OROBUPRE 8 mg, lyophilisat oral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OROBUPRE 8 mg, lyophilisat oral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Buprénorphine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...8 mg

Sous forme de chlorhydrate de buprénorphine

Pour un lyophilisat oral

Excipient à effet notoire : chaque lyophilisat oral contient 2,0 mgd’aspartam

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat oral.

Lyophilisat oral blanc à blanc cassé, rond, de 16.2 mm de diamètre,gravé « M8 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif de la pharmacodépendance aux opioïdes, dans le cadred’une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Le traitement par OROBUPRE lyophilisat oral est réservé aux adultes etadolescents âgés de 15 ans ou plus, ayant accepté d’être traités pourleur dépendance aux opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit se faire sous le contrôle d’un médecin spécialisédans la prise en charge de la dépendance/ad­diction aux opioïdes.

OROBUPRE n’est pas interchangeable avec d’autres médicaments contenantde la buprénorphine. Ces différents médicaments ont une biodisponibili­tédifférente. Par conséquent, la dose en mg peut varier entre les produits. Unefois que la dose appropriée a été identifiée pour un patient donné avec unmédicament donnée, celui-ci ne peut pas être échangé avec une autre formede buprénorphine.

L’OROBUPRE s’administre sur la langue et non par voie sublinguale (sousla langue)

L’administration se fait par la muqueuse buccale. Le lyophilisat oral doitêtre extrait de l’alvéole de la plaquette avec des doigts secs et déposéen entier sur la langue jusqu'à dissolution. La dissolution du lyophilisat seproduit habituellement en 15 secondes, puis la buprénorphine est absorbée parla muqueuse buccale. La déglutition doit être évitée pendant 2 minutes. Lelyophilisat oral doit être pris immédiatement après avoir ouvert laplaquette. Les patients ne doivent pas consommer d’aliments ou boire durantles 5 minutes qui suivent l’administration.

Les médecins doivent expliquer aux patients que la voie d’administrationpar la muqueuse buccale est la seule voie d’administration efficace pour laprise de ce médicament. Si le lyophilisat oral ou la salive contenant de labuprénorphine sont avalés, la buprénorphine sera métabolisée et excrétéeet aura un effet minimal.

Adultes et adolescents âgés de 15 ans ou plus

Précautions à prendre avant l’induction du traitement

Avant l’instauration du traitement, le médecin doit tenir compte du typede dépendance aux opioïdes (c'est-à-dire : opioïdes à durée d’actionlongue ou courte), l’intervalle de temps écoulé depuis la dernière prised’opioïdes et le niveau de dépendance aux opioïdes. Afin d’éviter deprécipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage, l’instauration dutraitement doit être effectuée dès l’apparition des signes objectifs etévidents de sevrage (démontré par exemple par un score indiquant un sevrageléger à modéré sur l’échelle clinique validée des symptômes de sevragedes opioïdes (COWS)).

Chez les patients dépendants aux opioïdes qui n’ont pas subi de sevrage,la première dose d’OROBUPRE doit être prise lors de l’apparition dessignes de sevrage, mais pas moins de 6 heures après la dernière prised'opioïdes (par exemple, l'héroïne, opioïdes à durée d’actioncourte).

Chez les patients recevant de la méthadone, la dose de méthadone doit êtrediminuée à une posologie maximum de 30 mg/jour avant de commencer letraitement par OROBUPRE. La longue demi-vie de la méthadone doit être prise encompte lors de l’instauration du traitement par buprénorphine. La premièredose d’OROBUPRE ne doit être prise que lorsque des signes de sevrageappara­issent, mais pas moins de 24 heures après la dernière prise deméthadone. La buprénorphine peut précipiter les symptômes de sevrage chezles patients dépendants à la méthadone.

En raison du profil agoniste partiel de la buprénorphine, le patient doitêtre averti que pendant les 24 premières heures de traitement de substitutionpar la buprénorphine, il peut se sentir mal à l'aise avec des symptômes desevrage légers aux opiacés.

Mise en place du traitement (induction)

La dose initiale recommandée est 2 mg d’OROBUPRE (1 lyophilisat oralOROBUPRE 2 mg). 1 à 2 lyophilisats oraux de OROBUPRE 2 mg, supplémentaires­peuvent être administrés le premier jour en fonction du besoin individuel dupatient.

