MELPHALAN TILLOMED 50 mg/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELPHALAN TILLOMED 50 mg/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable /pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hydrochlorure demelphalan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........55,97325 mg

Equivalent à 50 mg de melphalan

Pour 10 ml de solution reconstituée.

Excipients à effet notoire :

Après reconstitution, chaque flacon contient 53,5 mg de sodium, 0,4243 gd'éthanol et 6,2148 g de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion.

Poudre : Poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pale.

Solvant : solution clair et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autresagents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans letraitement de:

· myélome multiple,

· lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),

· leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,

· neuroblastome de l'enfant,

· adénocarcinome ovarien,

· adénocarcinome mammaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes nonHodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastiqu­e,adénocarcino­me mammaire, adénocarcinome ovarien en intensificati­onthérapeutiqu­e.

· Le schéma posologique est le suivant: une dose de 100 à 200 mg/m2 desurface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peutêtre répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellulessouches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m2.

· Se référer aussi au paragraphe sur le propylène glycol dans larubrique 4.4.

· Traitement du neuroblastome de l'enfant:

· Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, àune dose comprise entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle, (parfoisrépartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusionest utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/oud'autres produits cytostatiques.

· Chez le sujet âgé:

· Il n'existe pas de recommandation posologique pour l'utilisation dumelphalan.

· Chez le sujet insuffisant rénal modéré ou sévère:

La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié (voir rubrique4.4). Se référer aussi au paragraphe sur le propylène glycol dans larubrique 4.4.

· Le melphalan ne doit être administré que par voie intraveineuse.

Un risque d'extravasation est possible avec l'administration du melphalan parvoie intraveineuse périphérique.

L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation.

Il est recommandé d'injecter la solution du melphalan lentement,habi­tuellement dans une voie veineuse centrale.

Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centraleest recommandée.

La solution du melphalan peut être aussi administrée diluée dans une pochede perfusion si l'administration directe n'est pas possible.

La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivantla reconstitution.

Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambianteproche de 25°C.

En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visibles dans lasolution diluée, la préparation devra être jetée.

La solution du melphalan a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluéedans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avecl'élévation de la température.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants.

· Femme enceinte ou qui allaite: voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MELPHALAN TILLOMED est un agent cytotoxique actif A N'UTILISER QUE SOUS LASURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE.

En raison de l'effet myélosuppresseur de MELPHALAN TILLOMED, unesurveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra êtreadaptée si nécessaire, pour éviter les risques d'hypoplasie médullaireprofonde ou d'aplasie médullaire irréversible.

La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Letraitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie oud'une thrombopénie profonde.

MELPHALAN TILLOMED doit être utilisé avec précaution chez les patientsrécemment traités par radiothérapie ou par chimiothérapie cytostatique(risque de majoration de l'effet cytopéniant).

Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer destraitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront êtreadministrés au besoin.

Il est recommandé de vérifier l'état général et rénal de toutespersonnes devant recevoir de fortes doses de MELPHALAN TILLOMED.

Une insuffisance médullaire marquée pouvant être observée chezl'insuffisant rénal, une surveillance étroite de ces patients est doncnécessaire.

Ce médicament contient 53,5 mg du sodium par flacon, ce qui équivaut à23% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS. Cela représente2 g de sodium pour un adulte.

Sept flacons reflètent le nombre le plus faible de flacons pour lesquels leseuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est atteint/dépassé.

Ce médicament contient 424,3 mg d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de10 ml, ce qui équivaut à 7 mg/kg (4% p/v). La quantité de 10 ml de cemédicament équivaut à moins de 10 ml de bière ou 4 ml de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est passusceptible d'entraîner d'effet notable.

Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer des symptômessemblables à ceux provoqués par l'alcool.

Une surveillance médicale est requise en cas d'utilisation chez des patientsprésentant une insuffisance rénale ou hépatique.

L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pourl’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effetsindésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration de MELPHALAN TILLOMED, à fortes doses, par voieintraveineuse, et d'acide nalidixique chez l'enfant, peut provoquer desentérocolites hémorragiques fatales.

+ Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de laciclosporine):

Détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effetsnéphroto­xiques des deux substances).

+ Vaccins vivants atténués:

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Se référer au paragraphe sur le propylène glycol dans larubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptive­sadéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par MELPHALANTILLOMED.

