METHOTREXATE MYLAN 2,5 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE MYLAN 2,5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,5 mg

Pour 1 ml de solution injectable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ONCOLOGIE

o Choriocarcinomes placentaires.

o Adénocarcinomes mammaires et ovariens : traitement adjuvant ou aprèsrechute.

o Carcinomes de bronches à petites cellules.

o Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.

o Carcinomes vésicaux.

o Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

o Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.

A haute dose essentiellement :

o Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant (traitement deconsolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central).

o Lymphomes malins non hodgkiniens.

o Ostéosarcomes.

RHUMATOLOGIE

o Formes sévères, actives de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte,

o Formes polyarticulaires sévères et actives de l'arthrite idiopathiqueju­vénile, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugéeinsatisfa­isante.

o Rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitementscon­ventionnels.

DERMATOLOGIE

o Traitement du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte(parti­culièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitementscon­ventionnels.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate.

Avertissement important concernant l’administration de METHOTREXATE MYLAN2,5 mg/ml, solution injectable (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite idiopathiqueju­vénile, les rhumatismes psoriasiques et le psoriasis, METHOTREXATE MYLAN2,5 mg/ml, solution injectable (méthotrexate) doit être utilisé une fois parsemaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation deMETHOTREXATE MYLAN 2,5 mg/ml, solution injectable (méthotrexate) peuvententraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient.Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé descaractéristiques du produit.

ONCOLOGIE

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

Doses conventionnelles

o Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 joursla première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquenced’ad­ministration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

o Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m², les intervalles entre lescures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souventutilisé en association.

o Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de15 à 50 mg/m². La fréquence d’administration est fonction du type deleucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

o L’administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avecadministration séquentielle d’acide folinique et sous couvertd’hyper­diurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage duméthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

o Leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : le méthotrexate estprincipalement utilisé au cours du traitement de consolidation et deprophylaxie de l’atteinte du système nerveux central : à la dose de3 g/m²/jour pouvant aller jusqu’à 8 g/m².

o Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadairesen perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué6 cycles en postopératoire.

o Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalemen­tutilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement10 mg/m² sans dépasser 15 mg au total.

Ne pas administrer plus d’une ampoule (2 ml).

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonctionde leur localisation anatomique.

Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à1500 ml de solution glucosée isotonique.

RHUMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée :

Polyarthrite rhumatoïde de l’adulte :

La posologie recommandée varie de 7,5 à 25 mg par semaine. L'institutiondu traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possibled'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3èmemois de traitement sans dépasser 25 mg/semaine.

Arthrite idiopathique juvénile :

La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2/semaine. Celle-ci peutêtre augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2/semaine.

DERMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou derhumatisme psoriasique :

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voieparentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles­réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandéeest de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voiesous-cutanée, ou intramusculaire. La posologie doit être augmentéeprogres­sivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg deméthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement êtreattendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique­souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à laposologie d'entretien efficace la plus faible possible.

Modalités d’administration

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompueim­médiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdo­ivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationno­tamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excretas et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

o Maladie rénale sévère (voir rubrique 4.4).

o Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

o Allaitement (voir rubrique 4.6).

o En association avec :

§ le vaccin contre la fièvre jaune,

§ le probénécide,

§ le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

§ l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par priseet/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des dosessupérieures à 20 mg/semaine.

§ la phénylbutazone.

o Allergie connue au méthotrexate ou à l’un des excipients.

o Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateursne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou àforte dose.

Egalement pour les indications non-oncologiques :

o Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Mises en garde dans l'indication ONCOLOGIE

o Ne pas administrer d'acide folinique ou folique de façonconcomitante.

o Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notammenten co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation durapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

o Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un„syndrome de lyse tumorale“ chez les patients présentant des tumeurs àcroissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ouatténuer cette complication.

o Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peutaccroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

o Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchementsple­uraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale etun risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant untroisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant letraitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques deméthotrexate.

o Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peutêtre responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou decirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentationbrutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire etasymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

o Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d’affectionspul­monaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la miseau traitement. Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peutsurvenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses.L’apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieuà des investigations appropriées (radiographie pulmonaire au minimum), pouvantconduire à l’arrêt du traitement si nécessaire.

o Avant la mise en route d'un traitement par méthotrexate, il estrecommandé de pratiquer une radiographie du thorax, afin d'exclure unepathologie évolutive et de rechercher une infection latente ou une séquelle detuberculose.

o De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peutfavoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infectionsoppor­tunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystisca­rinii. Il importe avant sa mise en route d’écarter la possibilité de foyerviscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

o Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution encas d’ulcérations digestives évolutives. La survenue d’une diarrhée oud’une stomatite ulcérative impose l’arrêt du traitement.

o Lorsque cela est possible, les sites où il y a des plaques de psoriasisne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.

o Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altérationde la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel etune aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brèvepériode après l’arrêt de celui-ci, en affectant la spermatogenèse etl’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblentêtre réversibles après l’arrêt du traitement.

