METFORMINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE ZENTIVA 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demetformine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......500 mg

Correspondant à 390 mg de metformine base.

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe, d’un diamètre de 12 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surchargepondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont passuffisants pour rétablir l’équilibre glycémique.

· Chez l’adulte, la metformine peut être utilisée en monothérapie ou enassociation avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

· Chez l’enfant de plus de 10 ans et l’adolescent : la metformine peutêtre utilisée en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chezdes patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traitéspar la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)

En monothérapie ou en association avec d'autresantidi­abétiques oraux

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg dechlorhydrate de metformine, 2 ou 3 fois par jour, administrés au cours ou àla fin des repas.

· Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de laglycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred’amé­liorer la tolérance gastro-intestinale.

· Chez les patients prenant une dose élevée de chlorhydrate de metformine(2 à 3 g par jour), il est possible de remplacer deux comprimés deMETFORMINE ZENTIVA 500 mg par 1 comprimé de METFORMINE ZENTIVA 1000 mg. Ladose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g/jour, en3 prises distinctes.

· Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, ilconvient d'arrêter le traitement précédent, et de le substituer par lametformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l'insuline

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir unmeilleur contrôle glycémique.

La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mgou de 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et la dose d'insuline sera adaptée enfonction de la glycémie.

Compte tenu d’une diminution éventuelle de la fonction rénale chez lesujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonctionrénale et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir «insuffisance rénale » ci-dessous et rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par unmédicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite.Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez lespatients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, parexemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique

En monothérapie ou en association avec l'insuline

· La metformine peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans etl'adolescent.

· La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg dechlorhydrate de metformine 1 fois par jour, administrés au cours ou à la findu repas.

· Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction dela glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettred’amé­liorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandéede metformine est de 2 g/jour, en 2 ou 3 prises

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique,l’aci­docétose diabétique), précoma diabétique.

· Insuffisance rénale sévère (Débit de Filtration Glomérulaire <30 ml/min).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, tellesque: déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire,telle que: insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarderécen­t, choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë etalcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave,survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonctionrénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Uneaccumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de lafonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre oudiminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairemen­tarrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que lesantihyperten­seurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avecprudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risquede survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool,une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûneprolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi quel’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidoselactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risqued'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnéeacidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie etune hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patientdoit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Lediagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), uneaugmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/L) ainsi qu’uneaugmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrementpar la suite (voir rubrique 4.2).

La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG <30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvantaltérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risqued’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisancecar­diaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôlerégulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

L’administration intraveineuse de produits de contraste iodés au coursd'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela peutinduire une accumulation de metformine et exposer à un risque d'acidoselactique. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au momentde l'examen, pour n’être réintroduite que 48 heures après, et seulementaprès s’être assuré de la normalité de la fonction rénale (voirrubrique 4.5).

La metformine doit être interrompue 48 heures avant une interventionchi­rurgicale programmée sous anesthésie générale, rachidienne oupéridurale. Le traitement ne pourra être réintroduit que 48 heures aprèsl'intervention ou la reprise de l'alimentation par voie orale, et seulementaprès s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initierle traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a étédétecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an maisaucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De cefait, chez les patients traités, et particulièrement chez les enfantsprépubères, une surveillance attentive des effets de la metformine sur cesparamètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans lesétudes cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien quel'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne différaitpas de l'efficacité et de la tolérance observées chez les enfants plusâgés, une attention particulière est recommandée lors de la prescriptionchez un enfant âgé de 10 à 12 ans.

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec unerépartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Lespatients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentairehy­pocalorique.

· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabètedoivent être effectuées régulièrement.

· La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie mais desprécautions doivent être observées lorsqu’elle est utilisée en associationavec l'insuline ou avec d’autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamideshypo­glycémiants ou les métaglinides).

· Le traitement à long terme par la metformine a été associé à unediminution des taux sériques de vitamine B12 qui peut provoquer une neuropathiepé­riphérique. Il est recommandé de surveiller le taux de vitamine B12.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidoselactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition oud’insuffisance hépatique.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examend'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures,à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable(voir rubriques 4.2 et 4.4)

Médicament affectant la fonction rénale

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsile risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs dela cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, enparticulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou del'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, unesurveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, lesglucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et lessympathomi­métique.

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie,spéci­alement au début du traitement. Ajuster si nécessaire la dose demetformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lorsde l'arrêt de celui-ci.

Transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· Les inhibiteurs de TCO1 (comme le verapamil) peuvent réduirel'efficacité de la metformine.

· Les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenterl'ab­sorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· Les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, laranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuerl'éli­mination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation dela concentration plasmatique de metformine.

· Les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib)peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec lametformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Sinécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considérécar les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de lametformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent)est associé à un risque accru d'anomalies congénitales et de mortalitépéri­natale.

