METFORMINE SANDOZ 1000 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE SANDOZ 1000 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1000 mg

correspondant à 780 mg de metformine.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc ovale, avec barre de cassure et gravé « M 1G »sur une face et aucune inscription sur l‘autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

Dimensions approximatives : 19 mm x 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

· Chez l'adulte, METFORMINE SANDOZ peut être utilisé en monothérapie ouen association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

· Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE SANDOZ peutêtre utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Une dose de 850 mg ou de 500 mg n'est pas possible avec METFORMINE SANDOZ1000 mg, comprimé pelliculé. Une autre formulation appropriée devra êtreutilisée pour une dose de 850 mg ou de 500 mg.

En monothérapie ou en association avec d'autresantidi­abétiques oraux

La posologie initiale usuelle est d'un comprimé dosé à 500 mg ou 850 mgde metformine, 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

Chez les patients prenant une dose élevée de metformine (2 à3 grammes/jour), il est possible de remplacer 2 comprimés dosés à 500 mgde metformine par 1 comprimé de METFORMINE SANDOZ 1000 mg. La dose maximalerecommandée de metformine est de 3 grammes par jour, en trois prisesdistinctes.

Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter le traitement hypoglycémiant précédent, et de lasubstituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

En association avec l'insuline

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir unmeilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale usuelle de metformine est de 1 comprimé dosé à500 mg ou 850 mg de metformine, 2 à 3 fois par jour, et l'insuline seraadaptée en fonction de la glycémie.

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujetâgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, etun contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

En monothérapie et en association avec l'insuline

METFORMINE SANDOZ peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans etl'adolescent.

La posologie initiale habituelle est d'un comprimé dosé à 500 mg ou à850 mg de metformine une fois par jour, administré au cours ou à la findes repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred'amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée demetformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

· Tout type d’acidose métabolique aiguë (tel que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique).

· Pré-coma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voirrubrique 4.4).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, tellesque :

o déshydratation,

o infection sévère,

o choc.

· Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire (en particulier maladieaiguë ou maladie chronique aggravée), telle que :

o Insuffisance cardiaque en décompensation,

o insuffisance respiratoire,

o infarctus du myocarde récent,

o choc.

· Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Administration de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peutprovoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraineraune accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidoselactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.5.

Fonction rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez lespatients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompudans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voirrubrique 4.3).

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Intervention chirurgicale

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention­chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Letraitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’interventionou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénaleait été réévaluée et jugée stable.

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initierle traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a étédétecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, maisaucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De cefait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfantspré-pubères une surveillance attentive des effets de la metformine sur cesparamètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la tolérance de la metformine chez les enfants de moins de12 ans ne différent pas de celles observées chez les enfants plus âgés, uneattention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfantâgé de 10 à 12 ans.

Autres précautions

Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehy­pocalorique.

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

La metformine administrée seule ne provoque pas d’hypoglycémie, mais desprécautions doivent être observées lorsqu’elle est utilisée en associationavec l’insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (comme lessulfamides hypoglycémiants ou les méglitinides).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accrud’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition oud'insuffisance hépatique.

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable,voir rubriques 4.2 et 4.4.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, ce qui pourraitaugmenter le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris lesinhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et lesdiurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors del’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec lametformine, une surveillance étroite de la fonction rénale estnécessaire.

Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, lesglucocorticoïdes (en utilisation locale et par voie systémique) et lessympathomi­métiques)

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie,spéci­alement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose demetformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lorsde l'arrêt de celui-ci.

Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· les inhibiteurs de TCO1 (comme le vérapamil) peuvent réduirel'efficacité de la metformine,

· les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl'ab­sorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine,

· les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l'isavuconazole) peuvent diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de metformine,

· les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib)peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considérécar les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent)est associé à un risque accru d'anomalies congénitales et de mortalitépéri­natale.

Le nombre de données limitées sur l’utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n’indiquent pas une augmentation du risque d’anomaliescon­génitales. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal,l'accou­chement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou durant la grossesse, le diabète nedoit pas être traité par la metformine. En revanche, l'insuline doit êtreutilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin deminimiser les risques de malformations fœtales associées à des glycémiesanormales.

