MEROPENEM BRADEX 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEROPENEM BRADEX 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méropénemanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1 g

Sous forme de méropénem trihydraté

Pour un flacon.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon contient 208 mg de carbonate de sodium équivalantappro­ximativement à 4,0 mEq de sodium (environ 90 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MEROPENEM BRADEX 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion estindiqué chez l’adulte et l’enfant de 3 mois et plus dans le traitement desinfections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pneumonies sévères, y compris pneumonies associées à l’hôpital età la ventilation ;

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ;

· Infections des voies urinaires compliquées ;

· Infections intra-abdominales compliquées ;

· Infections intra- et post-partum ;

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous ;

· Méningites bactériennes aiguës.

MEROPENEM BRADEX 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion peutêtre utilisé pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dontl’origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients avec une bactériémie se produisant en association,ou étant suspectée d’être associée à une des infections listéeci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Des recommandations générales sur les doses à administrer sontmentionnées dans les tableaux ci-dessous.

La dose de méropénem à administrer et la durée du traitement doiventtenir compte du type et de la sévérité de l’infection à traiter, ainsi quede la réponse clinique.

Des doses allant jusqu’à 2 g trois fois par jour chez l‘adulte etl’adolescent, de même que des doses allant jusqu’à 40 mg/kg trois foispar jour chez l‘enfant, peuvent être particulièrement adaptées autraitement de certains types d’infections comme des infections dues à desespèces bactériennes moins sensibles (par exemple, Enterobacteri­aceae,Pseudomo­nas aeruginosa ou Acinetobacter spp) ou des infections trèssévères.

Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de ladose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voirci–dessous).

Adultes et adolescents

Le méropénem est généralement administré par perfusion intraveineused’en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Il est également possible d’administrer des doses allant jusqu’à 1 gsous forme d’injection en bolus intraveineux en 5 minutes environ. On disposede données limitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administrati­onsous forme d’injection en bolus intraveineux d’une dose de 2 g chezl’adulte.

Insuffisance rénale

La dose à administrer doit être ajustée chez l’adulte et l’adolescentlorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, commementionné ci-dessous. Lorsque la dose unitaire est de 2 g, les donnéesdisponibles pour soutenir ces ajustements posologiques, sont limitées.

Le méropénem est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La doserequise doit être administrée après la fin de la séanced’hémodi­alyse.

Il n’y a pas de recommandations posologiques pour les patients sous dialysepéritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients âgés

Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez le patient âgé dont lafonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine estsupérieure à 50 ml/min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité et l’efficacité du méropénem n’ont pas été établieschez les enfants de moins de 3 mois, et aucun schéma posologique optimal n’aété établi. Cependant, des données pharmacocinétiques limitées suggèrentque le schéma de 20 mg/kg toutes les 8 heures peut être approprié (voirrubrique 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu’à 50 kg

Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau ci-dessous :

Enfants pesant plus de 50 kg

Administrer la posologie recommandée pour l’adulte.

Aucune expérience n’est disponible chez les enfants atteintsd’insuf­fisance rénale.

Le méropénem est généralement administré par perfusion intraveineused’en­viron 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Il estégalement possible d’administrer des doses de méropénem allant jusqu’à20 mg/kg sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose dedonnées limitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administrati­onsous forme d’injection en bolus intraveineux d’une dose de 40 mg/kg chezl’enfant.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe descarbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réactioncutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines(par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le choix du méropénem pour traiter un patient doit répondre à lanécessité d’utiliser un carbapénème, en prenant en compte des critèrescomme la sévérité de l’infection, la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens disponibles, et le risque de sélectionner unebactérie résistante aux carbapénèmes.

Résistance à Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa etAcinetobacter spp

La résistance aux pénèmes d’Enterobacte­riaceae, de Pseudomonasae­ruginosa et d’Acinetobacter spp varie à travers l’Union Européenne. Lesprescripteurs doivent prendre en compte la prévalence locale de la résistancede ces bactéries aux pénèmes.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, desréactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées(voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité auxantibiotiques du groupe des carbapénèmes, pénicillines ou autresantibiotiques de la famille des bêta-lactamines, peuvent aussi êtrehypersensibles au méropénem. Avant de débuter un traitement par leméropénem, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents deréactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille desbêta-lactamines.

