METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.100 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion

5 mL de solution contiennent 500 mg de méthotrexate.

10 mL de solution contiennent 1000 mg de méthotrexate.

50 mL de solution contiennent 5000 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire :

1 mL de solution injectable contient 10,60 mg/mL de sodium(0,461 mmo­l/mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution jaune, claire, de pH 7,0 à 9,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Leucémie lymphoblastique aiguë, lymphomes non hodgkiniens, sarcomeostéogé­nique, comme adjuvant et dans le cancer du sein avancé, cancer de latête et du cou métastatique ou récurrent, choriocarcinome et maladiestropho­blastiques similaires, cancer avancé de la vessie.

4.2. Posologie et mode d'administration

MISES EN GARDE

La dose doit être ajustée soigneusement en fonction de la surfacecorporelle si le méthotrexate est utilisé pour le traitement de maladiestumorales.

Des cas fatals d'intoxication ont été rapportés après l'administration dedoses incorrectement calculées. Les professionnels de santé et les patientsdoivent être pleinement informés des effets toxiques.

METHOTREXATE ACCORD est hypertonique et ne doit pas être administré parvoie intrathécale.

Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec unmédecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique.

Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculai­re,intraveine­use ou intra-artérielle. METHOTREXATE ACCORD est hypertonique et nedoit pas être administré par voie intrathécale. La posologie estgénéralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poidscorporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrenttoujours l'administration ultérieure d'acide folinique (voir «Supplémentation par le folinate de calcium »).

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pourl'adminis­tration de méthotrexate dans différentes indications varientconsidé­rablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dansdifférentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies nepeut actuellement être décrite comme traitement standard.

Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour untraitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sontdonnées les directives les plus couramment utilisées. Les protocolesactu­ellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi quepour la méthode et la séquence d'administration.

Pour des instructions sur la dilution du médicament avant administration,voir rubrique 6.6.

Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitementcon­ventionnel à faible dose, d'un traitement à dose intermédiaire, d'untraitement à forte dose.

Traitement conventionnel à faible dose : 15 à 50 mg/m² de surfacecorporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ouplusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle (pour le cancer de latête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.

Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² desurface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde avancé et lecancer de la vessie, des doses intermédiaires de méthotrexate allant jusqu'à100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir « Supplémentation par lefolinate de calcium »).

Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, dont lelymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogéniqueet le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ouplus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées surune période de 24 heures. Le traitement à dose élevée de méthotrexate doitêtre suivi d’une supplémentation par le folinate de calcium (Référez-vousaux protocoles thérapeutiques, voir « Supplémentation par le folinate decalcium »).

Comme le schéma posologique de la supplémentation par le folinate decalcium dépend fortement de la posologie et du mode d'administration duméthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole duméthotrexate dictera le schéma posologique de la supplémentation par lefolinate de calcium. Dès lors, il est préférable de se référer au protocoledu méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la posologie etle mode d'administration du folinate de calcium.

En plus de l'administration de folinate de calcium, les mesures pour assurerl'excrétion rapide du méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé etalcalinisation de l'urine) sont parties intégrantes du traitement desupplémentation par le folinate de calcium. La fonction rénale doit êtresurveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique.

Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA)

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocolesthé­rapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultesatteints de leucémie lymphoblastique aiguë. Les doses uniques normales sesituent dans l’intervalle de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dosed'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois parsemaine.

Autres exemples :

· 3,3 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois parjour pendant 4 à 6 semaines ;

· 2,5 mg/kg chaque semaine ;

· Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en I.V. en 1 à6 heures) répété toutes les 1 à 3 semaines ;

· 20 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois parsemaine.

Cancer du sein

Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracilea été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans lecancer du sein primaire avec ganglions lymphatiques axillaires positifs. La dosede méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et lehuitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de3 semaines. Le méthotrexate, par voie intraveineuse, à des doses de 10 à60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avecd'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du seinavancé.

Ostéosarcome

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration deplusieurs médicaments chimiothérape­utiques cytotoxiques. En plus duméthotrexate à dose élevée et de la supplémentation par le folinate decalcium, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et uneassociation de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Leméthotrexate est utilisé à doses élevées (8000 à 12000 mg/m²) une foispar semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sériqueréelle de 10–3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à15 g/m² pour le traitement ultérieur. Une supplémentation par le folinate decalcium est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé enmonothérapie dans des cas d'ostéosarcome métastatique.

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, dufait de la diminution des fonctions hépatique et rénale et del’appauvrissement des réserves de folates qui surviennent avec l'âge.

