METHOTREXATE BIODIM 25 mg/1mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE BIODIM 25 mg/1 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25,0 mg

Pour 1 mL de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ONCOLOGIE

· Choriocarcinome placentaire.

· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou aprèsrechute.

· Carcinomes de bronches à petites cellules.

· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement :

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement deconsolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

· Formes sévères, actives de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte,

· Formes polyarticulaires sévères et actives de l'arthrite idiopathiqueju­vénile, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugéeinsatisfa­isante.

· Rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitementscon­ventionnels.

· Traitement du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte(parti­culièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitementscon­ventionnels.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avertissement important concernant l’administration de METHOTREXATE BIODIM25mg/1ml, solution injectable (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénileidiopat­hique, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis, METHOTREXATE BIODIM25mg/1ml, solution injectable (méthotrexate) doit être utilisé une fois parsemaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation deMETHOTREXATE BIODIM 25mg/1ml, solution injectable (méthotrexate) peuvententraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient.Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé descaractéristiques du produit.

ONCOLOGIE

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

· Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours lapremière semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquenced'ad­ministration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

· Autres tumeurs solides: 30 à 50 mg/m2; les intervalles entre les curesvarient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utiliséen association.

· Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type deleucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avecadministration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse­alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peutêtre utile pour conduire cette thérapeutique.

· Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate estprincipalement utilisé au cours du traitement de consolidation et deprophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

· Ostéosarcome: administration en pré-opératoire de cures hebdomadairesen perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué6 cycles en postopératoire.

· Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalemen­tutilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement10 mg/m², sans dépasser 15 mg au total.

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonctionde leur localisation anatomique.

Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à1500 ml de solution glucosé isotonique.

RHUMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte :

La posologie recommandée varie de 7,5 à 25 mg par semaine. L'institutiondu traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possibled'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3èmemois de traitement sans dépasser 25 mg/semaine.

Arthrite idiopathique juvénile :

La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2/semaine. Celle-ci peutêtre augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2/semaine.

DERMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou derhumatisme psoriasique :

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voieparentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles­réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandéeest de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voiesous-cutanée, ou intramusculaire. La posologie doit être augmentéeprogres­sivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg deméthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement êtreattendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique­souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à laposologie d'entretien efficace la plus faible possible.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation,no­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et vomissuresdoivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent êtreaverties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Tout contenant cassédoit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchetcontaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérationdans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseaucancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Maladie rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4),

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par priseet/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des dosessupérieures à 20 mg/semaine.

o la phénylbutazone

· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateursne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou àforte dose

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Ne pas administrer d'acide folinique ou folique de façonconcomitante.

· Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notammenten co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation durapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un„syndrome de lyse tumorale“ chez les patients présentant des tumeurs àcroissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ouatténuer cette complication.

· Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peutaccroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

· Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchementsple­uraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale etun risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant untroisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant letraitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques deméthotrexate.

· Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peutêtre responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou decirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentationbrutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire etasymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affectionspul­monaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la miseau traitement. Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peutsurvenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses.L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieuà des investigations appropriées (radiographie pulmonaire au minimum), pouvantconduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.

· Avant la mise en route d'un traitement par méthotrexate, il estrecommandé de pratiquer une radiographie du thorax, afin d'exclure unepathologie évolutive et de rechercher une infection latente ou une séquelle detuberculose.

· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peutfavoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infectionsoppor­tunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystisca­rinii. Il importe avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyerviscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution encas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'unestomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

· Lorsque cela est possible, les sites où il y a des plaques de psoriasisne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse etl'ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblentêtre réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desanomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels surla reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doiventêtre abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pourdes indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirméeavant d’utiliser METHOTREXATE BIODIM. Si des femmes en âge de maturitésexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doitêtre utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

· Une surveillance régulière des patients sous méthotrexate estnécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuventdépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effetsindésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout aulong du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ilssont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit êtreréduite ou le traitement arrêté. La réintroduction éventuelle duméthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas denécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec unesurveillance particulière du risque de récidive de la toxicité. En cas detoxicité au cours d'une cure, les doses d'acide folinique doivent êtreaugmentées et l'hyperhydratation alcaline intensifiée.

· L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voiesystémique à fortes doses augmente la durée d'exposition systémique, laconcentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à nepas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

· Dans les indications d'oncologie, il est indispensable, avant chaqueadminis­tration de méthotrexate, de vérifier la numération de la formulesanguine et le taux des plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelleatteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

· En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé depratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster laposologie et le rythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sontréservées aux services hospitaliers.

· En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause estune toxicité ou un envahissement tumoral.