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu etdes mesures adaptées doivent être mises en place.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudomembraneuses et des colites associées aux antibiotiquesont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris leméropénem, et la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’àcelle mettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, ce diagnostic doitêtre envisagé chez des patients présentant une diarrhée pendant ou aprèsl’adminis­tration de méropénem (voir rubrique 4.8).

L’arrêt du traitement avec le méropénem et l’administration d’untraitement spécifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés.Des médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas êtreadministrés.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées lors dutraitement par les carbapénèmes, y compris le méropénem (voirrubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de lafonction hépatique lors du traitement par le méropénem en raison du risque detoxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse)(voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une pathologie hépatique : chezles patients ayant des troubles hépatiques préexistants, il convient desurveiller leur fonction hépatique pendant le traitement par le méropénem.Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendantle traitement avec le méropénem.

Utilisation concomitante d’acide valproïque/val­proate desodium/valpromide

L’utilisation concomitante de méropénem et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium/valpromide est déconseillée (voirrubrique 4.5).

MEROPENEM BRADEX 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusioncontient du sodium.

Ce médicament contient environ 90 mg (4,0 mEq) de sodium par flacon de1 g ce qui équivaut à 5,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec d’autres substances que le probénécide.

Le probénécide entre en compétition avec le méropénem au niveau de lasécrétion tubulaire et inhibe de ce fait l’excrétion rénale duméropénem, ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie d’éliminationet de la concentration plasmatique du méropénem. Une attention particulièreest requise si le probénécide est co-administré avec le méropénem.

L’effet potentiel du méropénem sur la liaison aux protéines ou sur lemétabolisme d’autres médicaments n’a pas été étudié. Toutefois, cetteliaison est suffisamment faible pour qu’aucune interaction ne soit attendueavec d’autres composés en rapport avec ce mécanisme.

Des diminutions de taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportéesau cours d’une co-administration avec des carbapénèmes, aboutissant à unediminution de 60–100 % des taux d’acide valproïque en environ deux jours.En raison de la survenue rapide et l’importance de cette diminution,l’as­sociation d’acide valproïque/val­proate sodique/valpromide auxcarbapénèmes n’est pas gérable en pratique clinique et par conséquent, laco-administration doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques et de warfarine peutaugmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation del’activité d’anticoagulants oraux tels la warfarine a été mise enévidence chez un grand nombre de patients recevant concomitamment desantibiotiques. Le risque peut varier selon l’infection sous-jacente, l’âgeet l’état général du patient, ce qui rend la part de l’antibiotique dansl’augmentation de l’INR (international normalised ratio) difficile àévaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l’INR pendant et justeaprès l’administration simultanée d’un antibiotique et d’unanticoagu­lant oral.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de méropénem chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation deméropénem pendant la grossesse.

Il a été rapporté que de très faibles quantités de méropénem sontexcrétées dans le lait maternel. Le méropénem ne doit pas être utiliséchez les femmes allaitantes, sauf si le bénéfice potentiel pour la mèrel’emporte sur le risque encouru par le bébé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été réalisée. Cependant, en conduisant des véhicules ou enutilisant des machines, il convient de prendre en compte que des maux de tête,une paresthésie et des convulsions ont été rapportés avec leméropénem.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Chez 4 872 patients ayant eu 5 026 expositions au méropénem, les effetsindésirables liés au méropénem les plus fréquemment rapportés ont été ladiarrhée (2,3 %), des éruptions cutanées (1,4 %), desnausées/vo­missements (1,4 %) et une inflammation au site d’injection(1,1 %). Concernant les tests de laboratoire, les effets indésirables liés auméropénem les plus fréquemment rapportés sont la thrombocytose (1,6 %) etl’augmentation des enzymes hépatiques (1,5–4,3 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par classede systèmes d’organes et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

