Utilisation prolongée (plus de 12 mois) chez l’enfant etl’adolescent

La sécurité et l’efficacité de l’utilisation à long terme duméthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique au coursdes études cliniques contrôlées. Il n’est ni nécessaire, ni souhaitable,que la durée du traitement par méthylphénidate soit indéfinie. Le traitementest généralement interrompu pendant ou après la puberté. Le médecin quichoisit d’utiliser le méthylphénidate pendant une période prolongée (plusde 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteint de TDAH, doit réévaluerpéri­odiquement l’utilité du traitement prolongé pour le patient et ce, enmettant en place des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer lefonctionnement du patient en l’absence de celui-ci. Il est recommandéd'in­terrompre le traitement par méthylphénidate au moins une fois par an afind’évaluer l’état de l’enfant (de préférence pendant les vacancesscolaires). Une amélioration peut se maintenir lorsque le traitement estarrêté soit temporairement soit définitivement.

Diminution de posologie ou arrêt du traitement

En l’absence d’amélioration des symptômes après un ajustementposo­logique approprié sur une période d’un mois, le traitement doit êtrearrêté. En cas d’aggravation paradoxale des symptômes ou de survenued'autres effets indésirables graves, la posologie doit être réduite ou letraitement doit être arrêté.

Adultes

Chez les adolescents pour lesquels les symptômes persistent à l’âgeadulte et qui ont montré un bénéfice évident du traitement, il peut êtreapproprié de continuer le traitement avec MEDIKINET à la même dosequotidienne (mg/j) à l’âge adulte. L’ajustement ou non de la dose selonl’efficacité et la tolérance du patient au traitement doit être revurégulièrement. Cependant, l’initiation d’un traitement par MEDIKINET chezles adultes n’est pas appropriée (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Sujets âgés

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cetteclasse d’âge.

Enfants de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de6 ans. Sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cetteclasse d’âge.

Voie orale.

MEDIKINET doit être administré le matin pendant ou après le petitdéjeuner.

Les gélules peuvent être avalées entières avec l’aide d’une boisson.Une autre solution consiste à ouvrir les gélules, à saupoudrer leur contenusur une petite quantité (une cuillère à soupe) de compote de pommes ou deyaourt et de prendre le tout immédiatement, sans en conserver pour uneutilisation ultérieure. Il est nécessaire de boire un peu de liquide, parexemple de l’eau après avoir pris le médicament saupoudré sur de la compoteou du yaourt. La gélule ou son contenu ne doit pas être écrasé oumastiqué.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Glaucome

· Phéochromocytome

· En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles non sélectifs dela mono-amine-oxydase (IMAO) ou pendant au minimum 14 jours suivant l’arrêtdu traitement par ces médicaments, en raison du risque de survenue de pousséehypertensive (voir rubrique 4.5)

· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose

· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexiementa­le/troubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques,trou­bles sévères de l’humeur, manie, schizophrénie, trouble de lapersonnalité psychopathique ou borderline

· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique etsévère (de type I) (mal contrôlé)

· Troubles cardiovasculaires pré-existants incluant hypertension sévère,insuffisance cardiaque, artériopathie oblitérante, angine de poitrine,cardi­opathie congénitale avec retentissement hémodynamique; cardiomyopathi­es,infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par undysfonctionnement des canaux ioniques) mettant potentiellement en jeu lepronostic vital

· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral,anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculairecérébral

· Antécédents d’acidité gastrique marquée avec une valeur de pHsupérieure à 5,5, traitement par antagonistes des récepteurs H2 ou traitementanti­acide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par méthylphénidate n’est pas indiqué chez tous lesenfants atteints de TDAH et la décision d’utiliser le médicament doit sebaser sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicitédes symptômes de l’enfant en tenant compte de son âge (6–18 ans).

Utilisation à long terme (plus de 12 mois) chez l’enfant etl’adolescent.

La sécurité et l’efficacité de l’utilisation à long terme duméthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique au coursdes études cliniques contrôlées. Il n’est pas nécessaire ni souhaitable,que la durée du traitement médicamenteux soit indéfinie. Le traitement esthabituellement interrompu pendant ou après la puberté. Les patients traitéspar méthylphénidate à long terme (c’est-à-dire plus de 12 mois) doiventêtre surveillés attentivement conformément aux recommandations décrites dansles rubriques 4.2 et 4.4, relatives à l’état cardiovasculaire, lacroissance, l’appétit, l’apparition de nouveaux troubles psychiatriques oul’aggravation de troubles psychiatriques pré-existants. Les troublespsychi­atriques devant faire l’objet d’une surveillance sont décritsci-dessous et incluent (de manière non limitative) : tics moteurs ou verbaux,compor­tement agressif ou hostile, agitation, anxiété, dépression, psychose,manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité, retrait etpersévération excessive.

Le médecin qui choisit d’utiliser le méthylphénidate pendant unepériode prolongée (plus de 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteintde TDAH, doit réévaluer périodiquement l’utilité du traitement prolongépour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pourpouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l’absence de celui-ci. Il estrecommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moins une foispar an afin d’évaluer l’état de l’enfant (de préférence pendant lesvacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir lorsque le traitementest arrêté soit temporairement soit définitivement.

