METHERGIN 0,20 mg/1 ml, solution injectable, ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHERGIN 0,20 mg/ 1 ml, solution injectable, ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthylergométrine (maléatede)..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,20 mg

Quantité correspondante en méthylergométri­nebase.......­.............­.............­.............­.............­..0,15 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· En obstétrique : prise en charge de la délivrance en cas d’urgenceobsté­tricale :

hémorragie de la délivrance et du post-partum, après césarienne, aprèscuretage et interruption de grossesse par aspiration ou curetage, subinvolutionou atonie de l’utérus, après expulsion de l’enfant.

· En cardiologie : l’utilisation par voie intraveineuse est exceptionnelleet strictement réservée à la réalisation du test au METHERGIN en milieucardiologique spécialisé (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

· En obstétrique : voie intra-musculaire exclusive (voir rubrique 4.3). Laposologie est de 1 ampoule de 1 ml (0,20 mg).

En cas de césarienne : la posologie est d’une ampoule de 1 ml (à0,20 mg), après extraction de l’enfant.

· En cardiologie : voie intraveineuse exclusive ; le test au METHERGIN®utilise des protocoles standardisés. La dose unitaire usuelle varie de 0,05 à0,40 mg.

La dose doit être administrée lentement sur une durée d’au moins60 secondes (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisance rénale et/ou hépatique

METHERGIN doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance­hépatique ou rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

METHERGIN est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active (laméthylergo­métrine) ou à d’autres dérivés de l’ergot de seigle ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· en cas d’état infectieux sévère,

· en association à la clarithromycine, à l’érythromycine, à latélithromycine, à l’itraconazole, au kétoconazole, au posaconazole, auvoriconazole, aux inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, aucobicistat, au létermovir, et à l’association ombitasvir + paritaprévir, ausulprostone, ,(voir rubrique 4.5).

· en association aux triptans (voir rubrique 4.5) ;

· par voie intra-veineuse et par voie intra-myométriale,

· pendant la grossesse et au cours du travail (voir rubrique 4.6),

· en cas de pré éclampsie ou d’éclampsie,

· dans les hémorragies après interruption de grossesse obtenue parméthode médicale, (avec ou sans geste chirurgical) en l’absence de donnéessur l’association,

· en cas d’hypertension artérielle sévère,

· en cas d’affections vasculaires oblitérantes (y comprisl’insuf­fisance coronaire).

· en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée,

· en cas de lésions coronaires sévères (lésion du tronc commun de lacoronaire gauche, lésions tri tronculaires sévères),

· en cas de lésions coronaires instables (phase aiguë d’un infarctus dumyocarde : 7 premiers jours, angor instable : dernière crise < 7 jours,aspect coronarographique évocateur de thrombose).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration doit se faire sous contrôle tensionnel strict.

En obstétrique :

· la prise en charge médicamenteuse lors de la délivrance doit se fairesous surveillance obstétricale,

· lors d’une présentation anormale, de l’épaule par exemple, METHERGINne doit pas être administré avant le dégagement complet de l’enfant, et, encas de grossesse multiple, avant le dégagement du dernier enfant.

En cardiologie :

· l’administration intraveineuse doit être faite lentement et ne doit pasdurer moins de 60 secondes,

· l’administration par voie intra ou péri artérielle doit êtreévitée,

· la surveillance clinique et électrique prolongée est recommandée en casde test positif.

Hypertension artérielle et insuffisance rénale ou hépatique

METHERGIN doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance­hépatique ou rénale, d’hypertension artérielle légère ou modérée (unehypertension artérielle sévère constitue une contre-indication, voirrubrique 4.3)

Coronaropathie / Facteurs de risque vasculaire

Les patients souffrant d’une maladie coronarienne ou présentant desfacteurs de risque vasculaire (tabagisme, obésité, diabète, taux élevé decholestérol) sont plus susceptibles de développer une ischémie ou uninfarctus du myocarde liés aux vasospasmes induits par la méthylergométri­ne(voir rubrique 4.8).

Autres

METHERGIN doit être utilisé avec précaution en cas d’association avecl’ocytocine et les prostaglandines, en raison d’une potentialisati­onpossible du pouvoir utérotonique de METHERGIN.

Les anesthésiques généraux par inhalation diminuent le pouvoirutérotonique de METHERGIN.