· Tératogénicité – Risque pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements etdes anomalies foetales chez l’Homme. Par conséquent, les risques potentielsd’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformationscon­génitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin enâge de procréer (voir rubrique 4.6).

Pour les indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit êtreconfirmée avant d’utiliser Méthotrexate Mylan. Si l’on traite une femme enâge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voirrubrique 4.6.

o Précautions d’emploi

o Une surveillance régulière des patients sous méthotrexate estnécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuventdépendre de la dose ou de la fréquence d’administration. Les effetsindésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout aulong du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibless’ils sont détectés précocement. Lorsqu’ils surviennent, la dose doitêtre réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avecprécaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse dubénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidivede la toxicité. En cas de toxicité au cours d’une cure, les doses d’acidefolinique doivent être augmentées et l’hyperhydratation alcalineinten­sifiée.

o L’association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voiesystémique à fortes doses augmente la durée d’exposition systémique, laconcentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à nepas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

o Dans les indications d’oncologie, il est indispensable, avant chaqueadminis­tration de méthotrexate, de vérifier la numération de la formulesanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l’existence d’une éventuelleatteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

o En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé depratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d’en ajuster laposologie et le rythme d’administration.

o Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux serviceshospi­taliers.

o En cas d’aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la causeest une toxicité ou un envahissement tumoral.

o L’administration codifiée d’acide folinique est conseillée 6 à24 heures après l’administration du méthotrexate à doses moyennes ethautes pour réduire les effets toxiques.

o L’administration de doses intermédiaires de méthotrexate (≥100 mg/m² et < 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation alcalineorale. L’adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexateest conseillée pour réduire les effets toxiques.

o L’administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m²et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d’acidefolinique sous couvert d’hyperdiurèse alcaline (en milieu trèsspécialisé). Dans ces conditions, le dosage plasmatique du méthotrexate estnécessaire.

o Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, deslymphomes malins peuvent survenir. Après l’arrêt du méthotrexate, ceslymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitementcyto­toxique approprié doit être institué.

o Surveillance clinique et biologique en oncologie :

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par laprise de méthotrexate.

Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit êtreréalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le débutdu traitement, une numération de la formule sanguine avec numérationpla­quettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonctionrénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie dethorax doivent être effectués.

o Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, unehydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. Laclairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement.Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés àintervalles réguliers.

o Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis del'adulte et de l'arthrite idiopathique juvénile, une surveillance biologiquerégulière pendant le traitement est nécessaire :

o de l'état hématologique (NFS, plaquettes): surveillance tous les15 jours pendant les trois premiers mois, puis trimestrielle;

o de l'état rénal (urée, créatininémie), de l'état hépatique(tran­saminases, albumine, bilirubine, phosphatases alcalines et gamma GT):surveillance mensuelle pendant les 3 premiers mois puis trimestrielle (voir leparagraphe « Toxicité hépatique »).

· Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant unedéshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu’à guérison.

o Toxicité hématologique

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit êtrepoursuivi seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque d’aplasiemédullaire sévère.

o Toxicité hépatique

Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'unetoxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée deméthotrexate. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêtéen cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie de la fonctionhépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que lemédecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument neplaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre latoxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée deméthotrexate dans les indications rhumatologiques.

En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, l'intérêt d'unebiopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évaluéconformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluationdoit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux quien présentent tels que antécédents de consommation excessive d'alcool,élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladiehépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire,diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à desmédicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.

Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques : desaugmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois foisla limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients àune fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des enzymeshépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt dutraitement.

Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentationbrutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralementtran­sitoire et ne préjuge pas d’une atteinte hépatique ultérieure.

Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, l'administrati­ond'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'untraitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et laconsommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique4.5). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pourles patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques(par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'administration concomitantede médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).

o Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en casd’infection en cours chez les patients présentant des syndromesd’im­munodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

o Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Descas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués(rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour uneleucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

o Toxicité neurologique

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, uneneurotoxicité peut être observée, sous deux formes : uneleucoencép­halopathie chronique (parésie, démence) et un syndromeneuro­logique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement,con­vulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë,précocement après le traitement ou à long terme sous la forme d’unedétérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuventêtre associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne étaitassociée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoiremen­taprès I'arrêt du traitement.

L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'unetoxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques: une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur dela nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë(paraparé­sie/paraplégi­e), et une leucoencéphalo­pathie chronique(con­fusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives,coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés aprèsadministration intrathécale de méthotrexate. Cette toxicité du systèmenerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée deradiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque desurvenue de leucoencéphalo­pathie.

o Toxicité pulmonaire

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à uneéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés.Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux (en particulierune toux sèche non productive), une douleur thoracique, de la fièvre, unehypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie nonspécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être lesigne d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'uneinterruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patientsdoivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi.Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patientsdoivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller decontacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou dedyspnée persistantes. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes lesposologies.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors del’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indicationsap­parentées.