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont lafonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustésen fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques deméthotrexate.

· Si la clairance de la créatinine (mL/min) est > 50, on peutadministrer 100% de la dose de MTX ;

· Si la clairance de la créatinine (mL/min) est comprise entre 20 et 50,on peut administrer 50% de la dose de MTX ;

· Si la clairance de la créatinine (mL/min) est < 20, on ne doit pasadministrer de MTX.

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voireévité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, enparticulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué siles taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). En casd’augmentation constante des enzymes hépatiques, on devra envisager deréduire la dose ou d’interrompre le traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patientspédia­triques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutique­sactuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2) ;

· abus d'alcool ;

· altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinineinfé­rieure à 20 mL/min, voir rubrique 4.2) ;

· dyscrasies sanguines préexistantes telles qu'hypoplasie de la moelleosseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante ;

· infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose etinfection à VIH ;

· ulcères de la cavité buccale et ulcère gastro-intestinal actifconnu ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· vaccination concomitante par des vaccins à virus vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés avec le méthotrexate enassociation par voie intraveineuse, en raison d'un mauvais calcul de la dose.Une prudence particulière est de mise lors du calcul de la dose (voirrubrique 4.2).

En raison du risque de réactions toxiques sévères (qui peuvent êtrefatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que dans des maladiesnéopla­siques potentiellement létales. Des décès ont été rapportés pendantle traitement d'affections malignes avec du méthotrexate. Le médecin doitinformer le patient des risques du traitement, et le patient doit êtreconstamment surveillé par le médecin.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse etl'ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblentêtre réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desanomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels surla reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doiventêtre abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pourdes indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirméeavant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de maturitésexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doitêtre utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

Syndrome de lyse tumorale

Comme les autres agents cytotoxiques, le méthotrexate peut induire unsyndrome de lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs àcroissance rapide. Un traitement symptomatique et des mesures pharmacologiqu­esappropriés peuvent prévenir ou atténuer ces complications.

Méthotrexate et AINS

Une myélosuppression sévère (y compris fatale) inattendue, une anémieaplastique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lorsque letraitement par méthotrexate (habituellement à dose élevée) étaitadministré concomitamment à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS)(voir rubrique 4.5).

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenterle risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

L'administration intraveineuse de méthotrexate peut entraîner uneencéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë dont l’issue peut êtrefatale.

Méthotrexate et épanchement pleural / ascite

Le méthotrexate est éliminé lentement des collections liquidiennes (parex., épanchement pleural, ascite). Cela se traduit par une demi-vie terminaleallongée et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant descollections liquidiennes importantes, un drainage du liquide avant le début dutraitement et une surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate sontrecommandés.

S'il se produit une stomatite, une diarrhée, une hématémèse ou des sellesnoires, le traitement par méthotrexate doit être arrêté en raison du dangerd'entérite hémorragique ou de décès par perforation intestinale oudéshydratation (voir rubrique 4.8).

Les affections dans lesquelles existe une carence en acide folique peuventaugmenter le risque de toxicité du méthotrexate.

En cas de traitement à dose élevée, le méthotrexate ne doit pas êtremélangé avec des solutions contenant des conservateurs (voir égalementrubrique 6.6).

Les solutions de méthotrexate qui contiennent de l'alcool benzylique commeconservateur ne sont pas recommandées chez les nourrissons. Un syndromed’halète­ment d’issue fatale a été rapporté chez des nourrissons traitéspar voie intraveineuse avec des solutions de méthotrexate contenant de l'alcoolbenzylique comme conservateur. Les symptômes comportent l'apparition rapide deproblèmes respiratoires, une hypotension, une bradycardie et un collapsuscardi­ovasculaire.

Infection ou affections immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence en casd’infection active, et il est habituellement contre-indiqué chez les patientsprésentant une immunodépression manifeste ou une immunodéficience confirméepar des tests de laboratoire.

Une pneumonie (qui peut, dans certains cas, évoluer vers une insuffisanceres­piratoire) peut survenir. Des infections opportunistes potentiellemen­tfatales, dont une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, peuvent survenir avec untraitement par méthotrexate en association.

Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, il faut envisagerl’éven­tualité d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (voirrubrique 4.8).

Immunisation

L'immunisation obtenue après une vaccination peut être moins efficace enassociation avec un traitement par méthotrexate et peut interférer avec lerésultat des tests immunologiques. Une prudence particulière s'impose enprésence d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuberculose,hé­patite B ou C), en raison d'une réactivation possible. Une vaccination pardes vaccins à virus vivants n'est pas recommandée.