· L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautespour réduire les effets toxiques.

· L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (>100 mg/m2et < 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale.L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate estconseillée pour réduire les effets toxiques.

· L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 etau-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide foliniquesous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans cesconditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.

· Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, deslymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ceslymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitementcyto­toxique approprié doit être institué.

· Surveillance clinique et biologique en oncologie:

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par laprise de méthotrexate. Un suivi régulier des patients traités parméthotrexate doit être réalisé afin de détecter rapidement des effetsindésirables. Avant le début du traitement, une numération formule sanguineavec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, uneévaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de lacréatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués. Afind'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratationadéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance dela créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosagesplasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervallesré­guliers.

· Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis del'adulte et de l'arthrite idiopathique juvénile, une surveillance biologiquerégulière pendant le traitement est nécessaire :

o de l'état hématologique (NFS, plaquettes): surveillance tous les15 jours pendant les trois premiers mois, puis trimestrielle;

o de l'état rénal (urée, créatininémie), de l'état hépatique(tran­saminases, albumine, bilirubine, phosphatases alcalines et gamma GT):surveillance mensuelle pendant les 3 premiers mois puis trimestrielle (voir leparagraphe « Toxicité hépatique »)

· Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant unedéshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

· Toxicité hématologique

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit êtrepoursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasiemédullaire sévère.

· Toxicité hépatique

Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'unetoxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée deméthotrexate. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêtéen cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie de la fonctionhépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que lemédecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument neplaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre latoxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée deméthotrexate dans les indications rhumatologiques. En ce qui concerne lespatients atteints de psoriasis, l'intérêt d'une biopsie hépatique avant et aucours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances­scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit distinguer les patients necomptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels queantécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante desenzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédentsfa­miliaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité etantécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produitschimiques hépatotoxiques.

Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques: desaugmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois foisla limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients àune fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des enzymeshépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt dutraitement. Après administration de fortes doses de méthotrexate, uneaugmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci estgénéralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatiqueulté­rieure. Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie,l'adminis­tration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entrepriseau cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolumentnéces­saire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortementréduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doitêtre effectué pour les patients qui prennent simultanément d'autresmédicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en casd'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex.léflunomide).

· Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd'infection en cours chez les patients présentant des syndromesd'im­munodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

· Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Descas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués(rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour uneleucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

· Toxicité neurologique

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, uneneurotoxicité peut être observée, sous deux formes: uneleucoencép­halopathie chronique (parésie, démence) et un syndromeneuro­logique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement,con­vulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë,précocement après le traitement ou à long terme sous la forme d'unedétérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuventêtre associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne étaitassociée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoiremen­taprès l'arrêt du traitement. L'administration intrathécale de méthotrexatepeut être à l'origine d'une toxicité neurologique se présentant sous laforme de trois tableaux cliniques: une arachnoïdite chimique aiguë(céphalées, douleurs dorsales, raideur de la nuque, fièvre, vomissements),une myélopathie sub-aiguë (paraparésie/pa­raplégie), et uneleucoencép­halopathie chronique (confusion, irritabilité, somnolence, ataxie,démence, crises convulsives, coma). Les signes de neurotoxicité doivent êtresurveillés après administration intrathécale de méthotrexate. Cettetoxicité du système nerveux central peut être progressive voire fatale.L'utili­sation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexatein­trathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalo­pathie.

· Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

· Toxicité pulmonaire

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à uneéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés.Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux (en particulierune toux sèche non productive), une douleur thoracique, de la fièvre, unehypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie nonspécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être lesigne d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'uneinterruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patientsdoivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi.Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une infection(incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patients doivent êtreinformés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacterimmé­diatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnéepersis­tantes.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors del’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indicationsap­parentées. Ces événements peuvent également être associés à unevascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doiventêtre envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pourconfirmer le diagnostic.

· Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dansles jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse,in­trathécale ou sous-cutanée.

· Utilisation en gériatrie

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctionshépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des dosesrelativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent êtreétroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité duproduit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

+ Anticoagulants oraux (acenocoumarol, fluindione, phenindione, tioclomarol,war­farine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilitéintra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et lachimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôlesde l'INR.

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune):

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition dela sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution deson excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

L'acide acétylsalicylique

Utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou inflammatoires pour desdoses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine: majoration de latoxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de saclairance rénale).

Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes dephénylbutazone, y compris locales: augmentation de la toxicité hématologiquedu méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine,respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine.

Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexatepar inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par lespénicillines.

Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Acitrétine

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate : sil’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilanhépatique.

