MELOXICAM EG 15 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELOXICAM EG 15 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méloxicam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...15 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 86 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond de couleur jaune pâle, présentant une barre de cassure surune face et lisse sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguësd'arthrose ;

· traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde etde la spondylarthrite ankylosante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutiquepour le patient doivent être réévaluées périodiquement, en particulier chezles patients atteints d'arthrose.

La dose quotidienne doit être prise en une seule fois, avec de l'eau ou unautre liquide, au cours d'un repas.

· poussées aiguës d'arthrose: 7,5 mg/jour (un demi-comprimé à15 mg).

En cas de besoin, en l'absence d'amélioration, la posologie peut êtreaugmentée à 15 mg/jour (1 comprimé de 15 mg).

· polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante: 15 mg par jour,(1 comprimé de 15 mg) (voir paragraphe « Populationspar­ticulières »).

En fonction de l'effet thérapeutique, la dose pourra être réduite à7,5 mg / jour (un demi-comprimé à 15 mg).

NE PAS DEPASSER LA POSOLOGIE DE 15 mg/JOUR.

Sujets âgés et patients présentant un risque accru d'effets indésirables(voir rubrique 5.2)

En traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde ou de laspondylarthrite ankylosante chez le sujet âgé, la dose recommandée est de7,5 mg/jour. Chez les patients présentant un risque accru d'effetsindési­rables, le traitement devra débuter à la posologie de 7,5 mg par jour(voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2)

Chez l'insuffisant rénal hémodialysé, la posologie ne doit pas dépasser7,5 mg/jou­r.

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patientsavec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min) (pour les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère non dialysée, voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Enfants et adolescents (< 15 ans):

MELOXICAM EG ne doit pas être administré chez les enfants de moins de15 ans.

Ce médicament existe sous d'autres formes et dosages qui peuvent être plusappropriés.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubrique4.6) ;

· hypersensibilité au méloxicam ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1, ou hypersensibilité aux molécules d'activité proche tellesque autres AINS, aspirine. MELOXICAM EG ne doit pas être administré auxpatients ayant développé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux,d'œdème de Quincke ou d'urticaire après administration d'aspirine oud'autres AINS;

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS;

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie oud'ulcération objectivés);

· hémorragie gastro-intestinale, vasculaire cérébrale ou de toute autrenature;

· insuffisance hépatique sévère;

· insuffisance rénale sévère non dialysée;

· insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes« Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dosemaximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison durisque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.L'utili­sation concomitante de MELOXICAM EG avec d'autres AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

En l'absence d'amélioration après plusieurs jours, le bénéfice dutraitement doit être réévalué.

En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcèresgastro-duodénaux, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète deces affections avant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez lespatients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type,surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine outraités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risquegastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires commel'aspirine (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant MELOXICAM EG, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sontactuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour leméloxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (ycompris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par leméloxicam qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantdes dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromesde Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. MELOXICAM EG devra être arrêté dèsl'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signed'hypersen­sibilité.

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle parréduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitricesur l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirableest dose-dépendant. Une surveillance étroite de la diurèse et de la fonctionrénale est recommandée lors de l'initiation du traitement ou en casd'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs de risquesuivants:

· patient âgé ;

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5) ;

· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause) ;

· insuffisance cardiaque congestive ;

· insuffisance rénale ;

· syndrome néphrotique ;

· néphropathie lupique ;

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle,une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndromenéphro­tique.

Rétention sodique et hydrique avec possibilité d'œdème, d'hypertensio­nartérielle ou d'aggravation d'une hypertension préexistante, ou d'aggravationd'une insuffisance cardiaque.

Une surveillance clinique est nécessaire dès le début du traitement en casd'hypertension artérielle ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution del'effet des médicaments anti-hypertenseurs peut survenir (voirrubrique 4.5).

Une possible aggravation de l'état des patients insuffisants cardiaques ouhypertendus peut être observée avec les AINS suite à une rétention sodique,potassique et hydrique et une interférence sur les effets natriurétiques desdiurétiques (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors detraitement concomitant par des médicaments connus pour leur effethyperkali­émiant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux depotassium est recommandée dans ces cas.

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujetsâgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue.Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés,dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemmental­térées. Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirablesaux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des tauxsériques de transaminases, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autresindicateurs de la fonction hépatique ainsi qu'une augmentation de lacréatininémie et de l'acide urique et des troubles d'autres paramètresbio­logiques ont été observés. Dans la majorité des cas il s'agissaitd'a­nomalies transitoires et discrètes. En cas d'anomalie significative oupersistante, il faut interrompre l'administration du méloxicam et entreprendreles examens appropriés.

Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d'une infectionsous-jacente.

Le méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse descyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Sonutilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir.Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chezlesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, unarrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactosene doivent pas être traités par ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

+ Autres AINS, y compris les salicylés (aspirine > 3 grammes/jour)

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risqued'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux, par effet synergique.L'ad­ministration simultanée de méloxicam avec d'autres AINS n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

+ Corticoïdes

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Anticoagulants oraux

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire etagression de la muqueuse gastro-duodénale. Les AINS sont susceptibles demajorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4).L'adminis­tration concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peutêtre évitée.