Toxicité cutanée

En raison du risque de phototoxicité, le patient doit éviter l’expositionà la lumière du soleil et au solarium.

Surveillance du traitement

Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitementsur­veillés de manière à pouvoir détecter immédiatement des effets toxiques.Les analyses réalisées avant le traitement doivent comporter une numérationformule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, lesenzymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, untest de la fonction rénale et une radiographie des poumons. Des effets toxiquesdu méthotrexate peuvent se produire même à faibles doses ; il est dès lorsimportant de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart deseffets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés tôt.

Une surveillance est nécessaire après l'initiation du traitement ou lorsd’une modification de dose, ou dans les circonstances ou l’élévation dutaux de méthotrexate est attendue (par ex., en cas de déshydratation).

Si nécessaire, il faut pratiquer une biopsie de la moelle osseuse.

Un suivi du taux sérique de méthotrexate peut significativement réduire latoxicité du méthotrexate, et un contrôle de routine du taux sérique deméthotrexate est nécessaire selon la posologie ou le protocolethéra­peutique.

Une leucopénie et une thrombocytopénie se produisent habituellement 4 à14 jours après l'administration de méthotrexate. Dans de rares cas, unerécidive de la leucopénie peut survenir 12 à 21 jours aprèsl'adminis­tration de méthotrexate. Le traitement par méthotrexate ne doit êtrepoursuivi que si le bénéfice dépasse le risque de myélosuppression sévère(voir rubrique 4.2).

Pancytopénie : une pancytopénie induite par le méthotrexate peut survenirsubitement et à des doses thérapeutiques. En cas de réduction importante dunombre de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêtéimmédiatement et un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Ilfaut demander aux patients de signaler tout signe ou symptôme évocateur d'uneinfection. Chez les patients prenant simultanément des médicamentshé­matotoxiques (par ex., du léflunomide, le trimétoprime/co-trimoxazole et lacytarabine), les numérations globulaire et plaquettaire doivent êtreétroitement surveillées.

Tests fonctionnels hépatiques : il faut être particulièrement attentif àl'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas êtreinstauré ou doit être arrêté s'il y a une quelconque anomalie des testsfonctionnels hépatiques ou des biopsies hépatiques, ou si elle survient encours de traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines,après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Uneinvestigation plus poussée est nécessaire pour établir si des testsbiologiques hépatiques répétés ou le propeptide du collagène de type IIIpeuvent détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire ladistinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux à risque, surdes facteurs tels que consommation antérieure excessive d'alcool, élévationpersis­tante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique,anté­cédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète,obésité et contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiqueshépa­totoxiques, et un traitement prolongé par méthotrexate ou des dosescumulées supérieures ou égales à 1,5 g.

Dépistage des enzymes hépatiques dans le sérum : une augmentationtran­sitoire des taux de transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limitesupérieure de la normale a été rapportée avec une fréquence de 13 à 20%.En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager deréduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Diabète insulino-dépendant

Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent êtresoigneusement surveillés parce qu'une cirrhose hépatique et une augmentationdes transaminases peuvent survenir.

En raison de leur effet potentiellement toxique sur le foie, d'autresmédicaments hépatotoxiques ne doivent pas être administrés pendant untraitement par méthotrexate, à moins que cela ne soit manifestementné­cessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortementréduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus strict des enzymes hépatiques doitêtre réalisé chez les patients qui prennent simultanément d'autresmédicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Il en va de même encas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez des patients recevant defaibles doses de méthotrexate ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté.Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, une thérapie cytotoxiquedoit être instaurée.

Fonction rénale : chez les patients dont la fonction rénale est altérée,le traitement par méthotrexate doit être surveillé par des tests de lafonction rénale et des analyses d'urine, parce qu'une fonction rénalealtérée réduit l'élimination du méthotrexate, ce qui peut se traduire pardes effets indésirables sévères.

En cas d'éventuelle atteinte rénale (par ex., chez les patients âgés),une surveillance étroite de la fonction rénale est requise. Ceci s'appliquepar­ticulièrement à l'administration concomitante de médicaments qui affectentl'éli­mination du méthotrexate, qui induisent une lésion rénale (par ex., lesanti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent provoquer undysfonctionnement de l’hématopoïèse. Une déshydratation peut aussiaugmenter la toxicité du méthotrexate. Une alcalinisation de l'urine et uneintensification de la diurèse sont recommandées.