Des administrations accidentelles chez le nouveau-né ont été rapportées.Dans ces cas de surdosage accidentel, des symptômes tels qu’une détresserespi­ratoire, une cyanose, une oligurie ont été observés. Des casd’encéphalo­pathie associés à des symptômes tels qu’irritabilité etléthargie ainsi que des convulsions ont également été rapportés. Letraitement doit être symptomatique, pour les cas les plus graves une assistanceres­piratoire et cardiovasculaire a été nécessaire. L’issue peut êtrefatale en l’absence de traitement approprié (voir rubrique 4.9).

Allaitement (voir rubrique 4.6)

En cardiologie : (voir rubrique 5.1)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour une dosemaximale journalière de 2 ampoules de 1 mL, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La méthylergométrine (alcaloïde de l’ergot de seigle) est un substrat ducytochrome CYP3A4.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

· Certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

· Azolés antifongiques (itraconazole, kétoconazole, posaconazole,vo­riconazole)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

· Cobicistat

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

+ Létermovir

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou depoussées hypertensives.

+ Ombitasvir + paritaprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques de la méthylergométrine pardiminution de son métabolisme hépatique par la bithérapie.

+ Triptans

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

Respecter un délai de 6 à 24 heures, selon le triptan, entre la prise decelui-ci et celle de l’alcaloïde ergoté.

+ Sulprostone

Risque de vasoconstriction coronaire pouvant être fatale.

Ne pas utiliser ces deux médicaments simultanément ou successivement.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de la méthylergométrine par diminutionde son métabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par lecrizotinib.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Sympatomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) et sympatomiméti­quesindirects

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de laméthylergométrine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En raison de ses effets ocytociques et vasoconstricteurs, ce médicament estcontre-indiqué :

· au cours de la grossesse,

· au cours du travail et jusqu’au dégagement de l’épaule postérieuredans les présentations céphaliques,

· dans les présentations du siège et autres présentations anormales,jusqu’au dégagement complet de l’enfant,

· en cas de grossesse multiple, avant la naissance du dernier enfant,

· en cas de toxémie gravidique (pré-éclampsie, éclampsie).

La méthylergométrine passe dans le lait maternel mais la dose que reçoitl'enfant via le fait est faible (voir rubrique 5.2). L'allaitement est possibleaux doses préconisées, et pendant une durée de traitement n'excédant pastrois jours (la méthylergométrine peut inhiber la lactation). Le médicamentsera pris juste après une tétée.

Des effets indésirables ont été rapportés chez des nouveau-nés etnourrissons allaités par une mère traitée par METHERGIN, notammenttachy­cardie, vomissements, diarrhée, agitation, réversibles dans la plupartdes cas à l'arrêt du traitement. En cas d'apparition de symptômes, letraitement devra alors être interrompu.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le maléate de méthylergométrine peut être à l’origine de vertiges etde convulsions. Aussi des précautions sont à prendre lors de la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont rapportés le tableau I, classés selon laclassification MedDRA par système-organe (puis par ordre de fréquencedécro­issante). Chaque effet indésirable est classé par fréquence selon laconvention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100) ; rare (≥1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000).

Tableau I

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après lacommercialisation de METHERGIN, sous la forme de notifications spontanées ou decas rapportés dans la littérature. Ces effets ayant été signaléssponta­nément au sein de la population générale (dont la taille n’est pasmesurable), il n’est pas possible d’en évaluer correctement la fréquencequi est donc considérée comme étant « inconnue ». Les effets indésirablessont rapportés selon la classification MedDRA par système-organe.

Affections du système nerveux

Paresthésie.

Affections cardiaques

Fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, angine de poitrine,bloc auriculo-ventriculaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les signes d’intoxication sont essentiellement : nausées, vomissements,en­gourdissement, hypertension ou hypotension, vasoconstriction des extrémités(fou­rmillements, douleur), dépression respiratoire, convulsions, coma.

Un traitement symptomatique doit être entrepris sous surveillance étroitedes fonctions cardiovasculaire et respiratoire. Des benzodiazépines peuventêtre utilisées si une sédation est requise. Dans les cas d’artériospas­mesévère, des vasodilatateurs puissants doivent être administrés en milieuspécialisé.

Des administrations accidentelles chez le nouveau-né ont été rapportées.Dans ces cas de surdosage accidentel, des symptômes tels qu’une détresserespi­ratoire, une cyanose, une oligurie ont été observés. Des casd’encéphalo­pathie associés à des symptômes tels qu’irritabilité etléthargie ainsi que des convulsions ont également été rapportés. Letraitement doit être symptomatique, pour les cas les plus graves une assistanceres­piratoire et cardiovasculaire a été nécessaire. Des cas d’issue fataleont été rapportés en l’absence de traitement approprié (voirrubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : OCYTOCIQUES, code ATC : G02AB01.

