MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 15 mg de méloxicam.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 81,7 mg de lactose(sous forme monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond, plat à bord biseauté, non pelliculé, de couleur jaunepâle, avec barre de cassure centrale sur une face, l'autre étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguësd'arthrose,

· traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde oude la spondylarthrite ankylosante.

MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable est indiqué chez l’adulte etl’enfant âgé de 16 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne doit être prise en une seule fois.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4). La nécessité dutraitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patientdoivent être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patientsatteints d'arthrose.

· Poussées aiguës d'arthrose : 7,5 mg par jour.

Si besoin, en l'absence d'amélioration, la posologie peut être augmentéeà 15 mg/jour.

· Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante : 15 mg/jour, (voirégalement paragraphe « Populations particulières » ci-dessous).

En fonction de l'effet thérapeutique, la dose pourra être réduite à7,5 mg/jour.

NE PAS DEPASSER LA POSOLOGIE DE 15 mg/JOUR.

Patients âgés (voir rubrique 5.2)

En traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde et de laspondylarthrite ankylosante chez le sujet âgé, la dose recommandée est de7,5 mg par jour. Chez les patients particulièrement exposés aux réactionsindé­sirables, commencer le traitement par 7,5 mg par jour (voir aussi rubrique4.2 « Patients présentant un risque accru d’effets indésirables » etrubrique 4.4).

Patients présentant un risque accru d’effets indésirables (voirrubrique 4.4)

Chez les patients présentant un risque accru d’effets indésirables, parexemple avec des antécédents de pathologies gastro-intestinales ou desfacteurs de risques pour des pathologies cardiovasculaires, le traitement devradébuter à la posologie de 7,5 mg par jour.

Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2)

Ce médicament est contre indiqué chez les insuffisants rénaux sévèresnon dialysés (voir rubrique 4.3).

Chez les patients en insuffisance rénale terminale hémodialysés, laposologie ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour.

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patientsavec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

MELOXICAM SANDOZ est contre-indiqué chez l'enfant et l’adolescent de moinsde 16 ans (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés sont avalés avec de l’eau ou un autre liquide, au coursd’un repas.

4.3. Contre-indications

L'usage de ce médicament est contre-indiqué dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6),

· enfants et adolescents de moins de 16 ans,

· hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que autres AINS(anti-inflammatoires non stéroïdiens), acide acétylsalicylique. Le méloxicamne doit pas être administré aux patients ayant développé des phénomènesd'asthme, de polypes nasaux, d‘œdème de Quincke ou d'urticaire aprèsadministration d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS,

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif ou récent, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance rénale sévère non dialysée,

· hémorragies gastro-intestinales, antécédents d’hémorragies­cérébrales ou de toute autre nature,

· insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes «Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dosemaximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison durisque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.L'utili­sation concomitante du méloxicam avec d'autres AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

L'utilisation du méloxicam n'est pas appropriée pour le traitement desdouleurs aigües.

En l'absence d'amélioration après plusieurs jours, le bénéfice dutraitement doit être réévalué.

En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcèresgastro-duodénaux, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète deces affections avant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez lespatients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type,surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez cespatients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faiblepossible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ouinhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, commepour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine outraités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risquegastro-intestinal (voir ci-dessous et voir rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Chez les patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenterle risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme l'héparine en traitementcuratif ou chez les sujets âgés, les anticoagulants tels que la warfarine, oules autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y comprisl'aspirine donnée à doses ≥ 500 mg par prise ou ≥ 3 g par jour,l’association avec le méloxicam n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

En cas de survenue d'hémorragies gastro-intestinales ou d'ulcère chez unpatient recevant du méloxicam, le produit devra être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Une surveillance clinique de la pression artérielle chez les patients àrisque est recommandée au cours du traitement par le méloxicam, et plusparticulière­ment au moment de l'initiation du traitement.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS y compris le méloxicam (surtout lorsqu'ils sontutilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée àune légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les donnéessont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourle méloxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (ycompris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par leméloxicam qu'après un examen attentif. Une attention similaire doit êtreportée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patientsprésentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovascula­ires(comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommationta­bagique).