Utilisation chez l’adulte

La sécurité d’emploi et l’efficacité du méthylphénidate n’ont pasété établies pour l’initiation du traitement chez l’adulte ou pour lapoursuite systématique du traitement au-delà de 18 ans. En cas deréapparition des symptômes à l'arrêt du traitement chez un adolescent ayantatteint 18 ans, il peut être nécessaire de continuer ce traitement à l'âgeadulte. Le besoin d'un traitement ultérieur chez ces adultes doit être revurégulièrement et fait annuellement.

Utilisation chez le sujet âgé

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité et son efficacité n’ont pas été établies dans cetteclasse d’âge.

Utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé demoins de 6 ans. Sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établiesdans cette classe d’âge.

État cardiovasculaire

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagédoivent être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y comprisantécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée ouantécédents familiaux d'arythmie maligne) et être soumis à un examenmédical rigoureux, afin de rechercher la présence d’une cardiopathie. Unexamen cardiaque spécialisé doit ensuite être réalisé si les résultatsinitiaux font suspecter de tels antécédents. Un examen cardiaque par unspécialiste doit être rapidement réalisé chez les patients présentant, aucours du traitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations,dou­leurs thoraciques exceptionnelles, syncope inexpliquée, dyspnée ou toutautre symptôme évocateur d'une pathologie cardiaque.

L’analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidatechez l’enfant ou l’adolescent atteint de TDAH, a montré que les patientstraités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modificationsdes pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg parrapport à des sujets témoins. Les conséquences cliniques, à court et à longterme, de ces effets cardiovasculaires chez l’enfant et l’adolescent ne sontpas connues, mais la possibilité de complications cliniques résultant deseffets observés lors des études cliniques ne peut être exclue. La prudenceest indiquée lors du traitement des patients chez lesquels une augmentation dela pression artérielle ou de la fréquence cardiaque est susceptibled’en­traîner la décompensation d’une pathologie sous-jacente. Voir enrubrique 4.3 les affections dans lesquelles le traitement par méthylphénidateest contre-indiqué.

L’état cardiovasculaire doit être surveillé soigneusement. La pressionartérielle ainsi que le pouls doivent être enregistrés sur une courbepercentile à chaque ajustement posologique, puis au minimum tous les6 mois.

L’administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans certainstroubles cardiovasculaires préexistants sauf en cas d’obtention de l’avisd’un spécialiste en cardiologie pédiatrique (voir rubrique 4.3).

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles pré-existantes ou autrestroubles cardiaques sévères

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’utilisation destimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dontcertains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d’autresproblèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaquessévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, lespsychostimulants ne sont pas recommandés chez les enfants ou les adolescentspré­sentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie,des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres problèmes cardiaquessévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-visdes effets sympathomimétiques des psychostimulants.

Mésusage et événements cardiovasculaires

Le mésusage des psychostimulants du système nerveux central peut êtreassocié à une mort subite ou à d'autres événements indésirablescar­diovasculaires sévères.

Troubles vasculaires cérébraux

Voir en rubrique 4.3 pour les affections cérébrovasculaires pourlesquelles un traitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patientsprésentant des facteurs de risque supplémentaires (tels qu’antécédents demaladie cardiovasculaire, médicaments associés augmentant la pressionartérielle) doivent être surveillés à chaque visite après l’instaurationdu traitement à la recherche de signes et symptômes neurologiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique trèsrare due à l’exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuvessuggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et lasurvenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d'unproblème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, reposant sur une fortesuspicion, peut permettre l’arrêt rapide du méthylphénidate etl’instauration d’un traitement précoce.

Le diagnostic doit donc être envisagé chez tout patient développant denouveaux symptômes neurologiques compatibles avec une ischémie cérébrale aucours d'un traitement par méthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclurecéphalée sévère, engourdissement, faiblesse, paralysie, altération de lacoordination, de la vision, de la parole, du langage ou de la mémoire.

Le traitement par méthylphénidate n’est pas contre-indiqué chez lespatients atteints d’hémiplégie cérébrale infantile.

Priapisme

Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec desproduits à base de méthylphénidate, principalement en association avec unemodification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients quidéveloppent des érections anormalement prolongées ou fréquentes etdouloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.

Troubles psychiatriques

Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH etdoivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. En casd’apparition de symptômes psychiatriques ou d’exacerbation de troublespsychi­atriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administréà moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez lepatient.

La survenue ou l’aggravation de troubles psychiatriques doit êtresurveillée à chaque ajustement de posologie, puis au moins tous les 6 mois età chaque visite. L’arrêt du traitement peut être envisagé.

Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenterune aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles,auditives) ou maniaques peuvent survenir après administrations deméthylphénidate aux doses usuelles chez des enfants et des adolescents sansantécédents de maladie psychotique ou de manie. En cas d’apparition desymptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate seraévalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé.

