METHYLPHENIDATE MYLAN PHARMA LP 18 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHYLPHENIDATE MYLAN PHARMA LP 18 mg, comprimé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 18 mg de chlorhydrate deméthylphénidate (équivalent à 15,57 mg de méthylphénidate).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongéecontient 12,3 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé jaune à jaunâtre, rond, biconvexe de 6,3 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH)

Méthylphénidate Mylan Pharma LP est indiqué dans le cadre d'une prise encharge globale du Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité (TDAH)chez l'enfant âgé de 6 ans et plus lorsque des mesures correctives seuless'avèrent insuffisantes. Le traitement doit être suivi par un spécialiste destroubles du comportement de l'enfant. Le diagnostic doit être établi selon lescritères actuels du DSM ou les recommandations ICD et doit se fonder surl'anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Le diagnostic ne peutreposer uniquement sur la présence d'un ou plusieurs symptômes.

L'étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n'existe pas de testdiagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaired'u­tiliser des informations d'ordre médical, éducatif, social etpsychologique.

Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesurespsycho­logiques, éducatives et sociales, ainsi qu'un traitement médicamenteuxqui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportementca­ractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents detroubles de l'attention (attention limitée), une incapacité à se concentrer,une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée àsévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacitésd'ap­prentissage peuvent être altérées.

Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfantsprésentant un TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra se fondersur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité dessymptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et uneintervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesurescorrectives seules s'avèrent insuffisantes, la décision de prescrire unpsychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévéritédes symptômes de l'enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisédans l'indication autorisée et conformément aux recommandations deprescription et de diagnostic.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous le contrôle d'un spécialiste destroubles du comportement de l'enfant et/ou de l'adolescent.

Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale de l'étatcardiovas­culaire du patient, incluant la mesure de la tension artérielle et dela fréquence cardiaque, est nécessaire. Une anamnèse complète devradocumenter les traitements concomitants, les troubles ou symptômes associésmédicaux et psychiatriques antérieurs et actuels, les antécédents familiauxde mort subite d'origine cardiaque ou de décès inexpliqué ; de plus, le poidset la taille du patient devront être mesurés de manière précise avant ledébut du traitement et être notés sur une courbe de croissance (voirrubriques 4.3 et 4.4).

La croissance des patients ainsi que leur état psychiatrique etcardiovasculaire devront être surveillés en continu (voir rubrique 4.4).

· La pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur unecourbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les6 mois ;

· La taille, le poids et l'appétit doivent être mesurés au moins tous les6 mois et notés sur la courbe de croissance ;

· L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l'aggravation detroubles psychiatriques préexistants doivent être suivies à chaque adaptationposo­logique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Il convient de surveiller les patients quant au risque d'usage détourné, demésusage et d'abus de méthylphénidate.

Adaptation posologique

L'augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début dutraitement par méthylphénidate.

L'adaptation posologique devra débuter à la dose la plus faiblepossible.

Pour l’administration de posologies non réalisables avec ce médicament,d’autres dosages de ce médicament ainsi que d’autres médicaments sontdisponibles.

La posologie doit être adaptée par paliers de 18 mg. En général,l'ajus­tement posologique se fait par paliers d'environ une semaine.

La posologie quotidienne maximale de méthylphénidate est de 54 mg.

Patients naïfs au méthylphénidate

L'expérience clinique avec le méthylphénidate est limitée chez cespatients (voir rubrique 5.1). Le traitement par méthylphénidate n'est pasindiqué chez tous les enfants présentant un syndrome de TDAH. L'administrationde doses plus faibles de méthylphénidate à libération immédiate peut êtresuffisante pour traiter les patients naïfs au méthylphénidate. L'augmentation­posologique sera réalisée avec prudence par le médecin traitant afind'éviter l'administration inutile de doses élevées de méthylphénidate. Chezles patients non encore traités par le méthylphénidate ou chez les patientstraités par d'autres psychostimulants, la dose initiale recommandée deméthylphénidate est de 18 mg en une prise unique par jour.

Patients déjà traités par méthylphénidate

Les doses de Méthylphénidate Mylan Pharma LP recommandées chez lespatients en cours de traitement par le méthylphénidate à des doses comprisesentre 15 et 45 mg/j en 3 prises sont indiquées dans le Tableau 1. Lesrecomman­dations posologiques sont basées sur le schéma posologique en cours etle jugement clinique.

TABLEAU 1

Recommandations de transposition de doses d'autres formulations dechlorhydrate de méthylphénidate en Méthylphénidate Mylan Pharma LP

Lorsqu'une amélioration n'est pas observée après une adaptationposo­logique adéquate sur une période d'un mois, le traitement doit êtrearrêté.

Utilisation prolongée (plus de 12 mois) chez l'enfant et l'adolescent

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long termedu méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique aucours des études cliniques contrôlées. Il n’est ni nécessaire nisouhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit indéfinie.Le traitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. Lemédecin qui décide d’utiliser le méthylphénidate pendant des périodes detemps prolongées (plus de 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteint deTDAH devra réévaluer périodiquement l’utilité à long terme du traitementpour le patient et ce, en mettant en place des périodes sans traitement pourpouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l’absence de celui-ci.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidate au moinsune fois par an afin d’évaluer l’état de l’enfant (de préférencependant les vacances scolaires). Une amélioration peut se maintenir àl’arrêt du traitement, qu’il soit temporaire ou définitif.

