MESTINON LP 180 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MESTINON LP 180 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bromure de pyridostigmine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......180 mg

Pour un comprimé à libération prolongée

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimés ronds, de couleur gris jaune et mouchetés, avec une barre decassure.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Myasthénie grave non équilibrée avec la forme à libérationimmé­diate.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose et la fréquence quotidienne des prises dépendant de la sévéritéde la maladie et de la réponse du patient au traitement, la posologie doitêtre adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

La dose habituellement utilisée est de 1 à 2 comprimés par jour.

Pour assurer une couverture thérapeutique sur l’ensemble du nycthémère,les comprimés de MESTINON LP 180 mg peuvent être associés à la prise decomprimés de MESTINON 60 mg.

Population pédiatrique

MESTINON LP 180 mg n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de15 ans.

Populations particulières

Sujet âgé : il n’y a pas de recommandations particulières pourl’utilisation de MESTINON chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale : la pyridostigmine est principalement excrétée sousforme inchangée dans les urines. Par conséquent, de plus faibles doses peuventêtre requises chez les patients ayant une insuffisance rénale et le traitementdoit être effectué par titration de la dose procurant un effet.

Insuffisance hépatique : il n’y a pas de recommandations particulièrespour le dosage de MESTINON en cas d’insuffisance hépatique.

MESTINON LP doit être pris avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active, aux bromures ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Asthme

– Maladie de Parkinson

– Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une prudence extrême est requise en cas d’administration de MESTINON chezdes patients présentant des maladies obstructives respiratoires telles qu’unasthme bronchique et des bronchopneumo­pathies chroniques obstructives(BPCO).

A utiliser avec précaution en cas de :

· bronchite spasmodique ;

· d’insuffisance cardiaque, d’arythmies telles que bradycardie et blocauriculo-ventriculaire (les patients âgés pouvant être plus susceptibles auxdysrythmies que les sujets jeunes) ;

· occlusion récente d’une artère coronaire ;

· hypotension ;

· vagotonie ;

· ulcère gastro-duodénal ;

· épilepsie ou parkinsonisme ;

· hyperthyroïdisme.

En cas d’insuffisance rénale, il peut être nécessaire de réduire laposologie dans les cas sévères.

Lorsque des doses relativement importantes sont prises par les patientsmyasthé­niques, il peut être nécessaire d’administrer de l’atropine oud’autres médicaments anticholinergiques afin de neutraliser spécifiquementles effets muscariniques de la pyridostigmine tout en maintenant son effetnicotiner­gique.

Il est important de tenir compte de la possibilité de survenue d’une‘crise cholinergique’ due à un surdosage de pyridostigmine, et de ladistinguer de la ‘crise myasthénique’ liée à une exacerbation de lamaladie. Ces deux crises se caractérisent par une grande faiblesse musculairemais sont traitées de manière différente (voir rubrique « Surdosage »). Enraison du diagnostic différentiel parfois difficile entre une crisemyasthénique et un surdosage en bromure de pyridostigmine, en cas de doute, lemalade doit être transféré en centre spécialisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

+ Fingolimod :

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales.

Surveillance clinique et ECG pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque :

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments atropiniques (imipraminiques, neuroleptiques­phénothiazini­ques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…) :

Outre la possible diminution de l’effet thérapeutique de lapyridostigmine, l’interruption brutale du traitement atropinique expose aurisque de dévoiler alors les effets muscariniques du parasympathomi­métiqueavec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifesternotamment par des convulsions.

+ Les antimuscariniques :

L’atropine et la hyoscine antagonisent les effets muscariniques de lapyridostigmine et le ralentissement de la motilité gastro-intestinale provoquépar ces médicaments peut modifier l’absorption de la pyridostigmine.

+ Autres médicaments anticholinesté­rasiques (donnés dans la maladied’Alzhe­imer) :

Risque d’addition des effets indésirables de type cholinergique, notammentdigestifs.

+ Pilocarpine :

Risque d’addition des effets indésirables cholinergiques, notammentdigestifs et risque de bradycardie excessive (addition des effetsbradycar­disants).

+ Suxaméthonium :

Risque d’allongement du bloc moteur, majoré en cas de déficit partiel enpseudocholi­nestérase.