· des réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale, tellesque syndrome de Stevens-Johnson et les nécrolyses épidermiques toxiques ontété très rarement rapportées avec l’utilisation de méloxicam,

· les patients doivent être avertis des signes et des symptômes, et êtreétroitement surveillés pour des réactions cutanées sévères. Le risque desurvenue du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxiqueest plus grand dans les premières semaines de traitement,

· si des symptômes ou signes de syndrome de Stevens-Johnson ou denécrolyse épidermique toxique (une éruption cutanée progressive, souventavec des ampoules ou des lésions des muqueuses) apparaissent, le traitement parméloxicam doit être interrompu,

· les meilleurs résultats dans la gestion de syndrome de Stevens-Johnson oude nécrolyse épidermique toxique sont obtenus par un diagnostic précoce etpar l'arrêt immédiat de tout médicament suspect. L’arrêt précoce estassocié à un meilleur pronostic,

· si un patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou unenécrolyse épidermique toxique suite à un traitement par méloxicam, Letraitement ne peut à aucun moment être réinstauré chez ces patients.

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des tauxsériques de transaminases, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autresindicateurs de la fonction hépatique ainsi qu'une augmentation de lacréatininémie et de l'acide urique et des troubles d'autres paramètresbio­logiques ont été observés. Dans la majorité des cas il s'agissaitd'a­nomalies transitoires et discrètes. En cas d'anomalie significative oupersistante, il faut interrompre l'administration du méloxicam et entreprendreles examens appropriés.

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle parréduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitricesur l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirableest dose-dépendant. Une surveillance étroite de la fonction rénale incluantle volume de diurèse est recommandée lors de l'initiation du traitement ou encas d'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs derisque suivants :

· patient âgé,

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans et diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause),

· insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.3),

· insuffisance rénale,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l ou score deChild-Pugh ≥10).

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle,une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndromenéphro­tique.

La dose de méloxicam ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients ayantune insuffisance rénale à un stade terminal et qui sont hémodialysés. Aucuneréduction de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisancerénale légère ou modérée (c'est-à-dire chez les patients ayant uneclairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min).

Une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur leseffets natriurétiques des diurétiques peut survenir avec l'utilisation d'AINS.De plus, une diminution de l'effet antihypertenseur des médicamentsan­tihypertenseurs peut survenir (voir rubrique 4.5). En conséquence, desœdèmes, une insuffisance cardiaque ou une hypertension peuvent survenir ouêtre aggravés chez les patients prédisposés. Une surveillance clinique estdonc nécessaire pour les patients à risque (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors detraitement concomitant par des médicaments connus pour leur effethyperkaliémant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux depotassium est recommandée dans ces cas.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modéréerecevant un traitement par le pemetrexed, le traitement par méloxicam doitêtre interrompu pendant au moins 5 jours avant, le jour même, et au moins lesdeux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.5).

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujetsâgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue.Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés,dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemmental­térées. Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirablesaux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d'une infectionsous-jacente.

Le méloxicam peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pasrecommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes quiprésentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles desinvestigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt dutraitement par le méloxicam doit être envisagé (voir rubrique 4.6).

MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable contient du sodium et dulactose.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), laciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime. La survenue d'unehyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs associés.

Ce risque est accru lorsque les médicaments mentionnés ci-dessus sontadministrés en association avec le méloxicam.

Autres Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et aspirine :

L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres AINS, y comprisl'aspirine donnée à doses anti-inflammatoires (≥ 500 mg par prise ou ≥3 g par jour) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes) :

L'utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudence enraison de l'augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragiegastro-intestinale.