La metformine est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet indésirablen'a été observé chez les nouveau-nés/nourrissons allaités. Néanmoins, lesdonnées disponibles étant limitées, l'allaitement est déconseillé au coursd'un traitement par la metformine. Une décision doit être prise quant àl'interruption de l'allaitement, en tenant compte des bénéfices del'allaitement pour l'enfant et des risques potentiels d'effets indésirablespour celui-ci.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée parl'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce quicorrespond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl'homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a doncpas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Par contre, il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques desurvenue d'hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avecd'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, ouméglitinides).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont lessuivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perted’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pourprévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose demetformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivemen­tles doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par lametformine.

La fréquence est définie de la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très rare :

· acidose lactique (voir rubrique 4.4),

· diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction destaux sériques lors d’un traitement de longue durée par la metformine. Il estrecommandé d’envisager une telle étiologie lorsqu’un patient présente uneanémie mégaloblastique.

Fréquent : perturbation du goût.

Très fréquent : troubles gastro-intestinaux, notamment nausées,vomis­sements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effetsindésirables surviennent le plus souvent lors de l’instauration dutraitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour lesprévenir, il est recommandé d’administrer la metformine en 2 ou 3 prisesdans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressivede la posologie peut aussi permettre d’améliorer la tolérancegastro-intestinale.

Très rare : cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ouhépatite disparaissant à l’arrêt du traitement par la metformine.

Très rare : réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Population pédiatrique

Dans les données publiées et post-commercialisation ainsi que dans lesétudes cliniques menées dans une population pédiatrique d’effectif limité,âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirablesrap­portés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes denature et de sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été observé d’hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditionsune acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine oul’existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique.L’acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieuhospitalier. Le traitement le plus efficace est l’élimination des lactates etde la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments hypoglycémiants, insulineexclue, biguanides, code ATC : A10BA02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémian­ts,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

· en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse

· au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose,

· enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUT).

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associéeà une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine ades effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré àdoses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme :la metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi queles taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événemen­tspour 1000 années- patients), p=0,0034;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années -patients, régimeseul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale :metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport aurégime seul 20,6 événements pour 1000 années -patients (p=0,011), et parrapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamideshypo­glycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients(p=0,021);

· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde :metformine 11 événements pour 1000 années -patients, régime seul18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en associationavec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas étédémontré.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline aété utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cetteassociation n'a pas été formellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued'ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale d’un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en2,5 heures (tmax) environ. La biodisponibilité absolue d'un comprimé dechlorhydrate de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction nonabsorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturableet incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit nonlinéaire.

Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, etrestent généralement inférieures à 1 μg/mL. Dans des essais cliniquescontrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax)n'ont pas excédé 5 μg/mL, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de lametformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé unediminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 %de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délainécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traductionclinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes.

Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaîtappro­ximativement au même moment. Les érythrocytes représentent trèsprobablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 L.

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 mL/min., ce quiindique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétiontubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination­terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisancerénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’expositionsys­témique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent,l’a­daptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacitécli­nique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Etude à dose unique : après une dose unique de chlorhydrate de metformine500 mg, le profil pharmacocinétique chez l'enfant était similaire à celuiobservé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-t) ont été réduitesd'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité précliniques, basées sur des étudesconventi­onnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité aprèsdes doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène, et latoxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : povidone K 90, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 4000, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 60, 90, 120, 180 ou 300 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

100 ou 200 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) ou avec bouchon(PP) contenant un dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 223 2 7 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 223 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 223 4 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 730 4 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 223 5 8 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 730 5 3 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 550 449 1 8 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 301 223 6 5 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de100 comprimés

· 34009 550 449 2 5 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de200 comprimés

· 34009 302 317 5 3 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PP) contenant undessiccant de 100 comprimés.

· 34009 550 825 7 6 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PP) contenant undessiccant de 200 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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