MEROPENEM BRADEX 1 g, poudre pour solution injectable ou pour perfusion estenregistré chez les enfants de plus de 3 mois. Il n’y a pas d’évidenced’un risque augmenté d’effet indésirable chez les enfants, sur base desdonnées limitées disponibles. Tous les rapports reçus sont consistants avecles événements observés dans la population adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage relatif est possible chez les patients atteints d’insuffisance­rénale si la posologie n’est pas ajustée comme décrit dans la rubrique4.2. Une expérience limitée depuis la commercialisation indique que si deseffets indésirables surviennent à la suite d’un surdosage, ils concordentavec le profil d’effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sontgénéralement d’intensité légère et disparaissent à l’arrêt dutraitement ou lors d’une diminution de dose. Des traitements symptomatiques­doivent être envisagés.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l’éliminationrénale sera rapide.

L’hémodialyse supprimera le méropénem et son métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH02.

Le méropénem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gramnégatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, letemps durant lequel les concentrations du méropénem dépasse la CMI (T >CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. Dans les modèlesprécli­niques, le méropénem a montré une activité lorsque les concentration­splasmatiques étaient supérieures à la CMI des bactéries pourapproxima­tivement 40 % de l’intervalle d’administration. Cet objectif n’apas été démontré cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au méropénem peut résulter : (1) d’unediminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gramnégatif (en raison d’une diminution de la production de porines) (2) d’unediminution de l’affinité pour les PLP cibles (3) d’une augmentation del’expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d’une productionde bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d’infections dues à des bactéries résistantes auxcarbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne.

Il n’existe pas de résistance croisée entre le méropénem et lesantibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides ettétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter unerésistance à plus d’une classe d’antibactériens lorsque le mécanismeimpliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes àefflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sontprésentées ci-dessous.

Concentrations critiques cliniques établies par l’EUCAST pour leméropénem (2013–02–11, v 3.1)

1 Les concentrations critiques de méropénem pour Streptococcus pneumoniaeet Haemophilus influenzae en cas de méningite sont ≤ 0,25 mg/l (sensible) et> 1 mg/l (résistant).

2 Les isolats ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration­critique sensible sont très rares ou n’ont pas été signalés à ce jour.Les tests d’identification et de sensibilité à l’antimicrobien sur cesisolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l’isolatdoit être envoyé à un laboratoire de référence. En l’absence de réponseclinique pour les isolats confirmés ayant des valeurs CMI supérieures à laconcentration critique résistante actuelle, ces isolats doivent êtreconsidérés comme résistants.

3 La sensibilité des staphylocoques au carbapénèmes est déduite de leursensibilité à la céfoxitine.

4 Les concentrations critiques s’appliquent uniquement à laméningite.

5 Les concentrations critiques non liées à l’espèce ont étédéterminées sur la base des donnéespharma­cocinétiques/phar­macodynamiques et sont indépendantes desdistributions des CMI d’espèces spécifiques. Elles sont destinéesuniquement à être utilisées pour les organismes qui n’ont pas deconcentration critique spécifique. Les concentrations critiques non liées àl’espèce sont basées sur les dosages suivants : les concentrations critiquesétablies par l’EUCAST s’appliquent comme dose la plus faible au méropénem1000 mg administré par voie intraveineuse 3 fois par jour sur une période de30 minutes. 2 g 3 fois par jour était prise en considération pour lesinfections sévères et dans la mise en place des concentration­scritiques I/R.

6 La sensibilité au bêta-lactame des groupes streptococcusbêta-hémolytique A, B, C et G est déduite de la sensibilité despénicillines.

-- = Test de sensibilité non recommandé car l’espèce n’est pas unecible de ce médicament. Des isolats peuvent être rapportés comme R sans testpréalable.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament danscertains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de laprévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir del’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méticilline)£

Staphylococcus spp (souches sensibles à la méticilline) y comprisStaphy­lococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Groupe B)

Groupe de Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus et S.intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Groupe A)

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus spp (incluant P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaérobies à Gram négatif

Bacteroides caccae

Groupe des Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Espèces inconstamment sensibles

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium$†

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter spp

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella spp

Autres micro-organismes

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants auméropénem

† Taux de résistance ≥ 50 % dans un ou plusieurs pays de l’UE.