+ Autres bradycardisants :

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Médicaments immunosuppresseurs :

L’utilisation de la pyridostigmine peut être réduite en cas de traitementpar des stéroïdes ou des immunosuppresseurs. De plus, l’ajout decorticostéroïdes peut initialement aggraver les symptômes de myasthénie.

+ Thymectomie :

La dose de MESTINON peut être diminuée après thymectomie.

+ Méthylcellulose :

La méthylcellulose et les médicaments contenant de la méthylcellulo­secomme excipient peuvent inhiber l’absorption du bromure de pyridostigmine.

+ Myorelaxants :

La pyridostigmine antagonise l’effet non dépolarisant des myorelaxants(ex. vécuronium). La pyridostigmine peut prolonger l’effet des myorelaxantsdé­polarisants (ex. suxaméthonium).

+ Autres :

Les antibiotiques aminoglycosides, anesthésiques locaux et certainsanesthé­siques généraux, les agents anti-arythmiques et autres médicamentsin­terférant avec la transmission neuromusculaire peuvent agir avec lapyridostigmine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans l’espèce humaine, on ne dispose d’aucune étude épidémiologiqu­e.Même si les risques pour la mère et l’enfant doivent être évalués au caspar cas, aucune malformation particulière n’a été notée sur les séries defemmes traitées en cours de grossesse.

Comme la sévérité de la myasthénie fluctue souvent considérablement lorsde la grossesse, un suivi particulier est requis afin d’éviter une crisecholinergique due à un surdosage. Comme le bromure de pyridostigmine traversela barrière du placenta, il faut éviter l’administration d’une doseexcessive de pyridostigmine ; le nouveau-né doit être suivi pour détecter leseffets éventuels.

Les études sur la reproduction chez des lapins et des rats n’ont pasmontré d’effet tératogène mais des effets embryo-foetotoxiques à des dosestoxiques pour les femelles.

L’administration intraveineuse de pyridostigmine peut provoquer descontractions de l’utérus (en particulier durant la dernière période de lagrossesse).

La sécurité de la pyridostigmine lors de l’allaitement n’a pas étéétablie. Les observations indiquent que des quantités négligeables seulementde pyridostigmine sont excrétées dans le lait maternel. Cependant, unesurveillance étroite des effets possibles sur le nourrisson allaité doit êtreeffectuée.

Aucun effet de MESTINON LP n’a pu être démontré sur la fertilité desanimaux mâles et femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le myosis et les troubles d’accommodation potentiellement dus à lapyridostigmine ou à un traitement inadéquat de la myasthénie peuvent affecterl’acuité visuelle et par conséquent les capacités de réaction lors de laconduite ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Comme tous les médicaments cholinergiques, MESTINON peut avoir des effetsfonctionnels non voulus sur le système nerveux autonome.

Effets muscariniques : crampes abdominales, nausées et vomissements,di­arrhées, hypersalivation, augmentation des sécrétions bronchiques,pé­ristaltiques et lacrymales, bradycardie, myosis.

Effets nicotiniques : crampes musculaires, fasciculations, soubresautsmus­culaires et faiblesse musculaire.

Ces effets indésirables disparaissent en général en diminuant laposologie.

Dans les cas les plus sévères, il est possible d’injecter par voie souscutanée ou intramusculaire du sulfate d’atropine.

Les effets indésirables sont classés par système organe comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (<1/10000), inconnue (ne peut être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables suivants ont été observés :

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue : hypersensibilité au médicament.

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue : syncope, céphalée.

Affections oculaires

Fréquence inconnue : myosis, augmentation de la sécrétion lacrymale,troubles de l’accommodation (exemple : vision trouble).

Affections cardiaques

Fréquence inconnue : arythmie (incluant bradycardie, tachycardie, blocsauriculo-ventriculaires), angine de Prinzmetal.

Affections vasculaires

Fréquence inconnue : rougeur, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue : augmentation de la sécrétion bronchique,bron­choconstricti­on.