L'utilisation de MELPHALAN TILLOMED devra être autant que possible évitéedurant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéficedu traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risquepotentiel encouru par le fœtus.

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Effets hématologiques :

L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avecleucopénie et thrombopénie. Quelques rares cas d'anémie hémolytique aprèstraitement par MELPHALAN TILLOMED ont été rapportés.

· Effets gastro-intestinaux :

Les effets les plus fréquemment rencontrés sont les nausées, vomissements,di­arrhées et stomatites dont l'incidence augmente chez les patients recevant defortes doses intraveineuses de MELPHALAN TILLOMED.

Il a été démontré qu'un pré-traitement par du cyclophosphami­deréduisait la sévérité des atteintes digestives.

· Réactions allergiques :

De rares cas de réactions allergiques (urticaires, œdèmes, éruptionscutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patientstraités au long cours. Chez 2 patients, ces réactions ont été associées àla survenue d'un arrêt cardiaque d'évolution favorable.

Des éruptions maculopapuleuses et prurit ont été notés de façonoccasionnelle.

· Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiqueshé­patiques à des manifestations cliniques dont l'ictère ont étédécrits.

· Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dontl'évolution peut être fatale, ont également été décrits.

· Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, unedégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée (voirrubrique 4.2).

· Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés.

· Une sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de picotements,a été décrite chez environ 2/3 des patients atteints de troubleshémato­logiques graves, recevant de fortes doses de MELPHALAN TILLOMED par voiecentrale.

· Possible modification de la fonction ovarienne chez la femmepréménopausée avec possible induction d'aménorrhées, chez un nombresignificatif de patientes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signesimmédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de lamuqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Une diarrhée, parfois sanglantea été rapportée après surdosage intraveineux.

Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie,neutropénie et thrombopénie.

Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra êtresurveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après lesurdosage.

Le traitement sera symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapi­e,facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique et immunomodulateur, codeATC : L01AA03

MELPHALAN TILLOMED est un agent alkylant du groupe des moutardesazotées.

Le melphalan agent alkylant cytostatique bifonctionnel empêche laséparation et la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, ilétablit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles desdeux brins d'ADN, empêchant la réplication cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IV, les concentrations plasmatiques de melphalanévoluent de façon bi-exponentielle.

Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont d'environ 8 minuteset 90 minutes respectivement.

Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement unedégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique.

Des produits de dégradation (monohydroxymel­phalan et dihydroxymelpha­lan)ont été détectés dans le plasma des patients; les pics plasmatiques sesituent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes aprèsl'injection.

Le melphalan se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme.

La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %.

L'élimination urinaire est la voie prépondérante.

5.3. Données de sécurité préclinique

MELPHALAN TILLOMED est mutagène chez l'animal; des aberrationschro­mosomiques ont été observées chez des patients traités par MELPHALANTILLOMED Injectable.

Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogènechez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitementprolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanomemalin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancerovarien ont été rapportés.

Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risquepotentiel encouru.

Le potentiel tératogène de MELPHALAN TILLOMED n'a pas été étudié. Enraison de ses propriétés mutagènes et de sa similitude structurelle avec desproduits tératogènes connus, le melphalan est susceptible de provoquer desmalformations congénitales dans la descendance de patients traités parMELPHALAN TILLOMED (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH),

Solvant : Citrate de sodium dihydraté, propylène glycol (E1520), eau pourpréparations injectables, éthanol (96%).

6.2. Incompati­bilités

MELPHALAN TILLOMED est incompatible avec les solutions de perfusion à basede glucose et de dextrose et il est recommandé d’utiliser UNIQUEMENT dessolutions injectables de chlorure de sodium 0,9% m/v.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. Toutproduit non utilisé doit être éliminé après 30 min. La solutionrecon­stituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur, car la substanceactive peut précipiter. Le melphalan a une durée de vie limitée et le taux dedécomposition augmente rapidement avec la température.

Solution reconstituée et diluée pour une utilisation ultérieure : Le tempstotal entre la préparation de la solution reconstitué et la réalisation de ladilution pour injection ne doit pas excéder 1 heure et demie.

