METHOTREXATE BELLON 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE BELLON 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : Amidon de blé (gluten).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

· Polyarthrite rhumatoïde active.

· Formes polyarticulaires de l'arthropathie idiopathique juvénile sévèreet active, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugéeinsatisfa­isante.

· Psoriasis de l'adulte :

o Rhumatisme psoriasique,

o Psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques­classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

o Erythrodermie psoriasique,

o Psoriasis pustuleux généralisé.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mise en garde importante concernant la posologie de METHOTREXATE BELLON

METHOTREXATE BELLON doit être pris uniquement une fois par semaine. Deserreurs posologiques dans l’utilisation de METHOTREXATE BELLON peuvententraîner des effets indésirables graves, y compris le décès. Veuillez liretrès attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques duproduit.

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin expert dansl’utilisation du méthotrexate et ayant une connaissance approfondie desrisques du traitement par méthotrexate.

Le prescripteur doit s’assurer que le patient et ses aidants serontcapables d’observer le schéma d’administration hebdomadaire.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

La posologie usuelle est de 10 à 15 mg/m2en une prise par semaine.

Les posologies sont variables selon les protocoles ; elles doivent êtreajustées selon la réponse clinique et la tolérance hématologique.

Ce produit est le plus souvent utilisé en association.

Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte

La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg, soit 3 à 6 comprimés parsemaine, en prise unique.

L'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués defaçon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possibled'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3èmemois de traitement sans dépasser 25 mg par semaine.

Arthropathie idiopathique juvénile

La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2par semaine en une priseunique.

Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2parsemaine.

Psoriasis de l'adulte

La posologie recommandée est de 7,5 à 25 mg, soit 3 à 10 compriméspar semaine, en prise unique.

L'institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués defaçon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possibled'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3èmemois de traitement sans dépasser 30 mg par semaine.

Supplémentation en acide folique

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, unesupplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire latoxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, unestomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, estrecommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acidefolique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire deméthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôlerles taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficienceen vitamine B12.

Voie orale

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (le méthotrexate) ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

· Grossesse (pour toutes les indications sauf pour l’indicationon­cologique dans le traitement d’entretien des leucémies aiguëslymphoblas­tiques) – (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Femmes et hommes en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode decontraception efficace (voir rubrique 4.6).

· En association avec :

o le vaccin antiamarile,

o le probénécide,

o le triméthoprime,

o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des dosessupérieures à 20 mg/semaine (voir également rubrique 4.5).

o la phénylbutazone.

· Insuffisance respiratoire chronique.

· En cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au gluten, en raison de laprésence d'amidon de blé (gluten).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'attention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire del'administration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d'unetoxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexatequ­otidienne (voir rubrique 4.9) au lieu d'hebdomadaire, en particulier chez lespatients âgés.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance. Leprescripteur doit s’assurer que les patients comprennent bien que METHOTREXATEBELLON doit être pris uniquement une fois par semaine. Les patients doiventêtre informés de l’importance de respecter les prises hebdomadairesu­niques.

Des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsquele méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affectionspul­monaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la misesous traitement.

Comme avec les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndromede lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide.Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cettecomplication.

Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Ilimporte donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyerviscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérationsdi­gestives évolutives.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandéd'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse etl'ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblentêtre réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desanomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels surla reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doiventêtre abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pourdes indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirméeavant d’utiliser METHOTREXATE BELLON. Si des femmes en âge de maturitésexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement doitêtre utilisée.

En cas de survenue d'une grossesse au cours de cette période, il conviendrad'évaluer le risque potentiel au cas par cas, en prenant un avisspécialisé.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

Avant la mise en route du traitement, il est recommandé d'effectuer un bilanbiologique initial :

· hématologique : NFS, plaquettes,

· rénal : créatinine (clairance de la créatinine selon la formule deCockcroft),

· hépatique : ALAT, PAL, albumine, bilirubine et les sérologies deshépatites B et C.