+ Thrombolytiques et anti-agrégants plaquettaires

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire etagression de la muqueuse gastro-duodénale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS):

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agentsantihyper­tenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénalealtérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés),l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine oud'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à des traitementsinhibant la cyclooxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de lafonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralementré­versible. En conséquence, toute association de ce type doit êtreadministrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patientsdoivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénaledoit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis àintervalles réguliers (voir rubrique 4.4).

+ Autres agents anti-hypertenseurs (y compris les bêta-bloquants)

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et desantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effetanti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition desprostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Ciclosporine

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine, par lebiais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, lafonction rénale doit être surveillée, en particulier chez lesujet âgé.

+ Dispositifs intra-utérins

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des dispositifs intra-utérins. Cettediminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins préalablementrap­portée pour des traitements par AINS nécessite toutefois d'êtreconfirmée.

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale delithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitantede lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémieest nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement parle méloxicam.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînantune augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. Enconséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patientstraités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voirrubrique 4.4).

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit égalementêtre pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles deméthotrexate, en particulier en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de lafonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposenten cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur troisjours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation destaux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit passignificati­vement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, ilfaut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique duméthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir plus haut) (voirrubrique 4.8).

+ Cholestyramine

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en stoppant lacirculation entérohépatique. Cet effet entraîne une augmentation de laclairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13±3heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant unesignificativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, lacimétidine ou la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effetdélétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Lesdonnées issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse,suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformationcar­diaque et de la paroschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque estaugmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenteren fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse desprostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- etpost-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, uneaugmentation de l'incidence de diverses malformations, y compriscardio­vasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteurde la synthèse des prostaglandines au cours de la périoded'orga­nogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicamest à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. Encas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au coursdu premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée dutraitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines peuvent exposer:

· le fœtus:

o à une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire) ;

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers uneinsuffisance rénale avec oligohydramnios.

· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse:

o à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant,pouvant survenir même à très faible dose ;

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travailretardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisièmetrimestre de la grossesse.

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, lesAINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration duméloxicam est contre-indiquée en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser desmachines n'a été effectuée. Cependant, compte tenu de son profilpharmaco­dynamique et des effets indésirables rapportés, il est peu probableque le méloxicam affecte l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.Toutefois, en cas de survenue de troubles de la vision, de somnolence, devertiges ou autres troubles du système nerveux central, il est recommandé des'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé, (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale,melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie deCrohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administrati­ond'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Les fréquences des évènements rapportés ci-dessous sont basées sur lestaux de survenue des effets indésirables observés lors des essais cliniques.Les données sont issues d'essais cliniques réalisés sur 3750 patientstra­ités par des doses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sousforme de comprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 18 mois(durée moyenne de traitement 127 jours).

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanéesaprès la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Troubles sanguins et du système lymphatique

Fréquent: Anémie

Peu fréquent: Anomalies de la numération de la formule sanguine:leuco­pénie, thrombopénie, agranulocytose (voir section c).

Troubles du système immunitaire

Rare: Réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes.

Troubles psychiatriques

Rare: Troubles de l'humeur, insomnie, cauchemars.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Sensations ébrieuses, céphalées.

Peu fréquent: Vertiges, acouphènes, somnolence.

Rare: Confusion.

Troubles oculaires

Rare: Troubles de la vue, notamment vision floue.

Troubles cardiaques

Peu fréquent: Palpitations, insuffisance cardiaque.

Troubles vasculaires

Peu fréquent: Augmentation de la pression artérielle (voir rubrique4.4), flush.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare: Crises d'asthme chez certains sujets allergiques à l'acideacétyl­salicylique (aspirine) ou à d'autres AINS.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: Dyspepsies, nausées, vomissements, douleurs abdominales,con­stipation, flatulence, diarrhées.

Peu fréquent: Saignements gastro-intestinaux, ulcères gastro-duodénaux,œsop­hagite, stomatite.

Rare: Perforations gastro-intestinales, gastrite, colite.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Les ulcères gastro-duodénaux, les perforations et saignementsgastro-intestinaux lorsqu'ils surviennent peuvent parfois être sévères, enparticulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Troubles hépatobiliaires

Rare: Hépatite.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Fréquent: Prurit, éruption cutanée.

Peu fréquent: Urticaire.

Rare: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, œdèmede Quincke, réactions bulleuses telles qu'érythème polymorphe, réactions dephotosensibilité.

Troubles rénaux et des voies urinaires

Peu fréquent: Rétention sodique et hydrique, hyperkaliémie (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Rare: Insuffisance rénale fonctionnelle aiguë chez certains patients àrisque (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Œdème, y compris œdème des membres inférieurs.