Agressivité ou comportement hostile

Un traitement par psychostimulants peut provoquer l’apparition oul’aggravation d’une agressivité ou d’un comportement hostile. Lespatients traités par méthylphénidate doivent être surveillés étroitementau début du traitement, à chaque ajustement posologique puis au moins tous les6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravationd’un comportement agressif ou hostile. Le médecin doit évaluer lanécessité d’ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentantdes changements de leur comportement en considérant qu’une adaptationposo­logique en augmentant ou diminuant les doses peut être appropriée.L’arrêt du traitement peut être envisagé.

Tendances suicidaires

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours dutraitement d’un TDAH doivent être immédiatement examinés par leur médecin.L’aggra­vation d’une affection psychiatrique sous-jacente doit être prise enconsidération et un rôle éventuel du traitement par méthylphénidate doitêtre envisagé. Le traitement d’une affection psychiatrique sous-jacente peutêtre nécessaire et il convient alors d’envisager l’arrêt éventuel dutraitement par méthylphénidate.

Tics

Le méthylphénidate peut provoquer l’apparition ou l’aggravation de ticsmoteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette aégalement été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsiqu’un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de laTourette doivent être réalisés chez l’enfant avant l’administration deméthylphénidate. L’apparition ou l’aggravation des tics doit êtresurveillée régulièrement au cours du traitement par méthylphénidate. Lasurveillance doit être effectuée à chaque ajustement posologique, puis aumoins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Anxiété, agitation ou tension psychique

Le méthylphénidate est associé à une aggravation des symptômesprée­xistants d’anxiété, d’agitation ou de tension psychique. Uneévaluation clinique de l’anxiété, de l'agitation ou de la tension psychiquedoit être réalisée avant l’administration de méthylphénidate.

Une surveillance régulière de la survenue ou de l’aggravation de cessymptômes au cours du traitement doit être réalisée chez les patients àchaque ajustement posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaquevisite.

Formes de trouble bipolaire

Lors de l'utilisation du méthylphénidate pour traiter un TDAH, uneattention particulière doit être portée chez les patients présentant untrouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type I nontraité ou d’autres formes de troubles bipolaires), en raison de laprécipitation éventuelle d'un épisode mixte ou d’un épisode maniaque chezces patients.

Avant d’instaurer un traitement par méthylphénidate, les patientsprésentant des symptômes dépressifs associés doivent être dépistéscorrec­tement afin de déterminer s'ils présentent un risque accru de troublebipolaire. Ce dépistage doit inclure une anamnèse psychiatrique détaillée,com­portant les antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et dedépression.

Une surveillance étroite et continue est essentielle chez ces patients (voirci-dessus « Troubles psychiatriques » et rubrique 4.2). L'apparition desymptômes doit être surveillée à chaque ajustement posologique, puis aumoins tous les 6 mois et à chaque visite.

Croissance

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté en cas detraitement prolongé par méthylphénidate chez l’enfant.

Les effets du méthylphénidate sur la taille et le poids définitifs del’enfant sont actuellement inconnus et font l’objet d’étudesen cours.

La croissance doit être surveillée au cours du traitement parméthylphénidate : la taille, le poids et l’appétit de l’enfant doiventêtre mesurés au moins tous les 6 mois en tenant à jour une courbe decroissance. Il peut être nécessaire d'interrompre le traitement chez lespatients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids ou de tailleattendues.

Convulsions

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuil deconvulsion chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chez lespatients ayant présenté des anomalies antérieures de l’EEG en l’absencede convulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsionsni anomalies de l’EEG. En cas d’augmentation de la fréquence desconvulsions ou d’apparition de nouvelles convulsions, le traitement parméthylphénidate doit être arrêté.

Abus, mésusage et usage détourné

Le risque d’usage détourné, de mésusage ou d’abus de méthylphénidatedoit être étroitement surveillé.

Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez lespatients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison durisque d'abus, de mésusage, ou d’usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner uneaccoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troublescompor­tementaux d’intensité variable. Des épisodes psychotiquesca­ractérisés peuvent survenir, en particulier en réponse à une utilisationabusive par voie parentérale.

L’âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d’unesubstance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de laconduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu’un abus de substances, antérieurou actuel, par le patient doivent être pris en compte avant de déciderd’instaurer un cycle de traitement pour un TDAH. Il est recommandé d’êtreprudent chez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chezceux ayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l’alcool, enraison d’une augmentation possible des doses, effectuée à l’initiativeper­sonnelle des patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d’usage médicamenteuxa­busif, l’utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peutne pas être adaptée et il convient alors d’envisager un traitement par unmédicament non psychostimulant.

Sevrage

Une surveillance attentive du patient est indispensable à l’arrêt dutraitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivitéchro­nique peut alors être démasquée. Certains patients peuvent parconséquent nécessiter un suivi prolongé.

Une surveillance attentive du patient est nécessaire au cours d’un sevragepour utilisation abusive, en raison du risque d'apparition d'une dépressionsévère.

Fatigue

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou letraitement d'états de fatigue normaux.