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite despatients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuventdépendre de la dose ou de la fréquence d'administration ; les effetsindésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout aulong du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s'ils sont détectés précocementet lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitementarrêté.

Des cas de syndrome méningé et de méningite aseptique aiguë ont étérapportés lors de l'utilisation par voie parentérale du méthotrexate, enparticulier après une utilisation par voie intrathécale.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avecprécaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse dubénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidivede la toxicité.

· Dans le traitement d'entretien de la leucémie aiguë lymphoblastique, ilest indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier laNFS et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinterénale et/ou insuffisance hépatique.

· Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis del'adulte et de l'arthropathie idiopathique juvénile, une surveillancebi­ologique régulière pendant le traitement est nécessaire :

o de l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadairependant les 3 premiers mois, puis mensuelle ;

o de l'état rénal (créatinine), de l'état hépatique (ALAT, albumine,bili­rubine) : surveillance mensuelle.

· Lorsqu'il existe un risque de fibrose hépatique (notamment chez lessujets traités pour un psoriasis), la nécessité d'une biopsie hépatiqueavant et durant le traitement par méthotrexate doit être évaluée en fonctiondes avancées scientifiques actuelles. L'évaluation doit différencier lespatients sans facteurs de risque des patients avec facteurs de risque tels queconsommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymeshépatiques, antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique,diabète, obésité et exposition significative à des médicaments ou agentschimiques hépatotoxiques.

· En cas d'insuffisance rénale, il convient d'arrêter le traitement parméthotrexate ou, si le méthotrexate est formellement indiqué, de diminuer lesdoses et d'accroître la surveillance des patients car il y a un risque demajoration de la toxicité du méthotrexate. Le traitement sera interrompu encas de persistance des signes d'insuffisance rénale.

· Chez les patients avec maladies inflammatoires (rhumatismein­flammatoire…), et ayant reçu des corticoïdes sur de longues périodes, leméthotrexate peut être considéré comme un facteur de risque d'ostéopathieet de fractures.

Supplémentation en acide folique :

Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, unesupplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire latoxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, unestomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg / semaine, estrecommandée lors d'un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d'administration de l'acide folique choisi, l'acidefolique ne doit pas être pris le jour de l'administration hebdomadaire deméthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôlerles taux en vitamine B 12, en particulier chez les adultes âgés de plus de50 ans, puisque l'administration d'acide folique peut masquer une déficienceen vitamine B12.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Antivitamine K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroît, possible interaction entre les antivitamines K et lachimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les «ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus (aciclovir, acideamidotri­zoïque, acide clodronique, acide ioxaglique, acide ioxitalamique,a­defovir, amikacine, amphotericine b, carboplatine, ciclosporine, cidofovir,cis­platine, colistine, dibekacine, foscarnet, ganciclovir, gentamicine,i­fosfamide, iobitridol, iodixanol, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol,iopromide, ioversol, isepamicine, kanamycine, methotrexate, netilmicine,o­xaliplatine, pentamidine, spectimomycine, streptomycine, streptozocine,ta­crolimus, tenofovir disoproxil, tobramycine, valaciclovir, valganciclovir,van­comycine).

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Inhibition dela sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution deson excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine

Majoration de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

+ Phénylbutazone toutes formes y compris locales

Quelle que soit la dose de méthotrexate. Augmentation de la toxicitéhémato­logique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale duméthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Kétoprofène : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS : méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate :inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du methotrexate par lespénicillines.

+ Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : méthotrexateutilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination.

+ Acitrétine

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'associationest jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

+ Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations plasmatiques de méthotrexate. Adaptationposo­logique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antiagrégantes plaquettaires :méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôlehebdo­madaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association­.Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires : méthotrexate utilisé à des doses inférieures ouégales à 20 mg/semaine

Majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires). Contrôlehebdo­madaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association­.Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ AINS (autres que acide acétylsalicylique) : méthotrexate utilisé àfaibles doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avecaugmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons : méthotrexateutilisé à des doses inférieures à 20 mg/semaine

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination.