Le nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine chez lafemme enceinte n'indique pas une augmentation du risque d'anomaliescon­génitales. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétèressur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, il estrecommandé de ne pas traiter le diabète par la metformine mais d'utiliserl'in­suline pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin deréduire les risques de malformations fœtales.

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effetindésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité.Cependant, les données disponibles étant limitées, l'allaitement n'est pasrecommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivreou non l'allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices del'allaitement et du risque potentiel d'effets indésirables pour l'enfant.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée parl'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce quicorrespond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chezl'homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie et n’a doncpas d’effet à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Par contre, il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques desurvenue d'hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avecd'autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémiants, l'insuline,les meglitinides).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont lessuivants: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perted'appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pourprévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose demetformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d'augmenter progressivemen­tles doses.

Des effets indésirables suivants peuvent survenir sous traitement par lametformine.

La fréquence des effets indésirables est définie de la manière suivante:très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100 a < 1/10; peu fréquent: ≥1/1000 à < 1/100, rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1000; très rare: <1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée d’après lesdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très rare :

· acidose lactique (voir rubrique 4.4) ;

· diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des tauxsériques lors d'un traitement de longue durée par la metformine. Il estrecommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente uneanémie mégaloblastique.

Fréquent :

· perturbation du goût.

Très fréquent :

· troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée,douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennentle plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressentspon­tanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandéd’ad­ministrer la metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ouà la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussipermettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Très rare:

· cas isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatitedispa­raissant à l'arrêt du traitement par la metformine.

Très rare:

· Réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire.

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les étudescliniques menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportésétaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature etde sévérité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses dechlorhydrate de metformine atteignant 85 g, bien que dans de telles conditions,une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine oul'existence de facteurs de risques concomitants peuvent conduire à une acidoselactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée enmilieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination deslactates et de la metformine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIDIABETIQUES ORAUX, BIGUANIDES – CodeATC: A10BA02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti hyperglycémian­ts,réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas lasécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

(1) en réduisant la production hépatique de glucose, en inhibant lanéoglucogenèse et la glycogénolyse.

(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, enfavorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose.

(3) en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissantsur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types detransporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour

Dans les études cliniques, l'utilisation de la metformine était associéeà une stabilité pondérale ou une modeste perte de poids.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine ades effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré àdoses thérapeutiques au cours d’études contrôlées à moyen ou long terme :la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi queles taux de triglycérides.

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice àlong terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultesprésentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traitéspar la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré:

· Une réduction significative du risque absolu de tout type de complicationliée au diabète dans le groupe de metformine (29,8 événements pour1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour1000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés demonothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événemen­tspour 1000 années-patients), p = 0,0034;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée audiabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul12,7 événements pour 1000 années-patients, p = 0,017;

· Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale:metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport aurégime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et parrapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamideshypo­glycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p =0,021);

· Une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde:metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en associationavec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas étédémontré.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline aété utilisée, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas étéformellement démontré.

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatriqued'ef­fectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ontmontré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale d'un comprimé de chlorhydrate demetformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en2,5 heures (tmax) environ.

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine de500 mg ou de 850 mg est environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Aprèsadministration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces aété de 20 à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable etincomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essaiscliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine(Cmax) n'ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de lametformine. Après administration orale d'un comprimé à 850 mg, il a étéobservé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, unediminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe) et un allongement de35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentration­splasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres est nonconnue.

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metforminediffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au picplasmatique, et apparaît approximativement au même moment.

Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondairede distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et276 litres.

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucunmétabolite n'a été identifié chez l'homme.

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/min, ce quiindique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétiontubulaire de la metformine. Après une administration orale, la demi-vieapparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale estréduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomèneconduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne uneaugmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisancerénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’expositionsys­témique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent,l’a­daptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacitécli­nique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Etude à dose unique : une dose unique de chlorhydrate de metformine à500 mg, le profil pharmacocinétique chez l’enfant était similaire à celuiobservé chez des adultes sains.

Etude à doses répétées : les données sont réduites à une étude.Après administration de doses répétées de 500 mg 2 fois par jour pendant7 jours à des enfants et des adolescents, la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-t) ont été réduitesd’environ 33% et 40 % respectivement en comparaison à des adultesdiabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg 2 fois par jourpendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle enfonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence cliniquelimitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et de toxicité reproductive, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30(E1201), silice colloïdale anhydre, amidon de maïs, stéarate de magnésium(E572).

Pelliculage : macrogol 6000, sepifilm 752 blanc

sepifilm 752 blanc : hypromellose (E464), cellulose microcristalli­ne(E460), stéarate de macrogol 2000 (E431), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 30, 60 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 642 3 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 275 644 6 8 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 275 645 2 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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