METHADONE AP-HP 1,33 mg/ml, sirop - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHADONE AP-HP 1,33 mg/ml, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de méthadone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........1,33 mg

Pour 1 ml.

Titre alcoolique volumique du sirop : 1,6% v/v, correspondant à 14 mgd’éthanol par ml de sirop.

Excipients à effet notoire : saccharose, éthanol (alcool).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif des pharmacodépendances majeures aux opioïdes dansle cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mise en place du traitement : la première dose quotidienne esthabituellement de 20 à 30 mg selon le niveau de dépendance physique et doitêtre administrée au moins dix heures après la dernière prise d'opiacés.

Adaptation posologique : la posologie est adaptée progressivement jusqu'à40 à 60 mg en une à deux semaines en fonction de la réponse clinique pourprévenir les signes de sevrage ou un possible surdosage.

Dose d'entretien : elle est obtenue par augmentation de 10 mg par semaine etse situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour. Des doses supérieurespeuvent être nécessaires. Les modifications de posologies sont alorsdéterminées après réévaluation clinique et des prises en chargeassociées.

Le traitement est administré en une prise unique quotidienne (voir rubriqueConditions de prescription et de délivrance).

L’utilisation du fût se fait de façon exclusive à l’aide d’unautomate de distribution.

Le fût de 5 litres est destiné à une utilisation dans le cadre d’unedistribution automatisée : le récipient alimente un automate de distributionper­mettant de faire varier le volume distribué.

Le volume de sirop à administrer en fonction de la dose souhaitée estdonné dans le tableau suivant :

En raison du risque mortel en cas d’ingestion accidentelle, notamment parun enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, le fût de méthadone doitêtre mis en sûreté et la dose à administrer doit être absorbée sur placepar le patient.

Modalités d’arrêt progressif du traitement

L’arrêt du traitement de substitution doit se faire par diminutionpro­gressive de la posologie de 5 à 10 mg, par paliers espacés d’au moinsune semaine. Une prudence particulière est indispensable pendant toute cettepériode. Le suivi du patient sera rapproché afin de détecter, d’une parttout symptôme clinique évoquant un syndrome de sevrage pour lequel un retourimmédiat au palier précédent est nécessaire, et d’autre part toute reprisedes conduites addictives, qui expose le patient à un risque de surdosage auxopioïdes.

En cas d’arrêt puis de reprise du traitement, les mêmes précautions quelors de la mise en place initiale du traitement et de l’augmentation­progressive des doses doivent être prises en raison de la diminution de latolérance.

Pour les patients, se trouvant dans l’incapacité de se soumettre au suivide traitement en CSAPA, une alternative de prise en charge peut se faire danscertains cas grâce au programme de substitution en centres mobiles (busméthadone).

4.3. Contre-indications

· • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· • Enfants et adolescents de moins de 15 ans (voir rubrique 4.2).

· • Situation à risque élevé de dépression respiratoire, enparticulier : patients avec une insuffisance respiratoire sévère.

· • Patients présentant un iléus paralytique constitué.

· • En association avec un agoniste-antagoniste morphinique(bu­prénorphine, nalbuphine), avec un antagoniste morphinique partiel(naltrexone, nalméfène), avec le citalopram, l’escitalopram, ladompéridone, l’hydroxyzine, le millepertuis, l’oxybate de sodium ou lapipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ce médicament est un dérivé morphinique dont la prescription estexclusivement réservée au traitement de substitution aux opioïdes.

Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et auxmesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.

Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant uneprise en charge pluridisciplinaire, adaptée à chaque patient.

Dépression du SNC et respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été rapportés avec laméthadone. Le risque de dépression respiratoire et de décès est plusimportant pendant la période d’initiation du traitement et lors de la reprisedu traitement après une période de sevrage.

La prise de méthadone avec de l’alcool ou des dépresseurs du systèmenerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peutaugmenter le risque de dépression du système nerveux central.

La surveillance et l’évaluation des patients pendant la première semainesont primordiales. En effet lors de l’administration de méthadone, l’étatd’équilibre est obtenu tardivement, avec en particulier un risqued’augmen­tation de la concentration plasmatique entre le 4ème et le 6èmejour, d’où une vigilance clinique accrue pendant cette période.

L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent,les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de laméthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter lessignes de dépression respiratoire, de sédation et d’hypotension.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicamentssédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pasd'autres options thérapeutiques.

Dans le cas d’une décision de prescrire la méthadone en même temps quedes médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utiliséeet la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voirrubrique 4.5).