Ces événements peuvent également être associés à une vascularite et àd'autres comorbidités.

Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu'une hémorragiealvé­olaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

o Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dansles jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse,in­trathécale ou sous-cutanée.

o Utilisation en gériatrie

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctionshépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des dosesrelativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent êtreétroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité duproduit.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

METHOTREXATE MYLAN 2,5 mg/ml, solution injectable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

+ Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Antivitamines K : Augmentation du risque thrombotique et hémoragique aucours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVKet la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de I'INR est requis.

+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition dela sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution deson excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par lesantiinflam­matoires), pour des dosesde méthotrexate > 20 mg /semaine, avec l'acide acétylsalicylique utiliséà doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.

+ Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes dephénylbutazone, y compris locales, augmentation de la toxicité hématologiquedu méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

+ Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine,respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'untraitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à20 mg/semaine.

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate :inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par lespénicillines.

+ Acitrétine :

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'associationest jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination pour des doses de méthotrexate > 20 mg/semaine.

+ Ciprofloxacine :

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sasécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Protoxyde d’azote :

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicitéaccrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et unestomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicitésévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer ceteffet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante deprotoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

+ Sulfamides antibactériens :

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage desconcentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendantl'asso­ciation et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique :

o pour des doses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec des dosesantiagrégantes plaquettaires d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mgpar jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premièressemaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (mêmelégère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

o pour des doses de méthotrexate ≤ 20 mg /semaine, avec l'acideacétyl­salicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant lespremières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération(même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Autres AINS :

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mgpar semaine): contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premièressemaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (mêmelégère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine :

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avecaugmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances desdeux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate.A­daptation posologique si nécessaire pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de sonélimination pour des doses de méthotrexate < 20 mg/semaine.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques :

+ Autres médicaments néphrotoxigues :

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire. il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Lesmédicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le methotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement parméthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendantle traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêtdu traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes enâge de procréer doivent être informées du risque de malformations associéau méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse enprenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant letraitement, les tests de grossesse doivent être répétés en fonction desbesoins (par exemple suite à un intervalle sans méthode contraceptive). Lespatientes de sexe féminin en âge de procréer doivent être conseillées surla prévention et la planification d’une grossesse.

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicitédu méthotrexate a été démontrée dans les études chez l’animal, de sorteque le risque d’effets génotoxiques sur le sperme ne peut pas êtretotalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risqueaccru de malformations ou de fausse couche après exposition du père à defaibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine). À plus fortes doses,les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques demalformations ou de fausse couche après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leur partenaire féminine d’utiliser une méthodecontra­ceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendantau moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes doivents’abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 moisqui suivent l’arrêt du méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’unegrossesse en cours de traitement par le méthotrexate et jusqu’à six moisaprès l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risquesd’effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Deséchographies devront également être effectuées afin de confirmer ledéveloppement normal du foetus. Les études chez l’animal ont mis enévidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au coursdu premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avérétératogène chez l’Homme ; des cas de mort foetal, des fausses couches et/oudes anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. crâniofaciales,car­diovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène chez l’être humain etengendre un risque accru d’avortement spontané, de retard de croissanceintra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendantla grossesse.

o Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmesenceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate(moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquence de 22,5% chez despatientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicamentsque le méthotrexate.

o Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% desnaissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par de faiblesdoses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquenced’environ 4% des naissances vivantes chez des patientes atteintes des mêmespathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques demalformations ou d’avortement spontané après exposition au méthotrexate àdes doses supérieures à 30 mg /semaine pendant la grossesse, mais on doits’attendre à des taux plus élevés d’avortement spontané et demalformations congénitales en particulier aux doses communément utiliséespour des indications oncologiques.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate étaitarrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate nedoit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre de grossesse. Le bénéfice du traitement doit être évaluédans chaque cas individuel au regard du risque éventuel pour le foetus. Si cemédicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute unegrossesse pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra de l'informerdu risque possible pour le foetus.

Etant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dansdes concentrations présentant des risques pour l'enfant, l'allaitement doitêtre interrompu avant et pendant l'administration du médicament.

METHOTREXATE MYLAN est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peutentraîner une diminution de la fertilité. Chez l’être humain, il a étédécrit que le méthotrexate induit de l’oligospermie, des troubles du cyclemenstruel et de l’aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des casêtre réversibles après l’arrêt du traitement. Pour les indicationson­cologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse deconsulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration dutraitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité deconservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peutêtre génotoxique à plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables »tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sontgénéralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent desstomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleursabdomi­nales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre,des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sontd'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec leméthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme :

o très fréquent ≥ 10 %;

o fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

o peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

o rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

o très rare < 0,01 %.

o indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes):

Peu fréquent : Lymphome pouvant être réversible à l'arrêt dutraitement.

