METFORMINE MYLAN 1000 mg, comprimé dispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE MYLAN 1000 mg, comprimé dispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé dispersible contient 1000 mg de chlorhydrate de metforminecorres­pondant à 780 mg de metformine base.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient de l’anhydride sulfureux (E220) et de lamaltodextrine.

Chaque comprimé contient 13,00 mg de benzoate de sodium.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible.

Comprimé dispersible blanc, marbré et rond.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

Chez l'adulte, METFORMINE MYLAN peut être utilisé en monothérapie ou enassociation avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

Chez l'enfant et l'adolescent de plus de 10 ans, METFORMINE MYLAN peut êtreutilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)

En monothérapie ou en association avec d'autresantidi­abétiques orau­x:

· La posologie initiale recommandée est de 500 mg ou 850 mg dechlorhydrate de metformine, 2 à 3 fois par jour, administrés au cours ou àla fin des repas.

· Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

· Chez les patients prenant une dose élevée de chlorhydrate de metformine(2 à 3 g/jour), il est possible de remplacer deux comprimés de METFORMINEMYLAN 500 mg par 1 comprimé de METFORMINE MYLAN 1000 mg. La dose maximalerecommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour, en 3 prisesdistinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter le traitement précédent, et de le substituer par lametformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l'insuline:

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir unmeilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale recommandée du chlorhydrate de metformine est de500 mg ou 850 mg, 2 à 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée enfonction de la glycémie.

Sujet âgé

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujetâgé, la posologie du chlorhydrate de metformine doit être adaptée à lafonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale :

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique

En monothérapie ou en association avec l'insuline :

METFORMINE MYLAN peut être utilisé chez l'enfant et les adolescents de plusde 10 ans.

La posologie initiale recommandée est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydratede metformine une fois par jour, administrés au cours ou à la findes repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée dechlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec de l'eau. Alternativement, chez lespatients ayant des difficultés pour avaler, en particulier chez les enfants etles sujets âgés, les comprimés peuvent être dispersés dans de l'eau avantingestion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique).

· Pré-coma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, tellesque :

o déshydratation,

o infection grave,

o choc,

· Maladie (en particulier, maladie aiguë ou aggravation d’une maladiechronique) pouvant entraîner une hypoxie tissulaire telle que :

o Insuffisance cardiaque en décompensation,

o insuffisance respiratoire,

o infarctus du myocarde récent,

o choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë,alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D’autres facteurs derisque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessived’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, unecétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie,ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer uneacidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued’acidose lactique. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 ml/min et doit être temporairement interrompuedans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente etasymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsquela fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme en cas dedéshydratation ou lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur oudiurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire nonstéroïdien (AINS).

Dans ces cas-là, il est également recommandé de contrôler la fonctionrénale avant d’instaurer un traitement par metformine.

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant uneinsuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée avecune surveillance régulière de la fonction cardiaque et rénale.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance­cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée etjugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention oula reprise de l’alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehypo-calorique.

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie, mais desprécautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en associationavec l'insuline ou d’autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamideshypo­glycémiants ou les méglitinides).

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initierle traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a étédétecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, maisaucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De cefait, chez les enfants traités, et particulièrement les enfants pré-pubères,une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres estrecommandée.

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants ne différaientpas de l’efficacité et de la sécurité observées chez les enfants plusâgés et les adolescents, une attention particulière est recommandée lors dela prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

Excipients :

Ce médicament contient de la maltodextrine (une source de glucose). Lespatients présentant un syndrome rare de malabsorption du glucose et dugalactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l’anhydride sulfureux et peut provoquer desrares réactions d’hypersensibilité sévères et un bronchospasme (voirrubrique 4.8).

Ce médicament contient 13 mg de benzoate de sodium par comprimé.

Le benzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère (jaunissement dela peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accrud’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, malnutrition ouinsuffisance hépatique.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Produits de contraste iodés

Survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, liée à l'injectionin­travasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner uneaccumulation de metformine et exposer à un risque d'acidose lactique.

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée etjugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

+ Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (p. ex., lesglucocorticoïdes [en utilisation locale ou par voie systémique] et lessympathomi­métiques). Il peut être nécessaire de contrôler plusfréquemment la glycémie, spécialement au début du traitement. Ajustez sinécessaire la dose de metformine au cours du traitement en fonction dumédicament concerné et lors de l’arrêt de celui-ci.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d’acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteursde la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l’enzyme de conversationde l’angiotensine, les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II etles diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse. Lors del’introduction ou de l’utilisation de tels médicaments en association avecla metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale estnécessaire.

Transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

L'association de la metformine avec des :

· Inhibiteurs d'OCT1 (tels que le vérapamil) peut réduire l'efficacité dela metformine.