Choix de la formulation de méthylphénidate

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénidate doitêtre effectué par le médecin spécialiste au cas par cas et dépendra de ladurée de l’effet souhaitée.

Contrôle anti-dopage

Ce médicament contient du méthylphénidate qui peut donner des résultatsfaussement positifs lors des analyses biologiques recherchant la présenced’amphé­tamines, notamment avec les immunoessais.

Les athlètes doivent être conscients du fait que ce médicament peutprovoquer un résultat positif aux contrôles anti-dopage.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du méthylphénidate chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Effets hématologiques

La sécurité du traitement à long terme par méthylphénidate n’est pastotalement connue. Un arrêt du traitement doit être envisagé en cas deleucopénie, thrombopénie, anémie ou autres modifications incluant cellesindiquant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Excipients : Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose : les patients présentant des maladieshérédi­taires rares d’intolérance au galactose, un syndrome de malabsorptiondu glucose-galactose ou de sucrase-isomaltase, ne doivent pas prendre cemédicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité deprise, c’est-à-dire essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

L’effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques demédicaments administrés de façon concomitante n’est pas connu. Parconséquent, la prudence est recommandée lors de l’association duméthylphénidate avec d’autres médicaments, notamment avec les médicamentsayant une faible marge thérapeutique.

Le méthylphénidate n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 defaçon cliniquement significative.

Une influence significative de la pharmacocinétique du méthylphénida­ten’est pas attendue avec les inducteurs ou les inhibiteurs du cytochrome P450.Inversement, les isomères d- et l- du méthylphénidate n’inhibent pas defaçon significative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1ou 3A.

Des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulantscou­mariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne,pri­midone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques etinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont toutefois étérapportés. A l’instauration ou à l’arrêt du traitement parméthylphénidate, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de cesmédicaments associés et d’établir leurs concentrations plasmatiques (ou,dans le cas de la coumarine, les temps de coagulation).

Interactions pharmacodynamiques

Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments utiliséspour traiter l’hypertension.

Utilisation concomitante de médicaments augmentant la pressionartérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidateet recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voirégalement les rubriques sur les affections cardiovasculaires et vasculairescé­rébrales de la rubrique 4.4).

En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidateest contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au coursdes 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et nonsélectifs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Utilisation avec l’alcool

L’alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicamentspsycho­tropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé auxpatients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement.

Utilisation d’anesthésiques halogénés

Il existe un risque de poussée hypertensive brutale peropératoire. En casd’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne doit pasêtre administré le jour de l’intervention.

Utilisation en association avec des agonistes alpha-2 adrénergiqu­escentraux (ex. clonidine)

Des événements indésirables sévères, comprenant des cas de mort subite,ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de clonidine. Latolérance du méthylphénidate en association avec la clonidine ou avecd’autres agonistes alpha-2-adrénergiques centraux n’a pas été évaluéede manière systématique.

Utilisation en association avec des médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l’administration de méthylphénidateen association avec des médicaments dopaminergiques, y compris lesantipsycho­tiques. Comme le méthylphénidate agit principalement en augmentantles concentrations extracellulaires de dopamine, il peut provoquer desinteractions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec des agonistesdirects ou indirects de la dopamine (y compris la l-DOPA et les antidépresseur­stricycliques) ou avec des antagonistes de la dopamine (y compris lesantipsycho­tiques).

Le traitement par méthylphénidate n’est pas indiqué chez tous lesenfants atteints de TDAH et la décision d’utiliser le médicament doit sebaser sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicitédes symptômes de l’enfant en tenant compte de son âge.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large populationd’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de lagrossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomaliescon­génitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentationde la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatifajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 – 1,6), correspondant à troisenfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre degrossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment destachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dansle cadre de déclarations spontanées.

Les études chez l’animal n’ont mis en évidence une toxicité duméthylphénidate sur la reproduction qu’à doses toxiques pour la mère (voirrubrique 5.3).

L’administration de méthylphénidate pendant la grossesse n’est pasrecommandée sauf si un avis clinique indique qu’un traitement différéreprésente un plus grand risque pour la grossesse.

Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait maternel d’une mèretraitée par méthylphénidate.

Il a été rapporté un cas dans lequel un nourrisson a présenté une pertede poids (non spécifiée) pendant la période d’exposition auméthylphénidate mais qui a retrouvé son poids puis en a repris aprèsl’interruption du traitement par méthylphénidate chez la mère. Un risquepour l'enfant allaité ne peut donc être exclu.

Il convient de décider d’arrêter l’allaitement ou de s’abstenir detraiter/d’in­terrompre le traitement par méthylphénidate, en tenant comptedu bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le méthylphénidate peut provoquer des sensations vertigineuses, unesomnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultésd’ac­commodation, une diplopie ou une vision floue. MEDIKINET peut avoir uneinfluence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Les patients doivent être informés de ces effets possibles etêtre avertis, qu’en cas de survenue, ils doivent éviter les activitéspoten­tiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules oul'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La liste ci-dessous présente tous les événements indésirables (EI)observés au cours des essais cliniques et les cas rapportés spontanémentaprès la commercialisation de MEDIKINET ainsi que les événementsindé­sirables rapportés après administration d’autres formes de chlorhydratede méthylphénidate. Lorsque la fréquence des EI observée avec MEDIKINETétait différente de la fréquence observée avec d’autres formulations deméthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deux bases dedonnées a été retenue.

Estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite

Peu fréquent : gastroentérite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anémie#, leucopénie#, thrombopénie, purpurathrombo­pénique

Fréquence indéterminée : pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité telles que: œdèmeangioneu­rotique, réactions anaphylactiques, œdème auriculaire, réactionsbulleuses, réactions exfoliatives, urticaire, prurit, rash et éruptioncutanée

Troubles du métabolisme et de la nutrition*

Fréquent : anorexie, diminution de l’appétit, diminution modérée de laprise de poids et de la croissance en cas de traitement prolongé chezl’enfant*

Affections psychiatriques*

Très fréquent : insomnie, nervosité

Fréquent : anorexie, labilité émotionnelle, agressivité*, agitation,anxi­été, dépression*, irritabilité, comportement anormal, crise depanique, stress, bruxisme∞

Peu fréquent : troubles psychotiques*, hallucinations auditives, visuelleset tactiles*, colère, idées suicidaires*, altération de l’humeur,mouvements d’humeur#, instabilité psychomotrice#, pleurs, tics*, aggravationde tics préexistants ou du syndrome de Gilles de la Tourette*, hypervigilance,trou­bles du sommeil#, tension

Rare : manie*, désorientation, trouble de la libido

Très rare : tentative de suicide (y compris suicide), état dépressiftran­sitoire*, pensées anormales, apathie#, comportements répétitifs,idé­es fixes

Fréquence indéterminée : délires*, troubles de la pensée*, étatconfusionnel, dépendance, logorrhée

Des cas d’abus et de dépendance ont été décrits, plus fréquemment avecles formulations à libération immédiate (fréquence indéterminée)

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées

Fréquent : états vertigineux, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice,som­nolence

Peu fréquent : sédation, tremblements#

Très rare : convulsions, mouvements choréo-athétosiques, déficitneurologique ischémique réversible.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN ; les cas rapportés étaient maldocumentés et dans la plupart des cas, les patients prenaient égalementd’autres médicaments. Par conséquent, le rôle du méthylphénidate n’estpas clair).

Fréquence indéterminée : troubles cérébrovasculaires* (y comprisvascularite, hémorragies cérébrales, accidents vasculaires cérébraux,artérite cérébrale, occlusion cérébrale), convulsions de type grand mal*,migraine#, dysphémie

Affections oculaires

Peu fréquent : diplopie, vision floue

Rare : difficultés d’accommodation, mydriase, trouble visuel

Affections cardiaques <em></em>

Fréquent : arythmie, palpitations, tachycardie

Peu fréquent : douleur thoracique

Rare : angine de poitrine

Très rare : arrêt cardiaque, infarctus du myocarde

Fréquence indéterminée : tachycardie supraventriculaire, bradycardie,ex­trasystoles ventriculaires, extrasystoles

Affections vasculaires

Fréquent : hypertension

Très rare : artérite et/ou occlusion cérébrale, extrémités froides,phénomène de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent : dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, diarrhée, nausées, gêne gastrique etvomissements – Ces événements se manifestent généralement au début dutraitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture.Séche­resse buccale, dyspepsie, mal de dents.

Peu fréquent : constipation

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévations des enzymes hépatiques

Très rare : fonction hépatique anormale, y compris coma hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : alopécie, prurit, rash, urticaire, hyperhidrose

Peu fréquent : œdème angioneurotique, réactions bulleuses, réactionsexfo­liatives

Rare : éruption maculaire, érythème

Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliative, érythèmepigmen­té fixe

Fréquence indéterminée : peau sèche

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgie

Peu fréquent : myalgie, secousses musculaires, raideurmusculaire

Très rare : crampes musculaires

Fréquence indéterminée : trismus∞

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : hématurie

Fréquence indéterminée : incontinence

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie

Fréquence indéterminée : dysfonctionnement érectile, priapisme, érectionaugmentée et érection prolongée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : pyrexie, retard de croissance lors d’un traitement prolongéchez l’enfant*

Peu fréquent : douleur thoracique, fatigue, soif

Très rare : mort subite d’origine cardiaque*

Fréquence indéterminée : gêne thoracique, hyperthermie

Investigations

Fréquent : modifications de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque (généralement une augmentation)<em>, pertede poids</em>

Peu fréquent : souffle cardiaque*, augmentations des enzymes hépatiques

Très rare : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentationde la bilirubinémie, diminution de la numération plaquettaire, numérationleu­cocytaire anormale

*Voir Rubrique 4.4

**Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez despatients adultes et rapporté avec une fréquence plus élevée que chez lesenfants et les adolescents.

#Fréquences issues des données et des expériences menées chez l’enfantet l’adolescent mais celles-ci peuvent être plus élevées chez les adultesen raison des résultats des essais cliniques.