+ Protoxyde d’azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et unestomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicitésévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer ceteffet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante deprotoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests degrossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après unemauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproductiondoivent être conseillées sur la prévention et la planification d’unegrossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l'interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifsdu méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devrontégalement être effectuées afin de confirmer le développement normal dufœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains ;des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à unrisque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine etde malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceintependant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente durisque potentiel pour le fœtus.

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicitéchez l'enfant allaité. Son utilisation est donc contre-indiquée pendantl'alla­itement (voir rubrique 4.3).

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée.

Des anomalies de la spermatogénèse telles que azoospermie ont étérapportées chez des patients traités par le méthotrexate.

Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles aprèsl'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il estrecommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible uncentre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et leshommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du spermeavant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à deplus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et< 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

*voir rubrique 4.4

Description d’effets indésirables sélectionnés

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Une toxicité hématopoïétique doit être recherchée avec soin car saprésence peut constituer le premier signe d'une toxicité générale. Il s'agitd'une toxicité médullaire entraînant une thrombopénie, une leucopénie, uneneutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou unepancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formulesanguine et le taux de plaquettes pour surveiller le traitement.

Manifestations toxiques générales sévères :

L'ensemble des signes associés aux affections hématologiques, rénales,hépato­biliaires, gastro-intestinales, cutanéo-muqueuses, immunitaires etrespiratoires, peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeule pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie­généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble dutractus digestif.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Pneumopathies interstitielles, infectieuses ou immunoallergiques : le signed'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement etd'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie :en effet, s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique le traitement parméthotrexate ne pourra pas être réintroduit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prisequotidienne erronée (au lieu d’une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral.Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient desréactions hématologiques et gastro-intestinales.

En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard àl'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée àl'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser lepatient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.

Le méthotrexate n'est pas dialysable.

Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration defolinate de calcium (et non d'acide folique), antidote spécifique duméthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera laméthotrexatémie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antinéoplasique, code ATC : L01BA01.

Le méthotrexate (antinéoplasique cytostatique) appartient au groupe desantifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteurcom­pétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet deréduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cetteétape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibitionde la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, soneffet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilatesyn­thétase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale chez l'adulte, le produit est rapidementabsorbé, le pic sérique est obtenu en 1 heure. Pour les faibles doses(0,1 mg/kg), l'absorption est presque complète, elle est faible pour des dosesplus importantes.

Chez l'enfant, l'absorption est également dose-dépendante. Elle diminueavec la dose et est quasi-complète pour les doses utilisées dansl'arthropathie idiopathique juvénile.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans lesang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte estde l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et sembleaugmenter avec la posologie.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétrations'ef­fectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux duméthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahy­drofolique ou sonprécurseur l'acide 5-formyltétrahy­drofolique – acide folinique, sont desinhibiteurs compétitifs de ce processus.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse labarrière hémato-méningée.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellulesnéopla­siques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé endérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis enévidence un métabolite circulant du méthotrexate, le7-hydroxyméthotre­xate. Celui-ci se retrouve aussi après les injectionsintra­veineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joueun rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autremétabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.

Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 à 88 % sont éliminésdans les urines en 24 heures : 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à10 % sous forme métabolisée en 7 – hydroxy-méthotrexate. Le reste estéliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentration­ssériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale estmoins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, mêmeaprès une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérationschro­mosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelleosseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devradéfinir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avantd'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, enparticulier chez l'enfant et le jeune adulte.

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certainsanti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque dedéveloppement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études decancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont paspermis de tirer des conclusions.

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/oudes anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant lagrossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de cesrisques chez la femme en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés en tube plastique en polypropylène de 30 ml fermé par unbouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 306 706 8 2 : 20 comprimés en tube (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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