(G: système génito-urinaire et hormones sexuelles)

La méthylergométrine, dérivé semi synthétique de l’ergométrine,pos­sède essentiellement une activité utérotonique puissante.

Le maximum de l’action utérotonique est atteint 2 à 5 minutes aprèsinjection intra-musculaire. Cette action dure 4 à 6 heures.

La méthylergométrine agit directement sur le muscle lisse de l’utérus etaugmente le tonus de base, la fréquence et l’amplitude des contractions.Com­parés aux autres alcaloïdes de l’ergot de seigle, ses effets sur lessystèmes cardio-vasculaire et nerveux central sont moins prononcés.

L’activité utérotonique puissante et sélective de la méthylergométri­nerésulte de son schéma d’action spécifique comme agoniste et antagonistepartiel des récepteurs sérotoninergiques, dopaminergiques etalpha-adrénergiques.

La méthylergométrine possède également une activité vasoconstrictri­ceartérielle liée à la stimulation des récepteurs sérotoninergiques et/oualpha-adrénergiques.

Cette propriété n’intervient qu’à des doses supérieures aux dosesutérotoniques et permet la réalisation du test au METHERGIN en milieucardiologique spécialisé dans le but de :

· dépister une vasomotricité coronaire anormale,

· surveiller un angor spastique connu,

· évaluer l’efficacité d’un traitement anti-spastique.

La pratique du test au METHERGIN est réservée aux structures disposantd’une salle de coronarographie et de cardiologie interventionnelle, où lapratique de l’angioplastie est habituelle et rapidement réalisable.

Le test ne sera jamais répété quand, lors du premier déclenchement, lespasme n’aura pas été levé par l’administration d’un dérivé nitré oud’un antagoniste calcique type dihydropyridine.

Les complications graves du test au METHERGIN (infarctus du myocarde outroubles du rythme sévères) sont exceptionnelles si les contre-indicationsabsolues du test sont respectées (voir rubrique 4.3).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’action de METHERGIN se manifeste 2 à 5 minutes après une injectionintra­musculaire, elle se maintient pendant 4 à 6 heures.

Des études réalisées chez des femmes volontaires saines à jeun, ontmontré qu’après injection intramusculaire de 0,2 mg, le Cmax est de5918 ± 1952 pg/ml et le Tmax 0,41 ± 0,21 heures.

Après injection intra-musculaire, la quantité absorbée est d’environ 25%supérieure à celle obtenue après administration o­rale.

Après administration intraveineuse, la distribution de laméthylergométrine vers les tissus est très rapide (en moins de 2 à3 minutes). Le volume de distribution apparent chez des femmes volontairessaines est de 56,1 ± 17,0 litres. Le passage à travers la barrièrecéphalo-rachidienne n’est pas connu.

La méthylergométrine est fortement métabolisée par le foie. Les étudesin vitro ont montré que les deux principales voies métaboliques sont laN-déméthylation et l’hydroxylation du noyau aromatique.

Chez des femmes volontaires saines, après administration orale, la clairanceplas­matique est de 14,4 ± 4,5 l/h et la demi-vie moyenne d’élimination de3,29 ± 1,31 heures.

La méthylergométrine est rapidement éliminée. Sa demi-vie est de 0,5 à2 heures. La principale voie d’élimination est la voie biliaire.

La méthylergométrine est également excrétée dans le lait maternel. Lerapport entre la concentration dans le lait et la concentration plasmatique estde 0,18 ± 0,03 une heure après l’administration orale de 250 microgrammesde méthylergométrine. La demi-vie de la méthylergométrine dans le lait estde 2,3 ± 0,3 h.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration unique par voie i.v, les DL50 chez la souris, le rat,le lapin et le cobaye ont été respectivement de 85, 23, 2 et 45 mg/kg.

Les effets chroniques, mutagènes, cancérogènes ou sur le développementembryo-fœtal du METHERGIN n’ont pas été déterminés.

Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour déterminer latoxicité de la méthylergométrine sur la fertilité et la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide maléique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables,an­hydride carbonique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre +2°C et +8°C. Conserver leconditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l’abri de lalumière. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule bouteille autocassable (verre blanc, type I), boîtes de 3,10 ou 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 306 696 2 4 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 3

· 34009 562 197 1 1 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10(hôpitaux)

· 34009 551 476 1 9 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 50(hôpitaux)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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