Pendant la phase d’instauration du traitement, il est recommandé decontrôler quotidiennement son administration afin de s’assurer que lelyophilisat est placé correctement sur la langue et d’observer la réponse dupatient au traitement, ce qui permettra d’adapter efficacement la doseadministrée en fonction de l’effet clinique obtenu.

Adaptation posologique et traitement d’entretien :

La posologie d'OROBUPRE doit alors être ajustée en fonction de l'effetclinique dans le but de stabiliser rapidement le patient. La posologie peutêtre ajustée vers le haut ou vers le bas en fonction de l'évaluation del'état clinique et psychologique du patient par palier de 2 à 6 mg, jusqu'àce que la dose d'entretien efficace minimale soit atteinte, mais sans dépasserla posologie maximale de 18 mg par jour.

Une délivrance quotidienne de buprénorphine est recommandée, notammentpendant la période d’instauration du traitement. Après stabilisation, desquantités de médicament d’OROBUPRE pour plusieurs jours de traitementpourront être remises au patient. Il est recommandé de limiter la quantité demédicament délivrée en une fois à 7 jours au maximum.

Administration non quotidienne :

Après obtention d’une stabilisation satisfaisante, la fréquenced’ad­ministration d'OROBUPRE peut être réduite à une administration tous lesdeux jours en doublant la dose quotidienne ajustée individuellement. Parexemple, un patient stabilisé recevant une dose quotidienne de 8 mg peutrecevoir 16 mg un jour sur deux, sans traitement les jours intermédiaires.Chez certains patients, après une stabilisation satisfaisante, la posologied'OROBUPRE peut être réduite à 3 fois par semaine (par exemple le lundi, lemercredi et le vendredi).

La dose du lundi et du mercredi doit être égale à deux fois la dosequotidienne du patient, et la dose du vendredi doit être égale à trois foisla dose quotidienne du patient, sans traitement les jours intermédiaires­.Cependant, la dose ne doit pas dépasser 18 mg par jour. Cette posologie peutne pas convenir aux patients nécessitant une dose quotidienne >8 mg/jour.

Réduction de doses et arrêt progressif du traitement

Après l’obtention d’une stabilisation satisfaisante évaluéecliniquement et si le patient l’accepte, la posologie peut être réduiteprogres­sivement jusqu'à parvenir à une dose d'entretien plus faible. Danscertains cas favorables, le traitement peut être arrêté. La décisiond’arrêter le traitement par OROBUPRE après une période d’entretien ou destabilisation doit se faire dans le cadre d’une prise en charge globale. Lamise à disposition d'OROBUPRE à des doses de 2 mg et 8 mg permet unajustement de posologie vers le bas. Pour les patients qui ont besoin d’unedose plus faible de buprénorphine, Buprénorphine 1 mg ou 0,4 mg en comprimésublingual peuvent être administrés. Durant la période d’arrêt dutraitement, une attention particulière sera portée au patient en raison durisque de rechute.

Sujets âgés

La sécurité et l’efficacité de la buprénorphine chez les patientsâgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies. Aucune recommandation­posologique ne peut être donnée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la buprénorphine chez les enfants âgésde moins de 15 ans n’ont pas été établies. Aucune recommandation sur laposologie ne peut être donnée.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique et la recherche d’une hépatite virale sontrecommandés avant d’instaurer le traitement. Les patients présentant unehépatite virale, sous traitement médical concomitant (voir rubrique 4.5) et/ousouffrant d’un dysfonctionnement hépatique ont un risque d’atteintemajorée du foie. Une surveillance régulière de la fonction hépatique estrecommandée (voir rubrique 4.4).

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de labuprénorphine est inconnu. Comme la buprénorphine est fortement métaboliséepar le foie, on s'attend à ce que les taux plasmatiques soient plus élevéschez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère.

Comme la pharmacocinétique d'OROBUPRE peut être modifiée chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique, il est recommandé d’instaurer letraitement avec une dose plus faible et d’adapter la posologie avecprécaution chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légèreà modérée (voir rubrique 5.2). La buprénorphine est contre-indiquée chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Une modification de la posologie d'OROBUPRE n'est généralement pasnécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence estrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine <30 mL/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médecins doivent avertir les patients que la voie d'administration surla langue est la seule voie efficace et sûre pour ce médicament (voir rubrique4.4). Le lyophilisat oral doit être placé sur la langue jusqu'à dissolutioncom­plète. Les patients ne doivent pas avaler ni consommer de nourriture ou deboisson jusqu'à ce que le lyophilisat soit complètement dissous. Pour plusd'informations, voir les directives nationales pour le traitement par labuprénorphine.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

OROBUPRE lyophilisat oral est exclusivement réservé au traitement de lapharmacodépen­dance aux opioïdes. Il est recommandé que ce traitement soitprescrit par un médecin assurant une prise en charge thérapeutique globale dela dépendance aux opioïdes.