$Fréquence dérivée des essais cliniques chez les patients adultes mais quipeut également être pertinent chez les enfants et les adolescents.

§Effet indésirable observé dans les études cliniques menées chez despatients adultes et rapporté avec une fréquence plus élevée que chez lesenfants et les adolescents.

∞D’après la fréquence calculée au cours des études consacrées auTDAH chez l’adulte (aucun cas n’a été rapporté au cours des étudespédiatri­ques).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors du traitement des patients présentant un surdosage, il est nécessairede prendre en compte la libération modifiée de méthylphénidate de MEDIKINETgélule pour libération modifiée.

Signes et symptômes

Une intoxication aiguë, principalement due à l’hyperstimulation dusystème nerveux central et du système sympathique, peut entraînervomis­sements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires,con­vulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion,hallu­cinations, délire, hypersudation, réactions vasomotrices, céphalées,hyper­thermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension,my­driase et sécheresse des muqueuses.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de MEDIKINETgélule pour libération modifiée.

Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures symptomatique­sappropriées.

Le patient doit être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures etafin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraverl’hyper­stimulation déjà existante. Si les signes et symptômes ne sont pastrop graves et que le patient est conscient, on peut évacuer le contenugastrique en induisant des vomissements ou à l’aide d’un lavage gastrique.Avant de procéder à un lavage gastrique, il est nécessaire de contrôlerl’agi­tation et les convulsions (le cas échéant) et de protéger les voiesaériennes. Les autres mesures de désintoxication intestinale consistent àadministrer du charbon activé et un purgatif. En cas d'intoxication sévère,il convient d’administrer une dose de benzodiazépine à une dose adaptéeavec précautions, avant de procéder au lavage gastrique.

Des soins intensifs doivent être mis en œuvre pour maintenir unecirculation et des échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes derefroidissement peuvent être nécessaires en cas d’hyperthermie.

L’efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse­extracorporelle n’a pas été établie dans le cas d’un surdosage duchlorhydrate de méthylphénidate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psychoanaleptiques, psychostimulan­ts,agents utilisés dans le TDAH et nootropes ; sympathomimétiques à actioncentrale, code ATC : N06BA04.

Mécanisme d’action : MEDIKINET est un stimulant léger du SNC ayant deseffets mentaux plus importants que les effets moteurs. Son mode d'action chezl'homme n'est pas entièrement connu mais on pense que ses effets seraient dusà une stimulation corticale, et probablement à une stimulation de la substanceréticulée du tronc cérébral.

Le mécanisme par lequel MEDIKINET exerce ses effets comportementaux etmentaux chez l'enfant n'est pas clairement établi et il n’existe pas non plusde donnée concluante indiquant comment ces effets sont liés à l’état dusystème nerveux central. MEDIKINET bloquerait la recapture de la noradrénalineet de la dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmenterait lalibération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. MEDIKINET est unmélange racémique des isomères d- et isomères l-threo- du méthylphénida­te.L’isomère d- est pharmacologiquement plus actif que l'isomère l-.

Suite à son approbation dans le traitement du TDAH chez l’enfant,MEDIKINET a été étudié chez des patients adultes dans deux essais cliniquesrandomisés en double aveugle avec un placebo comme contrôle. 363 patients ontété inclus dans l’essai EMMA (1) dans lequel, la durée de traitement étaitde 24 semaines. Dans l’essai QUMEA (2), 162 patients ont été inclus et ladurée de traitement était de 20 semaines. Après 8 semaines de traitement endouble aveugle, tous les patients ont été traités en ouvert pendant plus de12 semaines par MEDIKINET. Le principal paramètre d’évaluation dans lesdeux études était la diminution du score WRI (Wender-Reimherr Interview =WRAADS). La mesure de ce score a été réalisée soit lors de la 24ème semaine(essai 1) ou lors de la 8ème semaine (essai 2).

Chaque semaine, la posologie journalière était adaptée à chaque patienten commençant par 10 mg par jour selon l’efficacité et la tolérance(étude 1) ou par 0,5 mg/kg de poids corporel (étude 2). La dose de 60 mg parjour (étude 1) ou de 1 mg/kg de poids corporel (étude 2) ne devait pas êtredépassée. A la fin de la première étude, la dose moyenne deméthylphénidate était plus faible, 0,55 mg/kg de poids corporel (dosequotidienne : min.10 mg et max. 60 mg), comparée à la deuxième étude oùla moyenne était de 0,9 mg/kg de poids corporel (dose quotidienne : min.20 mg et max. 120 mg). Un effet plus important pour l’ensemble de lapopulation d’étude a été calculé lorsque l’on administrait une dosemoyenne plus élevée (0,9 mg/kg de poids corporel) comme dans l’étudeQUMEA. Ces études cliniques n’ont fourni que des données limitées avec desdoses quotidiennes supérieures à 80 mg, puisque seulement deux patientsétaient traités par 120 mg/j.