Morve et mélioïdose : l’utilisation du méropénem chez l’Homme estbasée sur les données de sensibilité in vitro pour B. mallei et B.pseudomallei et sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin traitantdevra se référer aux documents de consensus national et/ou international­concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d’environ1 heure ; le volume moyen de distribution est d’environ 0,25 l/kg (11–27l) et la clairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à205 ml/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en30 minutes donnent des valeurs de Cmax moyennes d’environ 23, 49 et115 μg/ml respectivement ; les valeurs d’ASC correspondantes ont été de39,3 ; 62,3 et 153 μg.h/ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeursde Cmax sont de 52 et 112 μg/ml après administration de doses de 500 et1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à8 heures d’intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, iln’y a pas d’accumulation du méropénem.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés1 000 mg de méropénem toutes les 8 heures après une interventionchi­rurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et lademi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, maisque le volume de distribution était plus important (27 l).

La liaison moyenne du méropénem aux protéines plasmatiques a étéd’environ 2 % et était indépendante de la concentration. Aprèsadministration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique estbi-exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de30 minutes.

Il a été montré que le méropénem pénètre bien dans plusieurs liquideset tissus de l’organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques,la bile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, lesfascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Le méropénem est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactamegénérant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, leméropénem est moins sensible à l’hydrolyse par la déshydropeptidase-I(DHP-I) humaine comparé à l’imipénème et il n’est donc pas nécessairede co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Le méropénem est principalement excrété sous forme inchangée par lesreins ; environ 70 % (50 – 75 %) de la dose est excrété sous formeinchangée en 12 heures. Vingt-huit pour cent (28 %) supplémentaires ontété retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif.L’éli­mination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. Laclairance rénale mesurée et l’effet du probénécide montrent que leméropénem subit une filtration et une sécrétion tubulaire.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale aboutit à une élévation de l’ASC plasmatique etun allongement de la demi-vie du méropénem. L’ASC augmente de 2,4 chez lespatients avec une insuffisance modérée (ClCr 33–74 ml/min), de 5 chez lespatients avec une insuffisance sévère (ClCr 4–23 ml/min) et de 10 chez lespatients sous hémodialyse (ClCr < 2 ml/min) comparativement aux sujetssains (ClCr > 80 ml/min). L’ASC du métabolite à noyau ouvertmicrobi­ologiquement inactif a aussi été considérablement augmentée chez lespatients présentant une insuffisance rénale. Une adaptation de la posologieest recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée et sévère (voir rubrique 4.2).

Le méropénem est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant laséance d’hémodialyse d’environ 4 fois supérieure à celle des patientsanuriques.

Insuffisance hépatique

Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montreaucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénemaprès administration de doses répétées.

Patients adultes

À fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinéti­queréalisées chez des patients n’ont montré aucune différencephar­macocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle depopulation développé à partir des données obtenues chez 79 patientsatteints d’infection intra-abdominale ou de pneumonie a montré unedépendance du volume central vis-à-vis du poids et de la clairance vis-à-visde la clairance de la créatinine et de l’âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteintsd’infec­tion, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs deCmax proches des celles observées chez les adultes après administration dedoses de 500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré unepharmacoci­nétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires àcelles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets lesplus jeunes (< 6 mois : t1/2 = 1,6 heure). Les valeurs moyennes declairance du méropénem ont été de 5,8 ml/min/kg (6–12 ans),6,2 ml/min/kg (2–5 ans), 5,3 ml/min/kg (6–23 mois) et 4,3 ml/min/kg(2–5 mois). Environ 60 % de la dose est excrété dans l’urine en12 heures, sous forme de méropénem et 12 % est excrété sous forme dumétabolite. Les concentrations de méropénem dans le LCR d’enfants atteintsde méningite correspondent à environ 20 % des concentrations plasmatiques,mais on observe une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénem chez les nouveau-nés nécessitant untraitement antiinfectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chezles nouveau-nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec unedemi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo baséesur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu’un schéma dedoses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T > CMI de 60 % pourP. aeruginosa chez 95 % des nouveau-nés prématurés et chez 91 % desnouveau-nés à terme.