Le clinicien doit tenir compte du risque d'abus et de mésusage (par exemplel'admi­nistration par voie intraveineuse) en particulier au début dutraitement.

Usage détourné

La buprénorphine peut être mal utilisée ou utilisée de manière abusivecomme d'autres opioïdes, licites ou illicites. Parmi les risques de mésusageet d'abus figurent le surdosage, la propagation d'infections virales oud'infections localisées et systémiques transmises par voir sanguine, ladépression respiratoire et l’atteinte hépatique. Le mésusage de labuprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit estdestiné risque également de créer des nouveaux individus primodépendants àcette substance ; ce type d’utilisation peut aussi apparaître lorsque lemédicament est distribué à des fins illicites directement par le patient oulorsque le médicament est volé, n’étant pas conservé en lieu sûr.

Un traitement sous-optimal par la buprénorphine peut indiquer un mauvaisusage du médicament par le patient, pouvant entraîner un surdosage oul’abandon du traitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine peutcontinuer à gérer ses symptômes de sevrage incontrôlés par la prise enautomédication d‘opioïdes, d’alcool ou d'autres hypnotiques sédatifs telsque les benzodiazépines.

Afin de réduire le risque de mésusage, d'abus et d’usage détourné, lesmédecins doivent prendre les mesures qui s’imposent lorsque ils prescriventet administrent de la buprénorphine, par exemple éviter de donner desordonnances pour de multiples renouvellements dès le début du traitement;d’autre part, ils doivent effectuer des visites de suivi du patient tout enmettant en place un contrôle clinique adapté aux besoins du patient.

Enlever un lyophilisat d’OROBUPRE de la bouche après administration­surveillée est pratiquement impossible en raison de sa dissolution rapide surla langue.

Précipitation du syndrome de sevrage

Lors de l'instauration du traitement par la buprénorphine, le médecin doitprendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine et êtreconscient que le traitement peut précipiter l’apparition d’un syndrome desevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si letraitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisationd’hé­roïne ou d’un autre opioïde à courte durée d’action, ou s’ilest administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone.Afin d’éviter de précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage,l’induction du traitement par buprénorphine doit être effectuée dèsl’apparition des signes objectifs de sevrage (voir rubrique 4.2). Lessymptômes de sevrage peuvent aussi être associés à un sous-dosage.

Le risque d'effets indésirables graves tels que l'overdose ou l'abandon dutraitement est plus élevé si un patient est sous-traité par OROBUPRE etcontinue de prendre en automédication des opioïdes, de l'alcool ou d'autreshypnotiques-sédatifs, en particulier les benzodiazépines.

Dépression respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés,parti­culièrement lorsque la buprénorphine avait été utilisée en associationavec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) ou lorsque la buprénorphinen’a­vait pas été utilisée conformément aux informations posologiques. Desdécès ont également été rapportés après la prise concomitante debuprénorphine et d’autres dépresseurs du système nerveux central tels quel’alcool ou d’autres opioïdes. L’administration de buprénorphine à despersonnes non dépendantes aux opioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effetsdes opioïdes, peut entraîner une dépression respiratoire potentiellemen­tmortelle.

OROBUPRE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteintsd’asthme ou d’insuffisance respiratoire telle qu'une maladie pulmonaireobstruc­tive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de la capacitérespi­ratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépression respiratoirepré­existante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébralepouvant entraîner une dyspnée).

La buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire sévèrepotenti­ellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes quil’ingèrent accidentellement ou de manière délibérée. Les patients doiventêtre avertis de conserver les plaquettes en sûreté, de ne jamais ouvrir laplaquette à l’avance, de les tenir hors de portée des enfants et des autresmembres de la famille et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Unservice d’urgence doit être immédiatement contacté en cas d’ingestionac­cidentelle ou de suspicion d’ingestion.