Dose/effet du sexe :

Les résultats de la première étude (EMMA) ont mis en évidence que lesdifférences de sexe à la réponse au méthylphénidate et la possibilité queles femmes pourraient bénéficier de doses plus faibles ne peuvent pas êtreécartées. Cette étude a démontré l’efficacité du traitement chez leshommes seulement pour des valeurs de méthylphénidate (MPH) > 0,7 mg/kg depoids corporel. Chez les femmes, au contraire, l’efficacité a étédémontrée même pour de faibles valeurs (< 0,3 mg/kg de poids corporel) oumoyennes valeurs (0,3–0,7 mg/kg de poids corporel) de MPH. Concernant ladiminution des symptômes, les femmes dans les groupes où les doses étaientles plus élevées n’ont montré aucun effet significatif et l’efficacitéétait comparable à celle observée dans les groupes avec les doses les plusfaibles.

Dans la deuxième étude (QUMEA), ces effets sexe-dépendants n’ont pas puêtre confirmés avec certitude. Cela est dû au fait que les doses les plusfaibles n’ont pas été administrées et seulement quelques patients ont ététraités par des doses moyennes. Dans le groupe avec les doses les plusélevées, le taux de réponse chez les femmes était significativement plusélevé en comparaison avec le groupe recevant du méthylphénidate et le groupeplacebo. Chez les hommes, un résultat non significatif a été obtenu.Concernant le principal paramètre (réduction du WRI à la 8ème semaine), unediminution significative a été mise en évidence en comparaison au placebochez les femmes et les hommes.

Les données suivantes ont été obtenues pour l’ensemble de la populationd’étude :

En ce qui concerne la réduction du score WRI total dans l’étude EMMA, lechangement de point de référence à la 24ème semaine étaitde –18,88 pour le méthylphénidate comparé à –13.99 pour le placebo,donnant un ratio de 0,39, 95% CI (0,18, 0,63, pour le ratio) p=0,002 (ANOVAutilisant le LOCF pour les valeurs manquantes). Dans l’étude QUMEA, lechangement de point de référence à la 8ème semaine était de –13,2 pourle méthylphénidate comparé à –6,2 pour le placebo, donnant un ratio de0,54, 95% (0,22, 0,85, pour le ratio) p=0.0001 (ANOVA utilisant le LOCF pour lesvaleurs manquantes).

Le taux recalculé de patients répondeurs a été déterminé comme :Répondeurs : % de patients avec une diminution du score WRAADDS de 30% ou pluset sans interruption de l’essai. Non répondeurs : patients avec unediminution moins importante du score WRAADDS ou chez qui l’essai a étéinterrompu précocement quelle qu’en soit la raison (ce qui conduit à desvaleurs manquantes à la 8ème ou 24ème semaine). Dans l’essai EMMA, le tauxrecalculé de patients répondeurs était de 128 (53%) dans le groupeméthylphé­nidate contre 44 (37%) dans le groupe placebo (24ème semaine, testde Fisher exact, bilatéral, 0,0051). Le taux recalculé de patients répondeursdans l’étude QUMEA à la 8ème semaine était de 41 (49%) contre 14 (18%)(méthylphé­nidate contre placebo, test de Fisher exact, bilatéral,p<0­.0001).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

MEDIKINET présente un profil plasmatique comportant deux phases delibération du principe actif avec une pente initiale ascendante abruptesimilaire à celle obtenue avec un comprimé à libération immédiate dechlorhydrate de méthylphénidate, puis une seconde augmentation environ troisheures plus tard. Ces deux phases sont alors suivies d’une diminutionpro­gressive.

Quand le médicament est pris par des adultes le matin après le petitdéjeuner, la fraction à libération immédiate de la gélule se dissoutrapidement et entraîne un pic initial de concentration plasmatique. Aprèspassage dans l’estomac et l’intestin grêle, la fraction à libérationmodifiée de la gélule libère son chlorhydrate de méthylphénidate. Cecientraîne l’apparition d’une phase en plateau de 3 à 4 heures au cours delaquelle les concentrations ne descendent pas en dessous de 75 % du pic deconcentration plasmatique. La quantité de chlorhydrate de méthylphénida­teabsorbée avec une administration une fois par jour est comparable à celleabsorbée avec des formulations classiques à libération immédiateadmi­nistrées deux fois par jour.

MEDIKINET combine les avantages d’une action rapide et de l’apparitiond’une phase en plateau sur une période prolongée.

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés aprèsl’adminis­tration d’une dose quotidienne unique de 20 mg de MEDIKINET aprèsle petit-déjeuner :

Cmax = 6,4 ng/ml, Tmax = 2,75 h, ASCinf = 48,9 ng.h.ml-1 et t½ =3,2 h

L’aire sous la courbe temps-concentration (ASC) ainsi que le pic deconcentration plasmatique sont proportionnels à la dose.

Effets de l’alimentation

La prise du médicament avec des aliments riches en graisses retarde sonabsorption (Tmax) d’environ 1,5 h. La biodisponibilité de MEDIKINET neprésente pas de différence s’il est pris avec un petit-déjeuner à teneurcalorique normale ou élevée. Les courbes des concentrations plasmatiquespré­sentent une exposition similaire en ce qui concerne la vitesse etl’importance de l’absorption.