Système respiratoire : une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique,souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir, et des décèsont été rapportés. Les symptômes comportent classiquement une dyspnée, dela toux (en particulier une toux sèche non productive) et de la fièvre ; latempérature des patients doit être contrôlée lors de chaque visite de suivi.Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il faut leurconseiller de contacter leur médecin immédiatement si une toux ou une dyspnéepersistante apparaissait.

Des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsquele méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant dessymptômes pulmonaires, et un examen approfondi (comportant une radiographie duthorax) doit être pratiqué afin d'exclure une infection. Si on soupçonne unemaladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement parcorticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate nedoit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt dutraitement par méthotrexate. Une pneumopathie peut se produire àtoutes doses.

Les préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acidefolique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacitédu méthotrexate.

Enfants

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patientspédia­triques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques­pédiatriques actuellement publiés. Une neurotoxicité grave, se manifestantfré­quemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, aété rapportée comme évènement inattendu avec une fréquence augmentée chezdes patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traitésavec une dose intermédiaire (1 g/m²) de méthotrexate intraveineux. Lespatients symptomatiques présentaient souvent une leucoencéphalo­pathie et/oudes calcifications micro-angiopathiques aux examens radiographiques.

Sujets âgés

En raison de la détérioration des fonctions hépatiques et rénales, ainsique de la réduction des réserves d'acide folique, les patients âgés doiventrecevoir des doses relativement faibles. Ces patients doivent être suivis deprès pour détecter des signes précoces de toxicité

Ce médicament contient 194 mg de sodium par dose journalière maximalerecom­mandée, ce qui équivaut à 9,7 % de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ciprofloxacine

Excrétion du méthotrexate potentiellement réduite (risque accru detoxicité).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que desdoses élevées de méthotrexates utilisés dans le traitement d'affectionstelles que l'ostéosarcome. Des cas d’augmentation des taux sériques etd’allongement du temps d’exposition au méthotrexate, se traduisant par desdécès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère, ontété rapportés lors de l'administration simultanée d'AINS et de méthotrexateà doses élevées.

Dans des modèles animaux, les préparations d'AINS et les salicylésréduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate. En augmentant les tauxsériques de méthotrexate, ils peuvent en augmenter la toxicité. Un traitementcon­comitant par AINS et de faibles doses de méthotrexate doit donc êtreadministré avec prudence.

Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue, telle qu’une myélosuppression sévère et imprévisible, et unestomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicitésévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer ceteffet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante deprotoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Léflunomide

Le méthotrexate en association au léflunomide peut augmenter le risque depancytopénie.

Probénécide

Le probénécide diminue le transport tubulaire rénal du méthotrexate. Ilfaut éviter de l’associer au méthotrexate.

Pénicillines

Les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Unetoxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée aux dosesélevées et faibles de méthotrexate.

Antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux tels que la tétracycline, le chloramphénicol et lesantibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l'absorptionin­testinale du méthotrexate ou interférer avec le cycle entérohépatique eninhibant la flore intestinale et donc le métabolisme du méthotrexate par lesbactéries. L’association trimethoprime/sul­famethoxazole chez des patientstraités par méthotrexate a aggravé la myélosuppression, probablement pardiminution de la sécrétion tubulaire et/ou un effet antifolate additif.

Antinéoplasiques

Une augmentation de la toxicité rénale peut être observée lorsque defortes doses de méthotrexate sont administrées en association à desantinéoplasiques potentiellement néphrotoxiques (par ex., du cisplatine).

Radiothérapie

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenterle risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Cytarabine

Un traitement concomitant par cytarabine et méthotrexate peut augmenter lerisque d'effets indésirables neurologiques sévères allant d'une céphalée àune paralysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculairescé­rébraux.

Produits hépatotoxiques

Le risque d'augmentation de l'hépatotoxicité n'a pas été étudié en casd'administration de méthotrexate avec d'autres produits hépatotoxiques maisdes cas d'hépatotoxicité ont été rapportés. Les patients recevant untraitement concomitant avec des médicaments hépatotoxiques avérés (par ex.,léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être suivisavec soin pour détecter tout signe d’augmentation de l'hépatotoxicité.

Théophylline

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Les taux dethéophylline doivent donc être suivis en cas de traitement concomitant à duméthotrexate.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente le taux plasmatique de mercaptopurine­.L‘association du méthotrexate à la mercaptopurine peut donc nécessiter unajustement de la dose.

Médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate est partiellement lié à l'albumine sérique. D'autresmédicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques tels que lessalicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides peuventaugmenter la toxicité du méthotrexate en le déplaçant de sa liaisonprotéique.