· Inducteurs d'OCT1 (tels que la rifampicine) peut augmenter l'absorptiongastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· Inhibiteurs d'OCT2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l’isavuconazole) peut diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de la metformine.

· Inhibiteurs d'OCT1 et OCT2 (tels que le crizotinib, l’olaparib) peutaltérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc conseillée, en particulier chez les patientsinsuf­fisants rénaux, lorsque ces médicaments sont associés à la metformine,la concentration plasmatique en metformine pouvant augmenter. Si nécessaire, unajustement posologique de la metformine peut être envisagé, étant donné queles inhibiteurs/in­ducteurs d'OCT peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent)est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalitépérinatale

Le nombre limité de données sur l’utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n’indique pas une augmentation du risque d’anomaliescon­génitales. Les études chez l'animal n'ont pas montré d’effets nocifs surla grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou ledéveloppement postnatal.

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il estrecommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d’utiliser del'insuline pour maintenir une glycémie aussi proche de la normale que possible,afin de réduire le risque de malformations fœtales.

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effetindésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité.Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’estpas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision depoursuivre ou non l'allaitement doit être prise en tenant compte desbénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirablespour l’enfant.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée parl'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce quicorrespond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl'Homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a doncpas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Par contre, il convient d’attirer l’attention du patient sur les risquesde survenue d’hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en associationavec d'autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémian­ts,l’insuline, les méglitinides).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement parmetformine. La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent: ³ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000, <1/100, rare : ≥ 1/10000, < 1/1000 ; très rare : < 1/10000 et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Population pédiatrique

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les étudescliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d’effectiflimité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effetsindésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultesen termes de nature et de sévérité

Liés aux excipients:

METFORMINE MYLAN contient de l'anhydride sulfureux (E220) qui, dans de rarescas, peut causer des réactions d’hypersensibilité, y compris réactionsanap­hylactiques et bronchospasmes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditionsune acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine oul'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidoselactique.

L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieuhospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et lametformine est l’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antidiabétiques oraux, Biguanides, codeATC : A10BA02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémian­ts,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

(1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse,

(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose,

(3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associéeà une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine ades effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré àdoses thérapeutiques au cours d'études cliniques contrôlées à moyen ou longterme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol,ainsi que les taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour1000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événemen­tspour 1000 années- patients), p = 0,0034 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régimeseul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p = 0,017 ;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport aurégime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et parrapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamideshypo­glycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p =0,021) ;

· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde :metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).

Le bénéfice clinique n'a pas été démontré lorsque la metformine a étéutilisée en seconde intention en association avec un sulfamidehypo­glycémiant.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline aété utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cetteassociation n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued'ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration par voie orale d’un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en2,5 heures environ (tmax).

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Aprèsune administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces aété de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturableet incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit nonlinéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml.

Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiquesma­ximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 5 µg/ml, même auxposologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de lametformine. Après administration orale d'un comprimé de 1000 mg, il a étéobservé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, unediminution de 25 % de l'ASC (aire sous la courbe), et un allongement de35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentration­splasmatiques. La pertinence clinique de ces diminutions reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes.

Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaîtappro­ximativement au même moment. Les érythrocytes représentent trèsprobablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 L.

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n'a été identifié chez l'Homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min, ce quiindique une élimination de la metformine par filtration glomérulaire et parsécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparented'éli­mination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Population pédiatrique

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine1000 mg, le profil pharmacocinétique chez les patients pédiatriques étaitsimilaire à celui observé chez les adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 1000 mg deux fois par jourpendant 7 jours à des patients pédiatriques, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) ont été réduitesd'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 1000 mg 2 fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K30, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé,sac­charine sodique, benzoate de sodium, arôme citron (alpha-pinène,bêta-pinène, myrcène, limonène, gamma terpinène, néral, géranial,malto­dextrine, gomme arabique, butylhydroxya­nisole, anhydride sulfureux(E220)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50, 60, 90, 100, 150, 180 ou 270 comprimés dispersibles sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) ou (Aluminium/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 379 460–9 ou 34009 379 460 9 4: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 461–5 ou 34009 379 461 5 5: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 462–1 ou 34009 379 462 1 6: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 463–8 ou 34009 379 463 8 4: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 464–4 ou 34009 379 464 4 5: 150 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 465–0 ou 34009 379 465 0 6: 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 466–7 ou 34009 379 466 7 4: 270 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 379 467–3 ou 34009 379 467 3 5: 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 379 469–6 ou 34009 379 469 6 4: 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 379 470–4 ou 34009 379 470 4 6: 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 379 471–0 ou 34009 379 471 0 7: 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 379 472–7 ou 34009 379 472 7 5: 150 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 379 473–3 ou 34009 379 473 3 6: 180 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 379 475–6 ou 34009 379 475 6 5: 270 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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