Très rare : Syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Peu fréquent : anémie, insuffisance de la moelle osseuse,throm­bocytopénie.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif.

Fréquence indéterminée : lymphadénopathie pancytopénie,ne­utropénie.

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques :

Rare : troubles de l'humeur.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : convulsions, encéphalopathi­e/leucoencépha­lopathie,cépha­lées, hémiparésie.

Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluantdysarthrie et aphasie, troubles cognitifs transitoires.

Très rare : parasthésie / hypoesthésie.

Affections oculaires :

Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à dessignes de neurotoxicité.

Très rare : perte de la vue transitoire.

Infections et infestations :

Très rare : conjonctivite.

Affections cardiaques :

Très rare : épanchement péricardique, péricardite.

Affections vasculaires :

Rare : hypotension, évènements thromboemboliques (incluantthrom­bophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire.

(reporté lors de l’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dansles indications apparentées)

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite,méléna.

Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Affections de la peau et du tissu sous- cutané :

Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndromede Lyell.

Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodulerhumatoïde, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit,ulcération cutanée, urticaire, érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Très rare : furonculose, télangiectasie.

Indéterminée : exfoliation cutanée / dermatite exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromeslympho­prolifératifs).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Rare : dysurie.

Très rare : azotémie, cystite, hématurie.

Affections des organes de la reproduction et du sein :

Rare : troubles menstruels.

Très rare : diminution de l'ovogenèse/sper­matogenèse, impuissance,in­fertilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertesvaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : nécrose au point d’injection.

Indéterminée : œdème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ounon) ont été rapportés après administration parentérale ouintrathécale.

Symptômes du surdosage :

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut resterasympto­matique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observéssont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crisesépileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décèsont été également rapportés.

Traitement du surdosage :

La prise en charge d’un surdosage en méthotrexate consiste enl’administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet,l’efficacité du folinate de calcium est d’autant plus importante que cettemolécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonctiondes taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la duréeoptimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratati­onalcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation duméthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieuacide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de lemaintenir > 7.

L’hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n’ont pas montréd’efficacité dans l’élimination du méthotrexate. Cependant,l’hé­modialyse à haut débit et l’hémoperfusion ont montré uneefficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soinsintensifs, comprenant l’administration de doses élevées de folinate decalcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages duliquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES – ANALOGUE DE L’ACIDE FOLIQUE

(L : Antinéoplasique et immunomodulateur)

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit commeantiméta­bolite.

Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être un inhibiteurcom­pétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet deréduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoli­ques.Cette étape est nécessaire à la synthèse d’ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d’ADN entraîne l’inhibitionde la prolifération cellulaire. Ainsi s’expliquent, au moins partiellement,son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trenteminutes.

Quelle que soit la voie d’administration, le passage du méthotrexate dansle sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l’ordrede deux heures, avec une fixation protéique de l’ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétrations’ef­fectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c’est-à-dire l’acide5-méthyltétrahy­drofolique, ou son précurseur l’acide5-formyltétrahy­drofolique-acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifsde ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellulesnéopla­siques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé endérivés polyglutaminés.

Lors de l’utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis enévidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxy-méthotrexate.Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faiblesde méthotrexate, de l’ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoird’activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l’accumulatio­nintracellula­ire de méthotrexate. L’autre métabolite est l’acide2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse labarrière hémato-méningée.

L’élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminésdans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 %sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé parla bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentration­ssériques sont plus longtemps conservées et ainsi l’élimination rénale estmoins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate,même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérationschro­mosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelleosseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devradéfinir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avantd’utiliser le méthotrexate en association avec d’autres médicaments, enparticulier chez l’enfant et le jeune adulte.

Cancérogénèse

On a fait état, chez l’animal, d’un pouvoir cancérigène de certainsanti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque dedéveloppement de carcinomes secondaires chez l’homme. Les études decancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l’animal, n’ont paspermis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/oudes anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant lagrossesse.

On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risqueschez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 2 ans.

Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, lastabilité de la solution a été démontrée pendant 12 heures à 25°C dansles solutions salées isotoniques à 0,9% ou glucosées isotoniques à 5%. Lesautres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité del'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en flacon (verre). Boîte de 1, 10 ou 20.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2.).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS,

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

o CIP 357 828–3 ou 34009 357 828 3 0 : 2 ml en flacon (verre) ; boîtede 1.

o CIP 357 833–7 ou 34009 357 833 7 0 : 2 ml en flacon (verre) ; boîtede 10.

o CIP 357 834–3 ou 34009 357 834 3 1 : 2 ml en flacon (verre) ; boîtede 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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