Le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter des signeset symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Par conséquent, ilest fortement recommandé d’informer le patient et son entourage d’êtreattentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou desmédicaments contenant de l’alcool est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Dépendance et syndrome de sevrage

Des dépendances physique et psychique peuvent apparaître au cours d’untraitement par méthadone. L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparitiond'un syndrome de sevrage opioïdes et une diminution de la toléranceacquise.

Le syndrome de sevrage peut se manifester par les symptômes suivants :agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation,frissons, tremblements, mydriase, irritabilité, anxiété, douleurs desextrémités, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, contracture musculaire,spasme musculaire, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie,vomis­sements, diarrhée, hausse de la tension artérielle, de la fréquencerespi­ratoire ou de la fréquence cardiaque, piloérection et fièvre.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminutionpro­gressive des doses.

Abus et mésusage

Le risque d’abus et de mésusage de ce médicament est à surveiller.L'usage détourné peut entraîner des effets indésirables graves pouvant êtrefatals. Il est recommandé, lors de chaque consultation, de vérifierl’absence de pratique d’injection par le patient.

Ingestion accidentelle

La dose létale de la méthadone est de l’ordre de 1 mg/kg pour lesenfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afind’éviter tout risque d’ingestion accidentelle, les patients doivent êtreavertis de mettre les flacons en sûreté, de ne jamais ouvrir à l’avance lesflacons, de les tenir hors de portée et de la vue des enfants et de ne pasprendre ce médicament devant les enfants. Un service d’urgence doit êtrecontacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspiciond’in­gestion (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe ontété rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement pourdes posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administréeavec précaution, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG, auxpatients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT, c’est àdire en cas :

· d’antécédent connu d’allongement du QT (congénital ou acquis),

· d’antécédents familiaux de mort subite,

· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

· de pathologie cardiaque évoluée,

· de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades depointe : antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine),an­tiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certainsantipa­rasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine),ar­sénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine),cer­tains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol,flu­pentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide,pipam­pérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol),cri­zotinib, délamanid, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine,pru­calopride, sulfaméthoxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib,vin­camine IV.

· de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, oupour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement lemétabolisme de la méthadone (voir rubrique 4.5).

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne­réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution parglucocorti­coïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuventinclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, unefaiblesse, des vertiges ou une hypotension artérielle.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes peut être associée àune diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation de laprolactine. Les symptômes peuvent inclure une diminution de la libido, uneimpuissance ou une aménorrhée.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie a été observée dans un contexte de surdosage enméthadone ou d’une augmentation de la dose. Une surveillance régulière dela glycémie est recommandée lors de l'augmentation de la dose (voir rubriques4.8 et 4­.9).

Syndrome sérotoninergique

L’utilisation concomitante de méthadone avec certains médicaments peutentraîner un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat dutraitement (voir rubrique 4.5). Le syndrome sérotoninergique se manifeste parl'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'unensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voireexception­nellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatifs (variations de la pression artérielle, tachycardie,fris­sons, hyperthermie, sueurs, éventuellemen­t coma).

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellemen­td’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de lasévérité des symptômes.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 14 mg d’éthanol (alcool) par ml de sirop.L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques etdoit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et les groupesà haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou de déficit ensucrase-isomaltase.

Ce médicament contient environ 0,6 g de saccharose par ml de sirop dont ilfaut tenir compte dans la ration journalière, en cas de régime pauvre en sucreou de diabète.

Précautions d'emploi

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il estimpératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant letraitement.

Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à unesurveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait êtreentrainé par un relargage soudain de la méthadone dans la circulationsan­guine.

La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, lesfemmes enceintes (voir rubrique 4.6), les patients présentant une pathologietelle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévèreset diabète.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien etentraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chezles patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes,d'au­tres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidienpeut être augmentée, ou en cas d’antécédents d’épilepsie.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique. Les opioïdesdoivent être également utilisés avec précaution chez les patients souffrantd'hy­potension, d’hypovolémie, d'hypertrophie prostatique ou de sténoseurétrale.

Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de consciencepeuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier le diagnostic oul'évolution d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints de myxœdème, d’hypothyroïdie, ou d'insuffisance­cortico-surrénalienne (par exemple maladie d'Addison).

Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonctiondes voies biliaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie est un facteurfavorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant del’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment lesantiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques. D’autressubstances n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées parvoie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certainsd’entre eux, en raison de leur caractère incontournable font exception à larègle en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Ils’agit de la méthadone, de l’hydroxychlo­roquine, des antiparasitai­res(chloroqui­ne, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, ducrizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzineet la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes.