Furosémide

L'administration concomitante de furosémide et de méthotrexate peutaugmenter les taux plasmatiques de méthotrexate par inhibition compétitive dela sécrétion tubulaire.

Vitamines

Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivéspeuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique.En cas de carence en acide folique, le risque de toxicité du méthotrexate peutêtre augmenté.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les données publiées indiquent que l’administration simultanéed’in­hibiteurs de la pompe à protons et de méthotrexate, en particulier àdose élevée, peut entraîner des taux plasmatiques élevées et prolongés deméthotrexate et/ou de son métabolite, pouvant provoquer une intoxication auméthotrexate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests degrossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après unemauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproductiondoivent être conseillées sur la prévention et la planification d’unegrossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l'interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques. En cas de survenue d'une grossesse en cours detraitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci,une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate surl’enfant doit être fournie. Des échographies devront également êtreeffectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les étudeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur lareproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Leméthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mortfœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont étérapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveuxcentral et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risqueaccru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et demalformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceintependant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente durisque potentiel pour le fœtus.

Le méthotrexate passe dans le lait maternel en quantités telles qu'ilexiste un risque pour l'enfant, même aux doses thérapeutiques. Parconséquent, l’allaitement doit être interrompu avant le traitement parméthotrexate (voir rubrique 4.3).

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il estrecommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible uncentre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et leshommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du spermeavant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à deplus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables de type fatigue et étourdissements pouvantsurvenir, les capacités de réaction et de jugement peuvent être altérées.Il faut donc en tenir compte lors de la conduite de véhicules ou laréalisation d’un travail requérant un degré élevé de précision.

4.8. Effets indésirables

Traitement conventionnel et à dose élevée

La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables dépendentde la dose administrée, de la durée de l'exposition et du moded'adminis­tration, mais des effets indésirables sont survenus à toutes doses età n'importe quel moment pendant le traitement. La plupart des effetsindésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement. Lorsque deseffets indésirables graves se produisent, la dose doit être réduite ou letraitement arrêté, et des mesures appropriées doivent être prises (voirrubrique 4.9). Si on reprend le traitement par méthotrexate, il faut prendre enconsidération le besoin ultérieur du médicament, la prudence est de mise. Unerécidive de la toxicité requiert une vigilance renforcée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comportent unestomatite ulcéreuse, une leucopénie, des nausées et un ballonnement. Malaise,fatigue inhabituelle, frissons et fièvre, étourdissements et diminution de larésistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemmentrap­portés. Un traitement par acide folinique pendant un traitement à doseélevée peut neutraliser ou atténuer un certain nombre d'effets indésirables.Un arrêt temporaire du traitement est recommandé en cas de leucopénie.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés, mais leurfréquence n'a pas été déterminée : pneumonie à Pneumocystis jirovecii(certains cas réversibles), décès fœtal, lésion fœtale, avortement.

Toxicité systémique

Lymphome

Un lymphome malin possiblement en rémission après l'arrêt du traitementpar méthotrexate, peut survenir chez des patients sous traitement à faibledose et peut dès lors ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Leméthotrexate doit d'abord être arrêté et un traitement approprié doit êtreinstauré si le lymphome ne régresse pas.

Hématologie

Le méthotrexate peut provoquer une myélosuppresssion entrainant uneanémie, une anémie aplastique, une pancytopénie, une leucopénie, uneneutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit êtreadministré avec prudence aux patients présentant des affections malignes etdes facteurs sous-jacents affectant l'hématopoïèse. Lorsqu'on traite desaffections néoplasiques, un traitement par méthotrexate ne doit êtreadministré que si les bénéfices potentiels dépassent le risque demyélosuppression.

Poumons

Le méthotrexate peut provoquer des affections pulmonaires, telles qu’unepneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, dont les complicationspo­tentiellement dangereuses peuvent se produire à n'importe quel moment aucours du traitement. Cet effet indésirable a été rapporté avec de faiblesdoses et n'est pas toujours totalement réversible. Des décès ont étérapportés. Des signes d'atteinte pulmonaire ou des symptômes tels qu'une touxsèche non productive, de la fièvre, des douleurs dans la poitrine, unedyspnée, hypoxémie et un infiltrat à la radiographie pulmonaire ou unepneumopathie non spécifique se produisant sous traitement par méthotrexate,pe­uvent indiquer une lésion potentiellement grave et requièrent un arrêt dutraitement et une investigation soigneuse. Les troubles pulmonaires peuvent seproduire à toutes doses. Le diagnostic d’une éventuelle infection (y comprisune pneumonie) doit être écarté.