Affections gastro-intestinales

Fréquence inconnue : nausées, vomissement, diarrhée, augmentation dupéristaltisme, augmentation de la salivation, symptômes abdominaux (exemples :douleurs, crampes, etc.).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : rash (disparaissant habituellement peu après l’arrêt dutraitement. Les médicaments contenant du bromure ne devront alors ne plusjamais être utilisés).

Fréquence inconnue : hyperhidrose, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence inconnue : augmentation de la faiblesse musculaire, fasciculation(fi­brillations musculaires), tremblement et crampes musculaires ou hypotoniemusculaire (voir rubrique « Surdosage »).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue : incontinence urinaire.

Ces symptômes pouvant révéler une crise cholinergique, le médecin devraen être tenu informé immédiatement afin de clarifier le diagnostic (voirrubrique « Surdosage »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La pyridostigmine peut provoquer une crise cholinergique. Les signes d’unsurdosage dû aux effets muscariniques peuvent comporter :

sueurs, nausées, vomissements, hypersalivation, bradycardie, réactionssynco­pales, myosis, crampes abdominales, crampes musculaires, fasciculations etsoubresauts musculaires, diarrhée, augmentation du péristaltisme, augmentationdes sécrétions bronchiques, bronchospasmes, hyperhidrose.

Dans les cas particulièrement sévères, il peut se produire une importantefati­gabilité musculaire qui, touchant les muscles respiratoires, peutdéclencher une apnée et entraîner une anoxie cérébrale.

Une hypotension pouvant aller jusqu’à un collapsus cardio-vasculaire, unebradyarythmie, ou même un arrêt cardiaque peuvent survenir.

Les effets sur le système nerveux central peuvent inclure une agitation,con­fusion, dysarthrie, nervosité, irritation, des hallucinations visuelles. Desconvulsions et un coma peuvent survenir.

Une ventilation artificielle doit être mise en place si la respiration estsévèrement déprimée. Le sulfate d’atropine à la dose de 1 à 2 mg parvoie intraveineuse est un antidote aux effets muscariniques. Les doses peuventêtre répétées toutes les 5 à 30 minutes si besoin.

Le diagnostic de crise cholinergique par surdosage en bromure depyridostigmine nécessite l’arrêt immédiat de tout médicamentanticho­linestérasique et l’utilisation du sulfate d’atropine. Uneassistance respiratoire peut être nécessaire.

En raison du diagnostic différentiel parfois difficile entre une crisemyasthénique et un surdosage en bromure de pyridostigmine, en cas de doute, lemalade doit être transféré en centre spécialisé.

L’utilisation de MESTINON peut être diminuée après thymectomie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimyasthénique, code ATC : N07AA02

Parasympathomi­métique, inhibiteur des cholinestérases, la pyridostigmine­prolonge et augmente les effets muscariniques et nicotiniques del’acétylcholine.

Elle augmente l’intensité et le rythme des contractions des fibresmusculaires lisses (action péristaltogène). Elle améliore (au cours de lamyasthénie) la force des contractions des muscles striés (actionanti-myasthénique) en favorisant la transmission de l’influx nerveux.

Le délai d’action de la pyridostigmine est d’environ 2 heures et sadurée d’action de 6 à 8 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Per os, la pyridostigmine est faiblement absorbée.

Elle est métabolisée en dérivés inactifs dont l’élimination se faitprincipalement par voie rénale.

La demi-vie plasmatique est d’environ 4 à 6 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cire de carnauba, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium,phosphate de calcium, zéine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon : Après première ouverture du flacon, le médicament doit êtreconservé au maximum 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à une température nedépassant pas 25°C.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ou 100 comprimés en flacon (verre brun) muni d’un bouchon enpolyéthylène.

20, 50 ou 100 comprimés sous plaquette (Alu/Alu).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 300 175 5 5 : 20 comprimés en flacon (verre brun) muni d’unbouchon en polyéthylène.

34009 300 175 6 2 : 100 comprimés en flacon (verre brun) muni d’unbouchon en polyéthylène.

34009 300 175 7 9 : 20 comprimés en plaquette (Alu/Alu).

34009 300 175 8 6 : 50 comprimés en plaquette (Alu/Alu).

34009 300 175 9 3 : 100 comprimés en plaquette (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

19 juin 2015.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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