Médicaments sédatifs

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec la méthadoneaugmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et dedécès en raison de l’effet dépresseur additif sur le système nerveuxcentral (SNC).

Parmi les médicaments sédatifs ; les dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), les neuroleptiques, lesbarbituriques, les benzodiazépines, les anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), les hypnotiques, lesantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), les antihistaminiques H1 sédatifs, les antihypertense­urscentraux, le baclofène et le thalidomide.

La posologie et la durée de traitement en cas d’utilisation concomitantedoivent être restreintes (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques

Le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'administrati­onconcomitante de méthadone avec de la péthidine, des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (MAO) et des agents sérotoninergiques tels que lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) et lesantidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndromeséroto­ninergique peuvent inclure des changements de l'état mental, uneinstabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/oudes symptômes gastro-intestinaux.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif desrécepteurs.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risquede syndrome de sevrage.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l'effet sédatif de la méthadone.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Apalutamide

Risque de diminution très importante des concentrations de la méthadone etperte d’efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique parl’apalutamide.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointe.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographique régulier.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiquesde classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques declasse III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitai­res*(halofantri­ne, luméfantrine, pentamidine, chloroquine), arsénieux, cocaïne,certains macrolides (érythromycine, spiramycine), certains neuroleptiques(a­misulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol,flup­hénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone,pi­potiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol),cri­zotinib, délamanid, hydroxychloroquine, moxifloxacine,mé­quitazine, prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

* Si cela est possible, interrompre l’un des 2 traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

** Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique etélectrocardi­ographique réguliers.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques declasse III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil),an­ticholinestéra­siques, bêta-bloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage etrisque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique renforcée : s’il y alieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par lacimétidine et après son arrêt.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage etrisque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique renforcée : s'il y alieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement parl'antidépresseur et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes,di­urétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants,ré­glisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine,pri­midone, phénytoïne, fosphénytoïne, rifabutine, rifampicine, éfavirenz,névi­rapine, dabrafénib, enzalutamide, eslicarbamazépine, lumacaftor,pi­tolisant

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d’une fois par jour).

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolismehé­patique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologiede la méthadone.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl'asso­ciation.

+ Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque desurdosage et risque majoré d’allongement du QT et de troubles du rythmeventricu­laire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique et adaptation éventuellede la posologie de la méthadone.

Associations à prendre en compte

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine),an­titussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire et augmentation du risque desédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l’effetdépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l’utilisation­concomitante doivent être limitées (voir section 4.4).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale : L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voirrubrique 4.7).

+ Barbituriques

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraînercoma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autantque possible les doses et la durée de l’association.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraînercoma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autantque possible les doses et la durée de l’association.

+ Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitementsub­stitutif.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Autres médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergi­que(amitripty­line, bleu de méthylène, bupropion, citalopram, clomipramine,du­loxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, iproniazide,li­nézolide, lithium, millepertuis, milnacipran, moclobémide, oxitriptan,pa­roxétine, péthidine, sertraline, tramadol, trimipramine, tryptophane,ven­lafaxine)

Risque d'apparition ou de majoration d'un syndrome sérotoninergique en casd'association de ces médicaments.

+ Quétiapine

Possible augmentation des concentrations de méthadone, avec signes desurdosage.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La méthadone traverse la barrière placentaire. Compte-tenu des donnéesdisponibles et du bénéfice maternel et fœtal, l’utilisation de laméthadone est possible au cours de la grossesse quel qu’en soitle terme.

En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfoisnécessaires pour l'équilibre du traitement.

La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle quesoit la dose, peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage aux opiacéschez le nouveau-né dont l’apparition peut être retardée de plusieurs heuresà quelques jours.

En cas d’utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillancené­onatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépressionres­piratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

De petites quantités de méthadone sont excrétées dans le lait maternel.La décision de recommander l’allaitement doit tenir compte de l'avis d'unspécialiste. Il convient de prendre en considération si la femme reçoit unedose d'entretien stable de méthadone et si elle continue de consommer dessubstances illicites.

Si l'allaitement est envisagé, la dose de méthadone doit être aussi faibleque possible. Les prescripteurs doivent conseiller aux femmes qui allaitent desurveiller le nourrisson afin de déceler tout signe de sédation et dedépression respiratoire et de contacter immédiatement un service d’aidemédicale urgente si cela se produit. Bien que la quantité de méthadoneexcrétée dans le lait maternel ne soit pas suffisante pour évitercomplètement les symptômes de sevrage chez les nourrissons allaités, celapeut atténuer la gravité du syndrome de sevrage néonatal. S'il estnécessaire d’interrompre l'allaitement, cela doit être fait progressivementcar un sevrage brutal pourrait augmenter les symptômes de sevrage chez lenourrisson.