Investigations

Peu fréquent: Anomalies transitoires des tests biologiques hépatiques (parexemple, élévation des transaminases ou de la bilirubine).

Peu fréquent: Anomalies des tests biologiques rénaux (par exempleélévation de la créatinine ou de l'urée sanguines).

Des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés chez des patientstraités par méloxicam et d'autres médicaments potentiellement myélotoxiques(voir rubrique 4.5).

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë: descas isolés de néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aiguë, syndromenéphrotique et nécrose des papilles rénales ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à uneléthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleursépigas­triques, généralement réversibles avec un traitement adapté. Deshémorragies gastro-intestinales peuvent survenir.

Un surdosage sévère peut conduire à une hypertension, une insuffisancerénale aiguë, une atteinte hépatique, une détresse respiratoire, un coma,des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées au cours de traitementspar AINS et peuvent survenir en cas de surdosage.

Un traitement symptomatique adapté aux patients doit être instauré en casde surdosage aux AINS. Lors d'un essai clinique, une accélération del'élimination du méloxicam a été mise en évidence suite à l'administrationpar voie orale de cholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Anti-inflammatoire non stéroïdien, Oxicam,code ATC : M01AC06.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la familledes oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques etantipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans desmodèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanismed'action précis reste inconnu. Cependant, il existe au moins un mode d'actioncommun à tous les AINS, y compris le méloxicam: l'inhibition de labiosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal etprésente une biodisponibilité absolue de 89 % après administration oralesous forme de gélule. La bioéquivalence a été établie entre les gélules,les comprimés et la suspension buvable.

Après administration d'une dose unique de méloxicam, les concentration­splasmatiques maximales moyennes sont atteintes en 2 heures pour la suspensionbuvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés etgélules).

Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteinten 3 à 5 jours. Lors d'une administration quotidienne, les concentration­splasmatiques varient entre 0,4 à 1,0 microgrammes/ml pour une dose de 7,5 mget 0,8 à 2,0 microgrammes/ml pour une dose de 15 mg (valeurs des Cmin etCmax à l'état d'équilibre, respectivement), avec une amplitude assezfaible.

Les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre sontatteintes en 5 heures à 6 heures pour les formes comprimés, gélules etsuspension buvable respectivement. Lors de traitements en continu sur despériodes de plus d'un an, les concentrations plasmatiques sont comparables àcelles observées à l'état d'équilibre lors de l'initiation du traitement.L'ab­sorption du méloxicam après administration orale n'est pas modifiée encas d'administration au milieu d'un repas.

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l'albumine (99%). Il pénètre dans le liquide synovial oùil atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de laconcentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, de 11 litresen moyenne. Les variations interindividuelles sont de l'ordre de 30 à40 %

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatremétabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont étéidentifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxi­cam(correspon­dant à 60 % de la dose) est formé par oxydation d'un métaboliteinter­médiaire, le 5'-hydroxyméthyl­méloxicam, qui est également excrétédans une moindre mesure (correspondant à 9 % de la dose). Des études in vitrosuggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique,avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase estprobablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondentres­pectivement à 16 et 4 % de la dose administrée.

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pourmoitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5 % de ladose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces, seulesdes traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination est de l'ordre de 20 heures. La clairanceplas­matique totale est de 8 ml/min en moyenne.

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre lesdoses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ouintramusculaire.

Insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique ou rénale à un stade léger à modéré n'a pasd'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam.Dans les cas d'insuffisance rénale sévère, l'augmentation du volume dedistribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fractionlibre de méloxicam. La dose quotidienne de 7,5 mg ne doit pas être dépasséedans ce cas (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujetsâgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plusjeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du méloxicam observé lors des étudespré-cliniques est identique à celui des AINS: ulcérations et érosionsgastro-intestinales, nécrose des papilles rénales à doses élevées lors del'administration chronique dans deux espèces animales.

Les études de reproduction par voie orale ont mis en évidence une baisse dunombre des ovulations, une inhibition du taux d'implantation et des effetsembryoto­xiques (augmentation du taux de résorption) pour des dosesmaternoto­xiques de 1 mg/kg et plus chez le rat. Des études de toxicité sur lareproduction chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effetstératogènes jusqu'à des doses orales de 4 mg/kg chez le rat et de 80 mg/kgchez le lapin.

Ces doses étaient 5 à 10 fois supérieures à celles utilisées enclinique (7,5–15 mg), sur la base d'une dose exprimée en mg/kg (pour unepersonne de 75 kg). Des effets fœto-toxiques à la fin de la gestation,communs à tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, ont étéobservés. Aucun effet mutagène n'a été observé lors des tests in vitro etin vivo. Le méloxicam ne s'est montré carcinogène ni chez le rat, ni chez lasouris, à des doses nettement supérieures à celles utilisées enclinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdaleanhydre, citrate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne(E460), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 30, 50 ou 100 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 394 269 4 5: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 398 971 5 8: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 394 270 2 7: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 394 271 9 5: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 575 136 6 5: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 575 137 2 6: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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