Antisécrétoires

Inhibiteurs de la pompe à protons : Avec le méthotrexate aux dosessupérieures à 20 mg par semaine : Risque d’augmentation de la toxicité duméthotrexate par diminution de son élimination.

Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique sinécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Acide acétylsalicylique

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avecl'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires(de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durantles premières semaines de l'association. Surveillance accrue en casd'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez lesujet âgé.

Pour des doses de méthotrexate inférieures à 20 mg par semaine, avecl'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiquesou antiinflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant lespremières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération(même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Autres AINS:

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine):con­trôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avecaugmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l'association et aprèsson arrêt.

Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Avec le méthotrexate aux doses inférieures à 20 mg par semaine : Risqued’augmen­tation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination.

Autres médicaments néphrotoxiques : Avec le méthotrexate àfortes doses.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux telsque la pentamidine, le foscarnet, les „ciclovirs“, la ciclosporine ou letacrolimus.

Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible, unestomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicitésévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer ceteffet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante deprotozyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse sicela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaiseobservance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doiventêtre conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l'interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifsdu méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devrontégalement être effectuées afin de confirmer le développement normal dufœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains;des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à unrisque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine etde malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indicationson­cologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitementdoit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceintependant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente durisque potentiel pour le fœtus.

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicitéchez l’enfant allaité.

L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement(voir rubrique 4.3).

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il estrecommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible uncentre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et leshommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du spermeavant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à deplus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables »tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sontgénéralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent desstomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleursabdomi­nales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre,des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sontd'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec leméthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme:

· très fréquent ≥ 10 %;

· fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

· peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

· rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

· très rare < 0,01 %.

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt dutraitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale.

Peu fréquent : anémie, inhibition de l'hématopoïèse,throm­bocytopénie.

Très rare : aplasie médullaire, syndrome lymphoprolifératif.

Fréquence indéterminée : adénopathies, pancytopénie, neutropénie.

Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Rare : troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Peu fréquent : convulsions, encéphalopathi­e/leucoencépha­lopathie,cépha­lées, hémiparésie.

Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluantdysarthrie et aphasie.

Très rare : paresthésie/hy­poesthésie.

Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à dessignes de neurotoxicité.

Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoire.

Rare : hypotension.

Très rare : épanchement péricardique, péricardite

Rare : évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombosearté­rielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare : vascularite.

Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolairepul­monaire

rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indicationsrhu­matologiques ou apparentées

Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite,méléna.

Très rare : hématémèse.

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndromede Lyell.

Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux,no­dulose, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit,ulcération cutanée, urticaire, érythème acral.

Très rare : furonculose, télangiectasies.

Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire ausyndrome lymphoprolifé­ratif).

Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Rare : dysurie.

Très rare : urémie, cystite, hématurie.

Rare : troubles menstruels.

Très rare : diminution de l'ovogenèse/sper­matogenèse, impuissance,sté­rilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Fréquence indéterminée : œdème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ounon) ont été rapportés après administration parentérale ouintrathécale.

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut resterasympto­matique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observéssont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crisesépileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décèsont été également rapportés.

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste enl'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet,l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cettemolécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonctiondes taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la duréeoptimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratati­onalcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation duméthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieuacide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de lemaintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montréd'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse àhaut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance duméthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soinsintensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calciumpar voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquidecéphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES-ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur)

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit commeantiméta­bolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteurcom­pétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase. Cette enzyme permet deréduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cetteétape est nécessaire à la synthèse d'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition dela prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, soneffet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Quand il est administré en IV, lM, SC, le pic sérique est atteint en trenteminutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans lesang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre dedeux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétrations'ef­fectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide5-méthyltétrahy­drofolique, ou son précurseur l'acide5-formyltétrahy­drofolique-acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifsde ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellulesnéopla­siques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé endérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis enévidence un métabolite circulant du méthotrexate, le7-hydroxyméthotre­xate. Celui-ci se retrouve aussi après les injectionsintra­veineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant il joue unrôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métaboliteest l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse labarrière hématoméningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminésdans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 %sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotre­xate. Le reste est éliminé parla bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentration­ssériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale estmoins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate,même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérationschro­mosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelleosseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devradéfinir une balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avantd'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, enparticulier chez l'enfant et le jeune adulte.

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certainsanti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque dedéveloppement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études decancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont paspermis de tirer des conclusions.

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/oudes anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant lagrossesse.

On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risqueschez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution: 30 mois

Après dilution: à utiliser extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 mL de solution injectable en flacon en verre incolore de type I.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NEURAXPHARM FRANCE

84 RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 316 021 8 7: 1 mL en flacon (verre), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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