Fertilité

L’utilisation chronique d’opioïdes peut entrainer une fertilitéréduite chez les femmes et les hommes en âge de procréer

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avecla méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique etdéprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou àutiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec del'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet estsusceptible d'être plus prononcé (voir rubriques 4.4 et 4.5) .Le délaiaprès lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité estextrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

4.8. Effets indésirables

Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes lors de la mise en place dutraitement par la méthadone, les effets indésirables les plus fréquents sont: euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation,sé­dation, hypersudation, dysurie, œdèmes.

Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes traité par la méthadone enphase d’entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont :hypersudation, nausées, constipation.

Depuis la commercialisation des gélules de METHADONE AP-HP, des cas fatalsd’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et parfréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur labase des données disponibles).

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous estindéterminée :

1. : Des cas réversibles de thrombopénie ont été rapportés chez despatients dépendants aux opioïdes avec hépatite chronique

2. : Elévation de la prolactine lors de l’administration àlong terme

3. : Effets indésirables les plus fréquents chez les sujetspharmaco­dépendants aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par laméthadone

4. : Effets indésirables les plus sévères

5. : Effets indésirables les plus fréquents chez les sujetspharmaco­dépendants aux opioïdes traités par la méthadone en phased'entretien

6. : Symptomatique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas desurdosage est la dépression respiratoire consécutive à une dépression dusystème nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et àla mort (voir rubrique 4.4).

Les autres signes d’un surdosage sont notamment des nausées, desvomissements, une hypoglycémie, une sédation, un myosis, une hypotensionar­térielle, une bradycardie, une bradypnée sévère, un œdème pulmonaire,une somnolence sévère pouvant évoluer en stupeur voire coma. Ces signes ontété observés lors de cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulierchez des enfants (voir rubrique 4.4).

Dans quelques cas, le coma peut être associé à une hypothermie ou à unehypoglycémie.

De rares cas de perte de l’audition, la plupart du temps réversible, ontété rapportés dans un contexte de surdosage à la méthadone.

Comme avec d’autres opioïdes, des cas d’encéphalopathies ont étérapportés.

Traitement

Un surdosage aux opioïdes est traité par l’administration d’unantagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue duréed'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter uneadministration répétée d’antagoniste.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et del'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUXOPIACES, code ATC : N07BC02.

La méthadone est un agoniste complet des récepteurs opioïdes, comme lamorphine qui agit principalement sur les récepteurs µ. Comme les autresopiacés, elle possède des propriétés analgésiques et antitussives etentraîne un syndrome de dépendance pharmacologique. Cependant, sespropriétés euphorisantes sont faibles aux doses thérapeutiques efficaces etau long cours.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voieorale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé2,5 à 4 heures après l’administration. Elle subit un effet de premierpassage hépatique.

Distribution

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques ettissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitessed'élimi­nation (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sontsupérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers leplacenta et est excrétée dans le lait.

Des variations de concentrations plasmatiques inter-individuelles sontobservées chez les sujets dépendants aux opioïdes. Pour des patients recevant100 ou 120 mg/jour de méthadone, la demi-vie plasmatique du produit est trèsvariable, allant de 13 à 47 heures (moyenne 25 heures).

Biotransformation

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où ellesubit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Lesmétabolites sont inactifs.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peud’influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de laméthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effetsstéréosé­lectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisantpré­férentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Lemétabolisme de la méthadone dépend principalement de l’isoenzyme CYP2B6; lapertinence clinique de l’effet des substances inhibant cette isoenzyme estincertaine.

Élimination

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit uneréabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l’augmentation du pHurinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principaled'é­limination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20%sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous formemétabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dansles fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut êtretrouvée dans la sueur et la salive.

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL50 chez le rat est de 95 mg/kg (voie orale).

La DL50 chez la souris par voie IV est de 20 mg/kg.

Toxicité chronique

Dans une étude de toxicité d’un an chez le chien, la méthadoneadmi­nistrée en gélules, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et20 mg/kg, a entraîné une réduction de la prise de poids, une sédation liéeà la dose, une salivation excessive et des vomissements, une hyperirritabilité, une augmentation du rythme cardiaque et du complexeventri­culaire. Ces changements ont disparu dans la période de récupération.À la dose la plus élevée, les changements à l'électrocardi­ogrammeétaient encore perceptibles après 6 semaines de récupération. Aucunemodification histopathologique du cœur n’a été observée au moment dusacrifice. Après 6 et 12 mois de traitement, aucune anomalie n’a étéobservée au niveau du poids des organes, pathologie ou histopathologie quelleque soit la dose.