Voies digestives

S'il se produit des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, évoluantvers une déshydratation, le traitement par méthotrexate doit être interrompujusqu'à ce que le patient soit rétabli. Une entérite hémorragique et desdécès dus à une perforation intestinale peuvent survenir. Le méthotrexatedoit être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients atteintsd’ulcères peptiques ou de colite ulcéreuse. Des bains de bouche à l'acidefolinique peuvent prévenir ou atténuer la stomatite.

Foie

Le méthotrexate est potentiellement hépatotoxique : hépatite aiguë etchronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est potentiellemen­tfatale et se produit fréquemment après une utilisation prolongée (engénéral, après 2 ans ou plus) et après une dose cumulée totale supérieureà 1,5 g. Dans les études sur patients psoriasiques, on a observé quel'hépatotoxicité était proportionnelle à la dose cumulée et étaitpotentialisée par l'alcoolisme, le surpoids, le diabète et l'âge.

Une détérioration transitoire des valeurs des enzymes hépatiques s'observefréqu­emment après un traitement par méthotrexate et ne nécessitehabi­tuellement pas d'ajustement du traitement. Des valeurs des enzymeshépatiques anormales et/ou une réduction de l'albumine sérique peuventindiquer une hépatotoxicité sévère.

Des cas de réactivation d'infections par le virus de l'hépatite B etd’exacerbation d'infections par le virus de l'hépatite C, certains d’issuefatale ont été observés avec le méthotrexate. Quelques cas de réactivationd'hé­patite B se sont produits après l'arrêt du méthotrexate. Des testscliniques et biologiques doivent être pratiqués chez les patients ayantprécédemment présenté des infections par les virus de l'hépatite B ou C,pour rechercher une hépatopathie. Selon les résultats, le traitement parméthotrexate peut s'avérer ne pas convenir à certains patients.

En cas d'altération de la fonction hépatique, les effets indésirables duméthotrexate (en particulier la stomatite) peuvent être exacerbés.

Reins

Le méthotrexate peut provoquer une lésion rénale qui peut se traduire parune insuffisance rénale aiguë. Après un traitement à dose élevée, lafonction rénale peut être exacerbée à un point tel que l'excrétion duméthotrexate est inhibée, et sa toxicité systémique augmentée. Afin deprévenir une insuffisance rénale, une alcalinisation de l'urine et unehydratation orale adéquate (au moins 3 litres par jour) sont recommandées. Ilest recommandé de mesurer le méthotrexate sérique et la fonction rénale.

Peau

Des réactions cutanées graves, dans certains cas fatals, notamment uneérythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), un syndrome deStevens-Johnson et un érythème polymorphe ont été rapportées dans lesquelques jours qui ont suivi un traitement par voie orale, intramusculaire ouintraveineuse de méthotrexate à doses uniques ou répétées. Une radiodermiteet un coup de soleil peuvent être accentués après l'administration deméthotrexate.

Système nerveux Central

Des cas de leucoencéphalo­pathie ont été rapportés après traitementintra­veineux par méthotrexate chez des patients ayant subi une radiothérapiecranio-spinale ont été rapportés. Une neurotoxicité sévère, se manifestantfré­quemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, aété rapportée. Leur fréquence est augmentée de manière inattendue chez desenfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexatepar voie intraveineuse à dose modérément élevée (1 g/m²). Aux examensradiograp­hiques, les patients symptomatiques présentaient souvent uneleucoencép­halopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques.

Des cas de leucoencéphalo­pathie chronique ont également été rapportéschez des patients traités avec des doses élevées répétées de méthotrexateas­sociées à de l'acide folinique, même sans radiothérapie crânienneconco­mitante. Le rétablissement n’a pas toujours été complet aprèsl'arrêt du traitement par méthotrexate. Un cas de leucoencéphalo­pathie aaussi été rapportée chez des patients traités par méthotrexate encomprimés.

Un cas de syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez despatients recevant un traitement à doses élevées. Ils se sont manifestés parun comportement anormal, des symptômes sensorimoteurs focaux, notamment unecécité transitoire et des réflexes anormaux. La cause exacte n'est pasclaire.

Des cas d'effets indésirables neurologiques allant d'une céphalée à uneparalysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculaires cérébrauxont été rapportés, principalement chez des enfants et des adolescentsrecevant un traitement concomitant par cytarabine.

Traitement par voie intrathécale

La neurotoxicité subaiguë est habituellement réversible après l'arrêt duméthotrexate.