Anticoagulants ou héparine administrée :

Risque considérablement accru d'hémorragie, par inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, incluantla coumarine (anti-vitamine K) comme la warfarine (voir rubrique 4.4), lesnouveaux anticoagulants oraux (NACO) et les héparines. L'administrati­onconcomitante d'AINS et d'héparine administrée chez le sujet âgé ou à dosescuratives, ou d’autres anticoagulants n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans les autres cas (par exemple à doses préventives), la prudence estnécessaire lors de l'administration d'héparine en raison d'un risquehémorra­gique accru.

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peutêtre évitée.

Thrombolytiques et antiagrégants plaquettaires :

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire etagression de la muqueuse gastro-duodénale.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) :

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale.

Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II :

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agentsantihyper­tenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénalealtérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés),l'association d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'uninhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détériorationde la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doitêtre administrée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Lespatients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonctionrénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitantpuis à intervalles réguliers (voir aussi rubrique 4.4).

Autres antihypertenseurs (y compris bêta-bloquants) :

Comme précédemment, une diminution de l'effet anti-hypertenseur desbêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effetvasodila­tateur).

Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine,ta­crolimus) :

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité des inhibiteurs de lacalcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. Encas d'association, la fonction rénale doit être surveillée, en particulierchez le sujet âgé.

Déférasirox :

L’administration concomitante de méloxicam et de déférasirox peutaugmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. La prudence estrecommandée lors de l'association de ces médicaments.

Lithium :

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale delithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitantede lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémieest nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement parle méloxicam.

Méthotrexate :

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînantune augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. Enconséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patientstraités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voirrubrique 4.4).

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit égalementêtre pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles deméthotrexate, en particulier, en cas d'altération de la fonction rénale. Encas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonctionrénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en casd'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois joursconsécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation des tauxplasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit passignificati­vement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, ilfaut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique duméthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir ci-dessus) (voirrubrique 4.8).

Pemetrexed :

Lors de l'utilisation concomitante de méloxicam avec le pemetrexed chez lespatients présentant une clairance de la créatinine allant de 45 à79 ml/min, le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moinscinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivantl’admi­nistration du pemetrexed. Si l’administration concomitante duméloxicam et du pemetrexed est nécessaire, les patients doivent fairel’objet d’une surveillance étroite, en particulier en raison du risque demyélosuppression et d’effets indésirables gastro-intestinaux. Chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine inférieure à 45 ml/min), l'administration concomitante deméloxicam et de pemetrexed n'est pas recommandée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 80 ml/min), des doses de 15 mg de méloxicam peuvent diminuerl’éli­mination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenued’évé­nements indésirables dus au pemetrexed. Par conséquent, desprécautions doivent être prises lors de l’administration concomitante dedoses de 15 mg de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients ayant unefonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Cholestyramine :

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en interrompant lacirculation entéro-hépatique. Cet effet entraîne une augmentation de laclairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ±3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Antidiabétiques oraux (sulfonylurées, natéglinide)

Le méloxicam est éliminé de façon quasi exclusive par un métabolismehé­patique, pour lequel environ deux tiers est médié par les enzymes ducytochrome (CYP) P450 (majoritairement CYP 2C9 et minoritairement CYP3A4) et untiers par d’autres mécanismes tels que l’oxydation par la peroxydase. Lerisque de survenue d’interaction pharmacocinétique doit être pris en comptelorsque le méloxicam est administré de manière concomitante à desmédicaments connus pour inhiber, ou pour être métabolisés par le CYP 2C9et/ou le CYP 3A4. Des interactions via le CYP 2C9 peuvent être attendues lorsd’association avec des médicaments tels que des antidiabétiques oraux(sulfony­lurées, natéglinide), qui peuvent conduire à une augmentation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments et du méloxicam. Les patientsutilisant de manière concomitante le méloxicam et des sulfonylurées ou lenatéglinide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour lerisque d’hypoglycémie. Aucune interaction pharmacocinétique directe,présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec lesantiacides, la cimétidine ou la digoxine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effetdélétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Lesdonnées issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse,suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformationcar­diaque et de gastroschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque estaugmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenteren fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal,l'ad­ministration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîneune augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalitéembryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence de diversesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de lapériode d'organogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicamest à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. Encas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au coursdu premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée dutraitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines peuvent exposer :

· le fœtus :

o à une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire),

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers uneinsuffisance rénale avec oligohydramnios.

· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse :

o à une augmentation du temps de saignement, un effet antiagrégant,pou­vant survenir même à très faible dose,

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travailretardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisièmetrimestre de la grossesse.

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam chezl’Homme, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont connus pourpasser dans le lait maternel. Chez l’animal, le méloxicam a été retrouvédans le lait de femelles allaitantes.

Un risque ne peut être exclu et l'administration du méloxicam n’est pasrecommandée en cas d'allaitement.

L’utilisation du méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de lasynthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer lafertilité et n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir.Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chezlesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, unarrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser desmachines n'a été effectuée. Cependant, compte tenu de son profilpharmaco­dynamique et des effets indésirables rapportés, il est peu probableque le méloxicam affecte l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.Toutefois, en cas de survenue de troubles de la vision, d’étourdissements, devertiges ou autres troubles du système nerveux central, il est recommandé des'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale,melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie deCrohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administrati­ond'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Des effets indésirables cutanés sévères : syndrome de Stevens-Johnson etnécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les fréquences des évènements rapportées ci-dessous sont basées sur lestaux de survenue des effets indésirables observés au cours de 27 essaiscliniques, avec une durée de traitement d'au moins 14 jours. Les données sontissues d'essais cliniques réalisés sur 15197 patients traités par des dosesorales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme de comprimés oude gélules sur des périodes allant jusqu'à 1 an.

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanéesaprès la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) inconnu (ne peut être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

*Une insuffisance cardiaque a été rapportée en association avec untraitement par les AINS.

Hémorragies gastro-intestinale, ulcérations ou perforationsgastro-intestinales peuvent parfois être sévères et potentiellement fatales,en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

De très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés chez des patientstraités par méloxicam et d'autres médicaments potentiellement myélotoxiques(voir rubrique 4.5).

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : detrès rares cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaireaiguë, de syndrome néphrotique et de nécrose papillaire ont été signalés(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à uneléthargie, somnolence, des nausées, des vomissements et des douleursépigas­triques. En général, ces troubles disparaissent avec un traitementsym­ptomatique. Une hémorragie gastro-intestinale est possible. Un surdosagesévère peut conduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, desperturbations de la fonction hépatique, une détresse respiratoire, un coma,des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Desréactions anaphylactiques ont été rapportées après la prise d'AINS à dosethérapeutique. Ce phénomène peut aussi se produire en cas de surdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit êtreinstauré. Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination duméloxicam a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale decholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoire non stéroïdien,Oxicam, Code ATC : M01AC06.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la familledes oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques etantipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été prouvée dans desmodèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanismed'action précis reste inconnu. Cependant, il existe au moins un mode d'actioncommun à tous les AINS, y compris le méloxicam : l'inhibition de labiosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal etprésente une biodisponibilité absolue d’environ 90 % après administrationorale sous forme de gélule. La bioéquivalence a été établie entre lesgélules, les comprimés et la suspension buvable.

Après administration d'une dose unique de méloxicam, les concentration­splasmatiques maximales médianes sont atteintes en 2 heures pour la suspensionbuvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés etgélules).

Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteinten 3 à 5 jours. Lors d'une administration quotidienne, les concentration­splasmatiques moyennes varient entre 0,4 à 1,0 µg/ml pour une dose de 7,5 mget 0,8 à 2,0 µg/ml pour une dose de 15 mg (valeurs des Cmin et Cmax àl'état d'équilibre), avec une amplitude assez faible. Les concentration­splasmatiques maximales moyennes à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à6 heures pour les formes comprimés, gélules et suspension buvablerespec­tivement. Lors de traitements en continu sur des périodes de plus d'unan, les concentrations plasmatiques sont comparables à celles observées àl'état d'équilibre lors de l'initiation du traitement. L'absorption duméloxicam après administration orale n'est pas modifiée en casd'administration au milieu d'un repas ou de façon concomitante avec desantiacides minéraux.

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques,es­sentiellement à l'albumine (99 %). Il pénètre dans le liquide synovial oùil atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de laconcentration plasmatique.

Le volume de distribution est faible, d’environ 11 litres aprèsadministration I.M. ou I.V., et montre des variations intra-individuelles del’ordre de 7 à 20 %. Le volume de distribution après l’administration dedoses orales multiples de méloxicam (7,5 à 15 mg) est d’environ 16 litresavec des coefficients de variations allant de 11 à 32 %.

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatremétabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont étéidentifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxi­cam(correspon­dant à 60 % de la dose) est formé par oxydation d'un métaboliteinter­médiaire, le 5'-hydroxyméthyl­méloxicam, qui est également excrétédans une moindre mesure (correspondant à 9 % de la dose). Des études in vitrosuggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique,avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase estprobablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondentres­pectivement à 16 et 4 % de la dose administrée.

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pourmoitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5 % de ladose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces, seulesdes traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination varie entre 13 et 25 heures aprèsl’adminis­tration orale, I.M. et I.V. La clairance plasmatique totale est de7 à 12 ml/min après l’administration de doses uniques, par voie orale,intraveineuse ou rectale.

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre lesdoses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ouintramusculaire.

Insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique, ou rénale à un stade léger à modéré, n'apas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques duméloxicam. Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ont eu uneélimination totale du médicament significativement plus élevée. La liaisonaux protéines est réduite chez les patients présentant une insuffisancerénale terminale. Dans les cas d'insuffisance rénale sévère, l'augmentationdu volume de distribution peut entraîner une augmentation des concentrations dela fraction libre de méloxicam (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Patients âgés

Les hommes âgés ont présenté des paramètres pharmacocinétiques moyenssimilaires à ceux des hommes jeunes. Les femmes âgées ont montré des valeursd’ASC plus élevées et une demi-vie d’élimination plus longue comparéesaux sujets jeunes des deux sexes. La clairance plasmatique moyenne à l'étatd'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celleobservée chez les sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques montrent que le profil toxicologique du méloxicamest identique à celui des autres AINS : ulcérations et érosionsgastro-intestinales, nécrose des papilles rénales en cas d'administrati­onchronique de fortes doses, dans deux espèces animales.

Les études menées chez le rat pour évaluer l'effet de l'administrati­onorale du méloxicam sur la reproduction ont montré une diminution du nombred'ovulations, une inhibition de l'implantation ainsi que des effetsembryoto­xiques (augmentation des fausses couches) aux doses de 1 mg/kg et plus,qui sont toxiques pour la mère. Les études menées chez le rat et le lapin àpropos de la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé d'effettératogène aux doses orales allant jusqu'à 4 mg/kg chez le rat et 80 mg/kgchez le lapin.

Exprimées en mg/kg, les doses qui induisaient ces effets représentaient5 à 10 fois la dose utilisée en clinique (7,5–15 mg, patient de 75 kg).Comme avec tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, on asignalé des effets fœtotoxiques en fin de gestation. Des études non cliniquesont montré que le méloxicam peut être retrouvé dans le lait d’animauxalla­itants. Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro ou invivo. Aucun risque de cancérogénicité n'a été constaté chez des rats etsouris recevant des doses largement supérieures à celles utilisées enclinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdaleanhydre, citrate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 30, 50, 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 371 841 3 7 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 376 550 7 1 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 843 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 371 844 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 951 6 1 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 567 952 2 2 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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