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel agissant sur le récepteur opiacéµ (mu); la prise prolongée de ce produit entraîne une dépendance de typeopioïde. Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ontdémontré que la buprénorphine peut provoquer une dépendance, celle-ci étanttoutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet, tel que lamorphine. L'interruption brutale du traitement n'est pas recommandée, car ellepeut entraîner un syndrome de sevrage dont les premiers signes peuventapparaître plus tard.

Hépatite, atteintes hépatiques

Des cas d’atteintes hépatiques aiguës ont été rapportés chez destoxicomanes dépendants aux opioïdes à la fois dans les essais cliniques etdans les rapports sur les effets indésirables survenus aprèscommerci­alisation. Les anomalies observées vont d’élévations transitoiresa­symptomatiques des transaminases hépatiques à des cas d'insuffisance­hépatique.

Dans de nombreux cas, la présence d’anomalies préexistantes des enzymeshépatiques, l'infection par le virus de l'hépatite B ou le virus del'hépatite C, l'utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellemen­thépatotoxiqu­es et l’’injection de drogues peuvent être responsables del’atteinte hépatique ou y contribuer. Ces facteurs sous-jacents doivent êtrepris en considération avant de prescrire OROBUPRE, et pendant letraitement.

En cas de suspicion d’atteinte hépatique, un bilan biologique etétiologique approfondi est nécessaire. En fonction des résultats obtenus, letraitement peut être arrêté avec précaution afin de prévenir les symptômesde sevrage et d'empêcher le retour à l'usage de drogues illicites. En cas depoursuite du traitement, il faudra surveiller étroitement la fonctionhépatique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique de la buprénorphine peut être altéré chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique, ce qui peut causer une augmentationdes concentrations plasmatiques de buprénorphine. Il peut être nécessaire deréduire la dose de buprénorphine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la doseadministrée est éliminée par voie rénale. Les métabolites de labuprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale.La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Dépression du SNC

La buprénorphine peut provoquer une somnolence, qui peut être augmentéepar la prise concomitante d’autres produits qui agissent sur le systèmenerveux central (tels que alcool, tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques)(voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la buprénorphine chez les enfants âgésde moins de 15 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

En raison de l'absence de données chez les adolescents (âgés de 15 à18 ans), ces patients doivent être surveillés plus étroitement pendant letraitement.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peuvent augmenter lesconcentrations de la buprénorphine. Une diminution de la posologie debuprénorphine peut être nécessaire. Chez les patients déjà traités par desinhibiteurs de CYP3A4, la posologie de la buprénorphine doit être ajustéeavec soin car une dose réduite peut être suffisante chez ces patients (voirrubrique 4.5).

Précaution d’emploi

Ce médicament peut provoquer une hypotension orthostatique.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalo-rachidien, cequi peut être à l’origine de crises épileptiques. Les opioïdes doiventêtre donc être utilisés avec prudence chez les patients atteints detraumatisme crânien, de lésions intracrâniennes, et d’autres pathologiespouvant induire une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien ouchez les patients qui ont des antécédents de crises épileptiques.

Comme avec les autres opioïdes, la prudence est recommandée chez lespatients traités par buprénorphine qui présentent un traumatisme crânien,une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien, une hypotension,une hypertrophie de la prostate ou une sténose urétrale.

Un myosis induit par les opioïdes, des altérations du niveau de conscienceou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie peuventinterférer avec l’évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou letraitement clinique d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsatteints de myxœdème, d’hypothyroïdie ou d’insuffisance corticosurréna­le(par exemple maladie d’Addison).

Les opioïdes peuvent être responsables d’une augmentation de la pressionintra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez lespatients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires.

Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patientsâgés ou affaiblis.

L'administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)peut produire une majoration des effets des opioïdes, basée sur l'expériencede la morphine (voir rubrique 4.5).

Les athlètes doivent savoir que ce médicament peut provoquer une réactionpositive aux «tests antidopage».

Ce produit contient de l'aspartam (voir la rubrique 2 pour la compositionqu­antitative). L'aspartam est une source de phénylalanine qui peut être nocivepour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Syndrome sérotoninergique

L’administration concomitante de OROBUPRE et d’autres agentssérotoni­nergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou lesantidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, quiest une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, ilest conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

OROBUPRE ne doit pas être pris avec des boissons alcoolisées ou desmédicaments contenant de l'alcool. L'alcool augmente l'effet sédatif de labuprénorphine (voir rubrique 4.7).