Il est nécessaire de prendre MEDIKINET pendant ou après le petit-déjeuner.La prise d’aliments exerce en effet une influence qui se traduit par uneaction différée importante et conséquente. La prise du médicament avec desaliments est donc justifiée. Une recommandation concernant le type d’alimentn’est en revanche pas nécessaire. L’administration sans aliment entraîneun risque de décharge massive de la dose.

Administration avec saupoudrage du contenu de la gélule

La Cmax, le Tmax et l’ASC obtenus lorsque le contenu de la gélule deMEDIKINET est saupoudré sur un aliment sont similaires (bioéquivalents) àceux obtenus avec la gélule intacte. MEDIKINET peut par conséquent êtreadministré soit sous forme de gélule intacte soit après ouverture de lagélule et saupoudrage de son contenu sur de la compote de pomme ou d’autresaliments de même consistance qui sont ensuite immédiatement avalés sans êtremastiqués.

Age

La pharmacocinétique de MEDIKINET n’a pas été étudiée chez l’enfantde moins de 6 ans.

Biodisponibilité systémique

Étant donné l’important métabolisme de premier passage, labiodisponibilité systémique représente environ 30 % (11 – 51 %) dela dose.

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entrele plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le méthylphénidate et sesmétabolites sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (10 – 33 %).Le volume de distribution après une administration intraveineuse unique est de2,2 L/kg (2,65 ± 1,1 L/kg pour le d-méthylphénidate et 1,8 ± 0,9 L/kgpour le l-méthylphénidate).

Le méthylphénidate est éliminé du plasma avec une demi-vie moyenned’environ 2 heures. La clairance moyenne après une administratio­nintraveineuse unique est de 0,565 L/h/kg (0,40 ± 0,12 L/h/kg pour led-méthylphénidate et 0,73 ± 0,28 L/h/kg pour le l-méthylphénida­te).Après administration orale, approximativement 78 à 97 % de la dose sontexcrétés en 48 à 96 h dans les urines et 1 à 3 % dans les selles sousforme de métabolites. Seule une faible quantité (< 1%) de méthylphénidatesous forme inchangée se retrouve dans les urines. La majeure partie d’unedose administrée par voie intraveineuse (89 %) est éliminée dans les urinesen 16 heures, probablement sous forme d’acide ritalinique quelle que soit lavaleur du pH.

Il n’existe apparemment aucune différence de pharmacocinétique duméthylphénidate entre des enfants atteints de troubles hyperkinétiqu­es/TDAHet des volontaires sains adultes. Les propriétés pharmacocinétiques duméthylphénidate n’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de6 ans ni chez le sujet de plus de 65 ans.

L’élimination rénale de l’acide ritalinique peut diminuer en casd’insuffisance rénale.

La majeure partie de la dose est excrétée dans les urines sous formed’acide alpha-phényl-2-pipéridine acétique (APPA : 60 – 86 %).

Caractéristiques chez les patients

Il n'existe pas de différence de pharmacocinétique du méthylphénida­teentre l'enfant hyperactif et le volontaire sain adulte.

Les données sur l’élimination chez des patients ayant une fonctionrénale normale suggèrent que l'excrétion rénale du méthylphénida­teinchangé sera très peu diminuée en cas d'insuffisance rénale. En revanche,l'ex­crétion rénale de l'APPA peut être diminuée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité réalisée chez la souris et le rat pendanttoute leur vie, ont montré une augmentation du nombre des tumeurs hépatiquesmalignes uniquement chez les souris mâles. La signification de ces résultatschez l’homme n’est pas connue.

Le méthylphénidate n’a pas modifié les fonctions de reproduction, ni lafertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la dosethérapeutique humaine.

Grossesse – développement embryonnaire et fœtal

Le méthylphénidate n’est pas considéré comme tératogène chez le ratet le lapin. Une toxicité fœtale (c’est-à-dire perte totale de la portée)et maternelle a été rapportée chez le rat à des doses toxiques pourla mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule: Sphère de sucre (saccharose, amidon de maïs),copolymère d'acide méthacrylique/ét­hylacrylate (1:1), talc, triéthylcitrate, alcool polyvinylique, macrogol 3350, polysorbate 80, hydroxyde desodium, laurylsulfate de sodium, siméticone, silice colloïdale anhydre,méthyl­cellulose, acide sorbique, laque aluminique de carmin d'indigo(E 132).

Enveloppe de la gélule: Gélatine, dioxyde de titane (E 171), laurylsulfatede sodium, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 28 gélules à libération modifiée sous plaquettestran­sparentes en PVC/PVdC thermoscellé à une feuille aluminium.

Boîtes de 30 gélules à libération modifiée sous plaquettestran­sparentes en PVC/PVdC thermoscellé à une feuille aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDICE ARZNEIMITTEL PÜTTER GMBH & CO. KG

KUHLOWEG 37

D-58638 ISERLOHN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 785 4 5 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 494 786 0 6 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, enpédiatrie ou en psychiatrie.

Renouvellement non restreint.

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