Sujets âgés

Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonnesanté (65–80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatiquecorrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âgeet une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucuneadaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf en casd’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées sur l’animal montrent que les reins tolèrent bienle méropénem. Des études réalisées chez la souris et chez le chien montrentdes lésions des tubules rénaux aux doses de 2 000 mg/kg et plus après uneadministration unique, et chez les singes à une dose de 500 mg/kg dans uneétude de 7 jours.

Le méropénem est généralement bien toléré par le système nerveuxcentral. Des effets ont été observés dans des études de toxicité aiguëchez les rongeurs à des doses supérieures à 1000 mg/kg.

La DL50 du méropénem en IV chez les rongeurs est supérieure à2000 mg/kg.

Au cours d’études de doses répétées de 6 mois, les effets observéssont mineurs, incluant une diminution des paramètres érythrocytaires chez leschiens.

Aucun potentiel mutagène n’a été mis en évidence dans les testsconventionnels de génotoxicité, les études de reprotoxicité n’ont montréaucun effet sur la reproduction et sur le développement du fœtus(tératogé­nicité) chez les rats jusqu’à une dose de 750 mg/kg et chez lessinges jusqu’à 360 mg/kg.

Des études de toxicité juvénile ont montré un profil de tolérancesimilaire à celui des études conduites chez l’adulte. La formulationin­traveineuse du méropénem est bien tolérée chez l’animal.

Le seul métabolite du méropénem a montré le même profil de toxicité quecelui de la molécule mère au cours des études menées sur l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de sodium anhydre (E 500(I))

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après reconstitution :

Administration d’injection intraveineuse par bolus

Une solution pour une injection par bolus est préparée en diluant leproduit dans de l’eau pour préparation injectable pour obtenir uneconcentration finale de 50 mg/ml. La stabilité physico-chimique en coursd’utilisation d’une solution préparée pour une injection par bolus a étédémontrée pendant 1 heure jusqu’à 25 °C ou à une température compriseentre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, sauf en cas de reconstitution/di­lution réalisées encondition d’asepsie dûment contrôlées et validées.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions destockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Administration par perfusion intraveineuse

Une solution pour perfusion est préparée en diluant le produit dans soitune solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion soit une solution dedextrose à 5 % pour perfusion afin d’obtenir une concentration finale de1 à 20 mg/ml. La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation d’unesolution préparée pour perfusion en utilisant une solution de chlorure desodium à 0,9 % ou une solution de dextrose à 5 % pour perfusion a étédémontrée pendant 1 heures jusqu’à 25 °C ou à une température compriseentre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, sauf en cas de reconstitution/di­lution réalisées encondition d’asepsie dûment contrôlées et validées.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions destockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de 30 ml muni d’un bouchon (en caoutchouc bromobutyle) etserti avec une capsule en aluminium, comportant un couvercle rabattable enplastique.

Le médicament est fourni dans des boîtes contenant 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Injection

Le méropénem pour une injection par bolus intraveineux doit êtrereconstitué avec de l’eau stérile pour préparation injectable.

Perfusion

Pour une perfusion intraveineuse, les flacons de méropénem peuvent êtredirectement reconstitués avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou des solutionsde dextrose à 5 % pour perfusion.

Chaque flacon est à usage unique.

Utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation etl’administration de la solution.

Agiter la solution avant emploi.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRADEX S.A.

27 ASKLIPIOU STREET,

145 68 KRYONERI

GRÈCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 426 3 9 : Flacon (verre) de 30 mL. Boîte de 10

· 34009 550 536 9 9 : Flacon (verre) de 30 mL. Boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Retour en haut de la page