METFORMINE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Metformine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........780,00 mg

Sous forme de chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­...1000,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

· Chez l’adulte, METFORMINE ARROW 1000 mg peut être utilisé enmonothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avecl'insuline.

· Chez l’enfant de plus de 10 ans et l’adolescent, METFORMINE ARROW1000 mg peut être utilisé en monothérapie ou en association avecl’insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine, 2 ou 3 fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

· Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie.

Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer latolérance gastro-intestinale.

· Chez les patients prenant une dose élevée de chlorhydrate de metformine(2 à 3 grammes/jour), il est possible de remplacer 2 comprimés demetformine 500 mg par 1 comprimé de METFORMINE ARROW 1000 mg. La dosemaximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 grammes par jour,en 3 prises distinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter le traitement précédent, et de le substituer par lametformine à la posologie indiquée ci-dessus.

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir unmeilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mgou 850 mg, 2 à 3 fois par jour, et la dose d’insuline sera adaptée enfonction de la glycémie.

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujetâgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, etun contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

· METFORMINE ARROW peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans etl'adolescent.

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg dechlorhydrate de metformine 1 fois par jour, administrés au cours ou à la findes repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée dechlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1;

· tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique) ;

· pré coma diabétique ;

· insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min)

· affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, tellesque :

o déshydratation,

o infection grave,

o choc,

· maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée)pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

o insuffisance cardiaque en décompensation,

o insuffisance respiratoire ;

o infarctus du myocarde récent,

o choc;

· insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme;

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie.

Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine.

D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont uneconsommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète malcontrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées àune hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvantprovoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’interventionou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initierle traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a étédétecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, maisaucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De cefait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfantsprépubères, une surveillance attentive des effets de la metformine sur cesparamètres est recommandée.

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaientpas de l'efficacité et de la tolérance chez les enfants plus âgés et chezles adolescents, une attention particulière est recommandée lors de laprescription chez un enfant âgé de 10 à 12 ans.

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehypo-calorique.

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie, mais desprécautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en associationavec l'insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamideshypo­glycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accrud’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition oud'insuffisance hépatique.

+ Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.4.

+ Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentantainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris lesinhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et lesdiurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors del’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec lametformine, une surveillance étroite de la fonction rénale estnécessaire.

+ Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par exemple,les glucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et lessympathomi­métiques)

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie,spéci­alement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose demetformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lorsde l’arrêt de celui-ci.

+ Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TC01 et TC02.

La co-administration de metformine avec :

· Les inhibiteurs de TC01 (comme le verapamil) peuvent réduirel’efficacité de la metformine.

· Les inducteurs de TC01 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl’ab­sorption gastro-intestinale et l’efficacité de la metformine.

· Les inhibiteurs de TC02 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l’isavuconazole) peuventdiminuer l’élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi uneaugmentation de la concentration plasmatique de metformine.

· Les inhibiteurs de TC01 et de TC02 (tels que le crizotinib, l’olaparib)peuvent altérer l’efficacité et l’élimination rénale de lametformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l’ajustement posologique de la metformine peut être considérécar les inhibiteurs/in­ducteurs des TCO peuvent altérer l’efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent)est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalitépéri­natale.

Le nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n'indique pas une augmentation du risque d'anomaliescon­génitales.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d’effets délétères sur lagrossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il estrecommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d’utiliserl’in­suline pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale quepossible, afin de réduire les risques de malformations fœtales.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effetindésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité.Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’estpas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision depoursuivre ou non l’allaitement doit être prise en tenant compte desbénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirablespour l’enfant.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée parl'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce quicorrespond à environ trois fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl'homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a doncpas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Par contre, il convient d’attirer l’attention du patient sur les risquesde survenue d’hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en associationavec d’autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémian­ts,l’insuline, les méglitinides).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont lessuivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perted’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pourprévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose demetformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivemen­tles doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement parmetformine. La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent:≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000, <1/100, rare: ≥ 1/10 000, < 1/1000; très rare: < 1/10 000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très rare: acidose lactique (voir rubrique 4.4)

Diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des tauxsériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il estrecommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente uneanémie mégaloblastique.

Fréquent : perturbations du goût.

Très fréquent : Troubles gastro-intestinaux, notamment nausées,vomis­sements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effetsindésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement,et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il estrecommandé d'administrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, aucours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peutaussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Très rares: cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ouhépatites disparaissant à l'arrêt de la metformine.

Très rare : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Fréquence indéterminée : Lésions cutanées exfoliatives et bulleuses, ycompris pemphigoïde bulleuse.

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les étudescliniques menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportésétaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature etde sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85g.bien que dans de telles conditions uneacidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine oul'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique.L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieuhospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates etde la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidiabétiques oraux, biguanides, codeATC : A10BA02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémian­ts,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

· en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse;

· au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose;

· enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associéeà une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metforminea des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontréà doses thérapeutiques au cours d’études contrôlées à moyen ou longterme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol,ainsi que les taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événemen­tspour 1000 années- patients), p=0,0034;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années -patients, régimeseul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport aurégime seul 20,6 événements pour 1000 années -patients (p=0,011), et parrapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamideshypo­glycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients(p=0,021);

· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde :metformine 11 événements pour 1000 années -patients, régime seul18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en associationavec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas étédémontré.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline aété utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cetteassociation n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued’ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chezl’adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale d’un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en2,5 heures (Tmax) environ. La biodisponibilité absolue d'un comprimé dechlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60 %chez le sujet sain. Après administration orale, la fraction non absorbéeretrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable etincomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à48 heures, et restent généralement inférieures à 1 μg/mL. Dans des essaiscliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine(Cmax) n'ont pas excédé 5 μg/mL, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de lametformine. Après administration orale d’un comprimé à 850 mg, il a étéobservé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, unediminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentration­splasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres resteinconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes.

Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaîtappro­ximativement au même moment. Les érythrocytes représentent trèsprobablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et276 litres.

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min., ce quiindique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétiontubulaire de la metformine. Après une administration orale, la demi-vieapparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisancerénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’expositionsys­témique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent,l’a­daptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacitécli­nique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine500 mg, le profil pharmacocinétique chez l’enfant était similaire à celuiobservé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l’exposition systémique (AUC0-t) ont été réduitesd’environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : hypromellose (E464), povidone K25, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) ou(PVC/PVDC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 015 8 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 365 017 0 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 373 944 4 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 365 014 1 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 365 016 4 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 373 945 0 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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