6.4. Précautions particulières de conservation

Le produit doit être conservé dans son emballage d’origine afin de leprotéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre : Flacon en verre moulé transparent de type I, scellé avec unbouchon en caoutchouc de bromobutyle revêtu d’omniflex 3G, et un joint enaluminium rabattable muni d’un bouton en polypropylène orange avec unefinition mate. Les flacons peuvent ou non être munis d'une gainethermoré­tractable.

Conditionnement : 1 flacon contenant 50 mg de melphalan.

Solvant :

Flacon en verre moulé de type I transparent scellé avec un bouchon encaoutchouc bromobutyle et un joint en aluminium à rabattre muni d'un bouton enpolypropylène de couleur orange avec une finition mate.

Conditionnement : 1 flacon de 10 ml.

Boite de 1 flacon de poudre et de 1 flacon de solvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les procédures permettant de manipuler et d’éliminer correctement lesmédicaments cytotoxiques doivent être observées :

· Les employés doivent être informés de la reconstitution dumédicament.

· Les femmes enceintes doivent être exclues de la manipulation de cemédicament.

· Lors de la reconstitution de la préparation, le personnel doit porter unvêtement de protection approprié comprenant un masque, des lunettes deprotection et des gants.

· Tous les articles utilisés pour l’administration ou le nettoyage, ycompris les gants, doivent être jetés dans des conteneurs à déchetscontenant des matières contaminées pouvant provoquer une combustion à hautetempérature. Les déchets liquides peuvent être évacués avecbeaucoup d'eau.

En cas de contact accidentel des yeux avec le Melphalan, rincerimmédiatement avec un lavage oculaire au chlorure de sodium ou beaucoup d'eauet consulter immédiatement un médecin. En cas de contact avec la peau, laverimmédiatement les zones touchées avec du savon et beaucoup d'eau froide etconsulter un médecin immédiatement. La solution renversée doit êtreimmédiatement essuyée avec une serviette en papier humide, qui doit ensuiteêtre éliminée en toute sécurité. Les surfaces contaminées doivent êtrelavées à grande eau.

Préparation de la solution melphalan poudre et de solvant pour solutioninjectable / pour perfusion :

Avant de commencer la reconstitution, il est important que la poudre et lesolvant fournis soient à une température d'environ 25 ° C.

Le melphalan doit être préparé à une température d'environ 25 ° C enreconstituant la poudre avec le solvant-diluant fourni.

Les 10 ml de solvant doivent être ajoutés rapidement, en une seulequantité, dans le flacon contenant la poudre à l'aide d'une aiguille stérile(une « aiguille de calibre 21 ou plus » doit être utilisée pour percer lebouchon du flacon lors de la reconstitution, pour une pénétration douce etefficace, pas trop rapide ou trop rude, et bien perpendiculaire au bouchon sanstorsion de l’aiguille) et d’une seringue. Agitez immédiatement le flaconvigoure­usement (pendant environ 5 minutes) jusqu'à obtention d'une solutionclaire, sans particules visibles. Une addition rapide de diluant suivie par uneagitation vigoureuse immédiate est importante pour une dissolutionco­rrecte.

Il convient également de noter que le fait de secouer la formulationentraîne une quantité importante de très petites bulles d'air.

Ces bulles peuvent rester en place et cela peut prendre encore 2 à3 minutes avant de se dissoudre, car la solution résultante est assezvisqueuse. Cela peut rendre difficile l’évaluation de la clarté de lasolution.

Chaque flacon doit être reconstitué individuellement de cette manière. Lasolution obtenue contient l'équivalent de 5 mg par ml de melphalan anhydre. Lenon-respect des étapes de préparation mentionnées ci-dessus peut entraînerune dissolution incomplète du melphalan.

La solution de melphalan a une stabilité limitée et doit être préparéeimmédi­atement avant son utilisation. Toute solution reconstituée non utiliséeau bout de 30 minutes doit être éliminée conformément aux instructionsstan­dard pour la manipulation et l'élimination des médicamentscy­totoxiques.

Si de la turbidité visible ou une cristallisation se produit dans lasolution diluée pour perfusion, cette solution doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur concernant les médicaments cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOMED FRANCE SAS

34 RUE JEAN MERMOZ

78600 MAISONS-LAFFITTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 701 8 4 : poudre en flacon (verre) + 10 ml de solution enflacon (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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