L'arachnoïdite chimique, qui peut survenir quelques heures aprèsl'adminis­tration intrathécale de méthotrexate, est caractérisée par descéphalées, des dorsalgies, une raideur de la nuque, des vomissements, de lafièvre, un méningisme et une pléiocytose dans le liquide céphalo-rachidiensimilaire à celle de la méningite bactérienne. L'arachnoïdite disparaîtgéné­ralement en quelques jours.

La neurotoxicité subaiguë, fréquente après administration intrathécaleré­pétée, touche principalement les fonctions motrices du cerveau ou de lamoelle épinière. Il peut se produire une paraparésie/pa­raplégie avecatteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses spinales, une tétraplégie, undysfonctionnement cérébelleux, une paralysie des nerfs crâniens et des crisesépileptiques.

Une leucoencéphalo­pathie démyélinisante nécrosante peut survenirplusieurs mois ou plusieurs années après le début du traitement par voieintrathécale. L'affection est caractérisée par une détérioration­neurologique progressive à début insidieux, confusion, irritabilité etsomnolence. A un stade plus avancé, il peut se produire une démence sévère,une dysarthrie, une spasticité, des crises convulsives et un coma. L'affectionpeut être fatale. La leucoencéphalo­pathie se produit essentiellement chezdes patients ayant reçu de grandes quantités de méthotrexate intrathécalcombiné à une radiothérapie crânienne et/ou du méthotrexate administré parvoie systémique.

Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoireou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après administratio­nintrathécale de méthotrexate.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La survenue du surdosage avec le produit a généralement été associée autraitement par voie orale et intrathécale, bien qu'un surdosage ait égalementété rapporté lors d'administration intraveineuse et intramusculaire.

Les cas de surdosage par voie orale ont souvent été dus à une priseaccidentelle quotidienne plutôt qu'hebdomadaire. Les symptômes fréquemmentsignalés après un surdosage par voie orale incluent les symptômes et lessignes observés aux doses pharmacologiques, en particulier les réactionshéma­tologiques et gastro-intestinales telles que leucopénie,throm­bocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, myélosuppressi­on,mucite, stomatite, ulcération buccale, nausées, vomissements, ulcérationgastro-intestinale, hémorragies gastro-intestinales. Dans certains cas, aucunsymptôme n'a été rapporté. Des cas de décès associés à un surdosage ontété rapportés dans lesquels étaient signalés une septicémie ou un chocseptique, une insuffisance rénale et une anémie aplastique.

Les symptômes les plus fréquents d'un surdosage par voie intrathécale sontdes symptômes du SNC, incluant des céphalées, des nausées et desvomissements, des crises ou convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë.Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas d’issue fataleaprès surdosage par voie intrathécale ont été rapportés dans lesquels,étaient signalés une hernie cérébelleuse associée à une pressionintra­crânienne élevée et à une encéphalopathie toxique.

Traitement recommandé

Traitement par antidote : l'acide folinique doit être administré par voieparentérale à une dose au moins équivalente à celle du méthotrexate etdevrait, si possible, être administré dans un délai d'une heure. L'acidefolinique est indiqué pour réduire la toxicité et neutraliser le surdosage enméthotrexate. Le traitement par acide folinique doit débuter dès quepossible. Plus l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le débutdu traitement par acide folinique est long, moins l'acide folinique estefficace. Une surveillance du taux sérique de méthotrexate est nécessairepour pouvoir déterminer la dose optimale d'acide folinique et la durée dutraitement.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation de l'urinepeuvent s'avérer nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexateet/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard,ni la dialyse péritonéale n'ont pu augmenter l'élimination du méthotrexate.En cas d'intoxication par le méthotrexate, on peut envisager une hémodialysein­termittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux.

Un surdosage par voie intrathécale peut nécessiter un traitementsym­ptomatique intensif tel que l'administration systémique de fortes dosesd'acide folinique, une diurèse alcaline, un drainage aigu du LCR et uneperfusion ventriculo-lombaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent cytostatique, analogue de l’acidefolique, code ATC : LB01BA01.

Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique doté d'un effetcytostatique. Il inhibe la transformation de l'acide folique en acidetétrahydro­folique car l’affinité du méthotrexate pour l'enzymedihydro­folate réductase est plus forte que celle de l'acide folique, lesubstrat naturel. Par conséquent, la synthèse de l'ADN et la formation denouvelles cellules sont inhibées. Le méthotrexate est spécifique de laphase S.

Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelleosseuse, les cellules fœtales, l'épithélium et la muqueuse buccale etintestinale sont généralement très sensibles au méthotrexate.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, les pics sériques de méthotrexate sontatteints après environ 0,5 à 1 heure. Les variations inter- etintra-individuelle sont larges en particulier avec des doses répétées. Unesaturation de l'absorption orale se produit à des doses supérieures à30 mg/m².

Environ la moitié du méthotrexate absorbé est liée aux protéinesplas­matiques. Mais la liaison est réversible et le méthotrexate diffusefacilement dans les cellules, les concentrations les plus élevées étantatteintes dans le foie, la rate et les reins sous forme de polyglutamate quipeut être retenu quelques semaines ou quelques mois. Le méthotrexate passeégalement dans une moindre mesure dans le liquide céphalo-rachidien.

La demi-vie est d'environ 3 à 10 heures avec un traitement à faible doseet d'environ 8 à 15 heures avec un traitement à dose élevée.L'élimi­nation du plasma se fait selon un mode triphasique, et la majeure partiedu méthotrexate est excrétée sous forme inchangée dans l'urine dans les24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées sur animaux montrent que le méthotrexate altère lafertilité et qu'il est embryotoxique, foetotoxique et tératogène. Leméthotrexate est mutagène in vivo et in vitro, mais on ne connaît pas leretentissement clinique, parce que les études de carcinogénicité réaliséessur des rongeurs ont produit des résultats différents.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture : 2 ans.

Après la première ouverture du flacon : à utiliser immédiatement

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréedans une solution de glucose (5 %) et dans une solution de chlorure de sodium(0,9 %) à des concentrations de 5 mg/mL et de 20 mg/mL, pendant 36 heuresà 20–25°C et pendant 35 jours à 2–8°C. Le produit dilué est stabledans ces deux diluants et à ces deux concentrations pendant 36 heures à20–25°C et pendant 35 jours à 2–8°C. D'un point de vue microbiologique,le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n'est pas utiliséimmédi­atement, les délais et les conditions de conservation après dilution etavant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et nedoivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a étéeffectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation après la dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL : flacon de 5 mL en verre tubulaire incolore de type I, fermé par unbouchon en caoutchouc butylique gris et une capsule flip-off en aluminium decouleur bleu-roi.

10 mL : flacon de 10 mL en verre tubulaire incolore de type I, fermé parun bouchon en caoutchouc butylique gris et une capsule flip-off en aluminium decouleur rouge.

50 mL : flacon de 50 mL en verre tubulaire incolore de type I, fermé parun bouchon en caoutchouc butylique gris et une capsule flip-off en aluminium decouleur jaune.

Boîtes de 1 ou de 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution doit être inspectée visuellement avant l’emploi. Il ne faututiliser qu’une solution limpide, pratiquement sans particules.

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion peut êtredilué avec un solvant approprié sans conservateur tel qu’une solution deglucose (5%) ou une solution de chlorure de sodium (0,9%).

En ce qui concerne la manipulation, les recommandations générales suivantesdoivent être prises en considération : le produit ne doit être utilisé etadministré que par du personnel formé ; le mélange de la solution doit sefaire dans des endroits consacrés, conçus pour protéger le personnel etl’environnement (par ex., des cabines de sécurité) ; il faut porter desvêtements de protection (notamment des gants, des lunettes de protection et unmasque si nécessaire).

Les femmes enceintes du personnel de santé ne doivent pas manipuler niadministrer METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pourperfusion.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses.En cas de contamination, la zone affectée doit être immédiatement lavée avecde grandes quantités d’eau pendant au moins dix minutes.

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.Les déchets doivent être éliminés soigneusement dans des récipientsséparés adéquats, clairement étiquetés en ce qui concerne leur contenu (lesliquides organiques et les excréta du patient peuvent aussi contenir desquantités appréciables d'agents antinéoplasiques et ces éléments ainsi quele matériel tel que le linge de lit qu’ils peuvent avoir contaminé doiventégalement être traités comme déchets dangereux). Tout produit non utiliséou déchet doit être éliminé par incinération conformément à larèglementation en vigueur.

Des procédures adéquates doivent être en place en cas de contaminationac­cidentelle due à un renversement ; toute exposition du personnel à desagents antinéoplasiques doit être consignée et surveillée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 004 1 9 : 5 mL en flacon (verre) ; Boîte de 1

· 34009 550 004 3 3 : 10 mL en flacon (verre) ; Boîte de 1

· 34009 550 004 5 7 : 50 mL en flacon (verre) ; Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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