OROBUPRE doit être utilisé avec précaution lors d’une administration­concomitante avec :

· Les benzodiazépines : L'association avec des benzodiazépines peutprovoquer un décès par dépression respiratoire d'origine centrale. Ilconvient de limiter les posologies et d'éviter cette association en cas derisque de mésusage. Les patients doivent être informés qu’il estextrêmement dangereux de s’administrer soi-même des benzodiazépines quin’ont pas été prescrites tout en prenant ce médicament et doiventégalement être avertis qu’ils doivent suivre scrupuleusement les indicationsde leur médecin lorsqu’ils prennent des benzodiazépines simultanément avecce médicament (voir rubrique 4.4).

· Autres dépresseurs du système nerveux central : D’autres dérivésopioïdes (par exemple méthadone, les analgésiques et les antitussifs),cer­tains antidépresseurs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques,clo­nidine et substances apparentées administrés en association avec labuprénorphine majorent la dépression du système nerveux central.L'alté­ration de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines.

· En outre, une analgésie adéquate peut être difficile à réaliserlorsqu'on administre un agoniste opioïde complet chez les patients recevant dela buprénorphine. Par conséquent, il existe un risque de surdosage avec unagoniste complet, en particulier lorsqu'il s'agit de maîtriser les effets del'agoniste partiel de la buprénorphine, ou lorsque les taux plasmatiques debuprénorphine diminuent.

· La naltrexone est un antagoniste des opioïdes susceptibles de bloquer leseffets pharmacologiques de la buprénorphine. Pour les patients recevant untraitement par buprénorphine, la co-administration de naltrexone doit êtrefortement évitée à cause d’une interaction potentiellement dangereusepouvant précipiter l'apparition brutale de symptômes de sevrage aux opioïdesprolongés et intenses.

· Inhibiteurs du CYP3A4 : Une étude d'interaction entre la buprénorphineet le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentationdes Cmax et ASC (aire sous la courbe) de la buprénorphine (d’environ 50 % et70 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de la norbuprénorphine. Lespatients traités par la buprénorphine doivent être étroitement surveilléset une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en casd’association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple lesinhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou lesantifongiques azolés tels que kétoconazole, antibiotiques macrolides ouitraconazole).

· Inducteurs du CYP3A4 : L'administration concomitante d'inducteurs duCYP3A4 avec la buprénorphine peut réduire les concentrations plasmatiques debuprénorphine et rendre potentiellement sous-optimal le traitement de ladépendance aux opioïdes par buprénorphine. Une surveillance étroite estrecommandée chez les patients traités par buprénorphine si des inducteurs(par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) sontco‑administrés. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie debuprénorphine ou des inducteurs du CYP3A4 en conséquence.

· Utilisation concomitante des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) :Une exacerbation des effets des opioïdes est possible, basée sur l'expériencede la morphine.

· À ce jour, aucune interaction notable n'a été observée avec lacocaïne, qui est l'agent le plus souvent utilisé par les toxicomanes enassociation avec les opioïdes.

· Des médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO,les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) oules antidépresseurs tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergi­que,qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voirrubrique 4.4).

La survenue d’un purpura a été rapportée lors d’une interactionsuspecte entre l'injection de buprénorphine et le phenprocoumone.

La buprénorphine est un inhibiteur du CYP3A4 in vitro. Le risqued'inhibition in vivo aux concentrations thérapeutiques semble être faible,mais n’est pas exclu. Lorsque la buprénorphine est associée à des substratsdu CYP3A4, les taux plasmatiques de ces substrats peuvent augmenter et deseffets secondaires dose-dépendants peuvent apparaître. La buprénorphinen'in­hibe pas le CYP2C19 in vitro. L'effet inhibiteur de la buprénorphine surd'autres enzymes capables de métaboliser des substrats des médicaments n'a pasété étudié.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation de la buprénorphinechez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme estinconnu.

En fin de la grossesse, des doses élevées, même pendant une courte durée,peuvent induire une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Au cours destrois derniers mois de grossesse, la prise chronique de buprénorphine peutprovoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (hypertonie, tremblement dunouveau-né, agitation du nouveau-né, myoclonies ou convulsions). Le syndromeest généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après lanaissance.