Carcinogénèse

Une étude de carcinogénèse réalisée chez la souris a montré uneaugmentation significative des adénomes hypophysaires à 15 mg/kg/jour, maispas à 60 mg/kg/jour.

Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat n’a pas montréd'augmen­tation de l'incidence des tumeurs liées au traitement, chez les ratsmâles ou femelles.

Mutagénèse

La méthadone a montré une certaine activité génotoxique dans des essaisin vitro, mais surtout dans des tests non validés et/ou à un niveau excessifde toxicité. Elle semblait être mutagène dans des essais in vivo chez lasouris, mais pas chez le rat. Aucune conclusion finale ne peut être tiréeconcernant le potentiel génotoxique et l'extrapolation de ces données àl’homme est difficile.

Fertilité

Des études publiées montrent que le traitement par la méthadone de ratsmâles peut altérer la fonction de reproduction. La méthadone produit unerégression significative des organes sexuels secondaires et des testicules desouris et de rats mâles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide sorbique, glycérol, D-xylose, saccharose, extrait concentré poursirop d’écorce d’orange amère (écorce d’orange amère, éthanol à 96%,sirop simple eau potable), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur afin deprotéger ce médicament contre la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 litres en fût (PE) avec capsule inviolable (PE) ; boite de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L’utilisation du fût se fait de façon exclusive à l’aide d’unautomate de distribution. L’administration de sirop de méthadone à partir dufût s’effectue à partir d’un automate de distribution. L’automate dedistribution utilisé doit impérativement être qualifié et doit être enmesure de délivrer des volumes à partir de 3,75 ml avec une incertitudestric­tement inférieur à 5% du volume théorique.

Des procédures écrites doivent être mises en place en tenant compte de laréglementation des stupéfiants en vigueur. Elles concernent les pointssuivants :

1. Utilisation de l’automate de distribution et contrôle des quantitésdélivrées par pesées,

2. Réconciliation par pesée des quantités de sirop de méthadoneutili­sées :

· quantités dispensées aux patients

· quantités distribuées par l’automate mais non dispensées : déchetscorres­pondant à la purge de la tubulure lors de la mise en route et àl’arrêt de l’automate et aux quantités mal distribuées,

3. Entretien : nettoyage, désinfection et rinçage de l’automate,

4. Destruction du médicament non utilisé ou des déchets provenant de cemédicament :

· comptabilité par pesée,

· enregistrement sur registre comptable,

· destruction par incinération.

Ces procédures doivent être disponibles sur les lieux d’utilisation del’automate de distribution. Le personnel utilisateur doit être informé etformé à leur application.

Mode d’ouverture

Déchirer la bague d’inviolabilité et dévisser la capsule autojointante­.Visser une autre capsule munie d’une bague d’inviolabilité et perforée à2 endroits. Ces perforations permettent, d’une part l’introduction d’unetubulure de l’automate de distribution dans le récipient multidose etd’autre part le branchement d’une prise d’air.

Installer le récipient multidose dans l’aire d’emplacement del’automate de distribution.

Mode de fermeture

Retirer le fût de son aire d’emplacement. Dévisser la capsule perforée.Fermer le fût par une capsule inviolable blanche autojointante.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASSISTANCE PUBLIQUE – HOPITAUX DE PARIS

3 AVENUE VICTORIA

75 100 PARIS R.P.

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 197 9 1 : 5 litres en fût (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:17 Janvier 2000.

Date de dernier renouvellement: 17 Janvier 2010.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

1) Stupéfiant :

Prescription sur ordonnance sécurisée.

Durée maximale de prescription limitée à 14 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteurpeut préciser sur l’ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure lefractionnement en portant sur l’ordonnance la mention « délivrance en uneseule fois », ou préciser que la dispensation doit se fairequotidien­nement.

Dans le cadre d’une prise en charge en ambulatoire, la délivrance esteffectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacienchoisi par le patient doit être mentionné sur l’ordonnance.

Dans le cadre d’une prise en charge en établissement de santé, pour lespatients hospitalisés, ou dans le cadre d’une prise en charge enétablissement pénitentiaire, le traitement est délivré quotidiennement souscontrôle médical ou infirmier.

2) Médicament soumis à prescription initiale réservée aux médecinsexerçant en centres de soins d’accompagnement et de prévention enaddictologie (CSAPA) ou aux médecins hospitaliers à l’occasion d’unehospitali­sation, d’une consultation ou en milieu pénitentiaire­.Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement

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