En raison de la longue demi-vie de la buprénorphine, la surveillancené­onatale pendant plusieurs jours doit être envisagée à la fin de lagrossesse, afin d’éviter le risque de dépression respiratoire ou de syndromede sevrage chez le nouveau-né. En outre, l'utilisation de buprénorphine­pendant la grossesse doit être évaluée par le médecin. La buprénorphine nedoit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel estsupérieur au risque potentiel pour le fœtus.

La buprénorphine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.Comme le prouvent les études sur les rats, la buprénorphine peut inhiber lalactation. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant letraitement par OROBUPRE.

Il n’y a pas de données disponibles concernant les effets de labuprénorphine sur la fertilité humaine. Des études chez l'animal ont montréune réduction de la fertilité chez les femelles lors de la prise de dosesélevées (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La buprénorphine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu’elle estadministrée à des patients dépendants aux opioïdes. Ce médicament peutprovoquer de la somnolence, des vertiges ou une confusion mentale, enparticulier pendant l'induction du traitement et l'adaptation de la posologie.Si le produit est pris en même temps que de l’alcool ou des dépresseurs dusystème nerveux central, son effet risque d’être majoré (voir rubriques4.4 et 4.5). Par conséquent, les patients doivent être avertis que la prisede buprénorphine peut affecter leur capacité à conduire et utiliser desmachines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profile de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’étudeclinique pivot étaient la constipation et les effets liés au syndrome desevrage (par exemple insomnie, céphalées, nausées, sueurs et douleurs).D’autres effets indésirables tels que l’épilepsie, les vomissements, desdiarrhées et des valeurs élevées de la fonction hépatique ont étéconsidérés comme graves.

Liste tabulée des effets indésirables

L'apparition d'effets indésirables dépend du seuil de tolérance dupatient, plus élevé chez les toxicomanes que dans la populationgénérale.

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Tableau 1: Liste des effets indésirables rapportés lors de la prise debuprénorphine

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés depuis lacommercialisation figurent dans le Tableau 1.

Ci-après un résumé d’autres événements indésirables rapportés depuisla commercialisation considérés comme sérieux ou qui méritent d’êtrementionnés, dont certains peuvent avoir été observés avec la buprénorphineseule dans le traitement de la dépendance aux opioïdes :

· En cas d'usage détourné par voie intraveineuse, des réactions locales,parfois septiques (abcès, cellulite infectieuse), des hépatites aiguëspotenti­ellement graves, ainsi que d'autres infections aiguës comme despneumonies et des endocardites ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients présentant une pharmacodépendance manifeste,l'ad­ministration initiale de buprénorphine peut produire un syndrome de sevragemédica­menteux similaire à celui induit par la naloxone.

· Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibilité sont leséruptions cutanées, l'urticaire et le prurit. Des cas de bronchospasme, dedépression respiratoire, d'angio-œdème et de choc anaphylactique ont étérapportés (voir rubrique 4.8).

· Des cas d’augmentation des transaminases hépatiques, d’hépatite,d’hé­patite aiguë, d’hépatite cytolytique, d’ictère, de syndromehépato­rénal, ainsi des cas d’encéphalopathie hépatique et de nécrosehépatique (voir rubrique 4.4).

· Des cas de syndrome de sevrage néonatal ont été signalés chez lesnouveau-nés de femmes ayant reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Lesyndrome peut ne pas être sévère et plus durable que celui des agonistesμ-opioïdes à action courte. La nature du syndrome peut varier selon lesantécédents de consommation de la mère (voir rubrique 4.6).

· Des cas d'hallucination, d'hypotension orthostatique, de syncope et devertige ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas desurdosage est la dépression respiratoire, consécutive à une dépression dusystème nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et àla mort. Les autres signes de surdosage sont notamment la somnolence,l’am­blyopie, le myosis, l’hypotension, les nausées et les vomissements. Lessignes de surdosage peuvent également inclure la somnolence, l'amblyopie, lemyosis, l'hypotension, les nausées, les vomissements et / ou les troubles de laparole.

D’une façon générale, une prise en charge globale du patient, comprenantune surveillance étroite de l’état respiratoire et cardiaque du patient,doit être instituée.

Un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesuresstandard de soins intensifs, doivent être mis en place. La liberté des voiesaériennes supérieures et une ventilation assistée ou contrôlée doiventêtre assurées. Le patient doit être transféré dans une unité disposant detous les moyens de réanimation nécessaires. Si le patient vomit, desprécautions doivent être prises afin d’éviter qu’il inhale son vomi.

L'utilisation d'un antagoniste opioïde (par exemple la naloxone) estrecommandée, malgré l'effet modeste qu'il peut exercer dans la suppression dessymptômes respiratoires induits par la buprénorphine comparé à ses effetssur les agonistes opioïdes complets. La longue durée d’action d’OROBUPREdoit être prise en compte afin de déterminer la durée du traitement et lasurveillance médicale nécessaires pour supprimer les effets du surdosage.

La naloxone peut être éliminée plus rapidement que la buprénorphine ; parconséquent, les symptômes de surdosage de la buprénorphine, préalablementcon­trôlés par la naloxone, peuvent réapparaître. Une perfusion continue peuts’avérer nécessaire. Si celle-ci est impossible, une dose répétée denaloxone peut être requise.

La dose de naloxone peut varier jusqu'à 2 mg et être répétée toutes les2 à 3 minutes jusqu'à l’obtention d’une réponse satisfaisante, mais nedoit pas dépasser une dose initiale de 10 mg. Les débits de perfusion IVcontinue doivent être ajustés en fonction de la réponse du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUXOPIOÏDES, code ATC : N07BC01

La forme pharmaceutique d'OROBUPRE, lyophilisat oral, est conçue pour sedisperser rapidement sur la langue habituellement en moins de 15 secondes.

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste d’opioïde partiel qui sefixe aux récepteurs opioïdes cérébraux μ (mu) et κ (kappa). Son activitédans le traitement de substitution aux opioïdes est attribuée à sa liaisonlentement réversible avec les récepteurs μ qui, sur une période prolongée,mini­miserait le besoin en drogues chez les patients usagers de drogues. Au coursdes études pharmacologiques cliniques chez des sujets dépendants auxopioïdes, la buprénorphine a démontré un effet plafond sur un certain nombrede paramètres, notamment l'humeur positive, le « bon effet » et ladépression respiratoire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, la buprénorphine subit un effet de premier passagehépatique avec une N-désalkylation et une glucuroconjugaison dans l'intestingrêle et dans le foie. L'administration de ce médicament par voie orale estdonc inappropriée.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 70 minutesaprès l'administration par la muqueuse buccale et la relationdose-concentration maximale est linéaire, entre 2 mg et 8 mg.

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distributionrapide. La demi-vie de distribution est de 2 à 5 heures.

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation etglucuroconju­gaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Desdonnées cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de laN-désalkylation de la buprénorphine. La N-désalkylbupré­norphine est unagoniste opioïde μ (mu) de faible activité intrinsèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi- ou tri-exponentielle et a unedemi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 32 heures.

La buprénorphine est éliminée dans les fèces par excrétion biliaire desmétabolites glucuroconjugués (70 %), le reste étant éliminé dansl'urine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou decancérogénicité, ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.

Les études de tératogénèse réalisées chez le rat et le lapin permettentde conclure que la buprénorphine n'est ni embryotoxique ni fœtotoxique, etelles n'ont pas d'effets marqués sur le potentiel de sevrage.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la fonction générale dereproduction n'a été observé chez les rats, mais à la dose intramusculairela plus élevée (5 mg/kg/jour), les mères ont éprouvé des difficultés departurition et une mortalité néonatale élevée.

Une hyperplasie minimale à modérée de la voie biliaire associée à unefibrose péri-biliaire s'est produite chez les chiens après une administrationorale de 75 mg / kg / jour après 52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélatine

Mannitol

Aspartam (E951)

Arôme menthe (051296 TP0551)

Acide citrique anhydre

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température. A conserver dans l'emballage d'origine(pla­quette) à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 × 1 ou 28 × 1 lyophilisats oraux sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (film PVC/OPA/Al/OPA/PVC avec Alu/PET/papier) dans un emballageextérieur en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ETHYPHARM

194, BUREAUX DE LA COLLINE,

BATIMENT D

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 238 7 4 : 7 lyophilisats oraux sous plaquettes unitaires(PVC/O­PA/Aluminium<em>PET/pa­pier)</em>

· 34009 301 238 8 1: 28 lyophilisats oraux sous plaquettes unitaires(PVC/O­PA/AluminiumPET/pa­pier)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours.

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