Diminution de posologie ou arrêt du traitement

En l'absence d'amélioration des symptômes après une adaptation posologiqueadéquate sur une période d'un mois, le traitement devra être arrêté. En casd'aggravation paradoxale des symptômes ou de survenue d'autres effetsindésirables graves, la posologie sera réduite ou le traitement seraarrêté.

Adultes

Chez les adolescents dont les symptômes persistent à l'âge adulte et quiont montré un bénéfice évident du traitement, il peut être approprié depoursuivre ce traitement à l'âge adulte. Cependant, l'initiation d'untraitement par Méthylphénidate Mylan Pharma LP chez l'adulte n'est pasappropriée (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Sujets âgés

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies dans cetteclasse d'âge.

Enfants de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de6 ans. Sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été établies danscette classe d'âge.

Le comprimé de Méthylphénidate Mylan Pharma LP 18 mg, comprimé àlibération prolongée doit être avalé en entier avec une boisson et ne doitêtre ni mâché, ni coupé, ni écrasé (voir rubrique 4.4).

Méthylphénidate Mylan Pharma LP 18 mg, comprimé à libération prolongéepeut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientslistés en section 6.1.

· Glaucome.

· Phéochromocytome.

· En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles non sélectifs dela monoamine-oxydase (IMAO) ou pendant au minimum 14 jours suivant l'arrêt dutraitement par un IMAO, en raison du risque de survenue de poussée hypertensive(voir rubrique 4.5).

· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose.

· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale outroubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troublesde l'humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalitép­sychopathique ou limite (borderline).

· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique etsévère (de type I) (et mal contrôlé).

· Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère,insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine,cardi­opathie congénitale avec retentissement hémodynamique, cardiomyopathi­e,infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par undysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu lepronostic vital.

· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral,anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculairecérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par le méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous lesenfants atteints de TDAH et la décision d'utiliser ce médicament devra sefonder sur une évaluation très minutieuse de la gravité et de la chronicitédes symptômes de l'enfant en tenant compte de son âge.

Utilisation à long terme (plus de 12 mois) chez l'enfant etl'adolescent

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long termedu méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique aucours des études cliniques contrôlées. Il n’est pas nécessaire nisouhaitable que la durée du traitement par méthylphénidate soit indéfinie.Le traitement par méthylphénidate est habituellement interrompu pendant ouaprès la puberté.

Les patients traités à long terme (c’est-à-dire plus de 12 mois)devront être surveillés attentivement et de façon continue conformément auxrecommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4 relatives à l’étatcardiovas­culaire, la croissance, l’appétit, l’apparition de nouveauxtroubles psychiatriques ou l’aggravation de troubles psychiatriques­préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l’objet d’unesurveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative :tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété,dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité,retrait et persévération excessive.

Le médecin qui décide d’utiliser le méthylphénidate pendant despériodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un enfant ou unadolescent atteint de TDAH devra réévaluer périodiquement l’utilité àlong terme du traitement pour le patient et ce, en mettant en place despériodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient enl’absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement parméthylphénidate au moins une fois par an afin d’évaluer l’état del’enfant (de préférence pendant les vacances scolaires). Une améliorationpeut se maintenir à l’arrêt du traitement, qu’il soit temporaire oudéfinitif.

Utilisation chez l’adulte

La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies pourl'initiation du traitement chez l'adulte ou pour la poursuite systématique dutraitement au-delà de 18 ans. En cas de réapparition des symptômes àl'arrêt du traitement chez un adolescent ayant atteint 18 ans, il peut êtrenécessaire de continuer ce traitement à l'âge adulte.

Le besoin d'un traitement ultérieur chez ces adultes doit être revurégulièrement et fait annuellement.

Utilisation chez le sujet âgé

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cetteclasse d’âge.

Utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé demoins de 6 ans. Sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas étéétablies dans cette classe d’âge.

Etat cardiovasculaire

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagédevront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y comprisdes antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée oud'arythmie maligne) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin derechercher la présence d’une cardiopathie. Un examen cardiaque spécialisédevra ensuite être réalisé si les résultats initiaux font suspecter unecardiopathie ou de tels antécédents. Un examen cardiaque par un spécialistedevra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours dutraitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleursthoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptômeévocateur d'une pathologie cardiaque.

L’analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidatechez l’enfant ou l’adolescent atteint de TDAH a montré que les patientstraités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modificationsdes pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg parcomparaison au groupe contrôle. Les conséquences cliniques, à court et àlong terme, de ces effets cardiovasculaires chez l’enfant et l’adolescent nesont pas connues.

La possibilité de complications cliniques résultant des effets observésdans les données des études cliniques ne peut être exclue, notamment lorsquele traitement pris pendant l’enfance/l’a­dolescence se poursuit à l’âgeadulte.

La prudence est indiquée lors du traitement des patients chez lesquels uneaugmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque estsusceptible d’entraîner la décompensation d’une pathologie sous-jacente.Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement parméthylphénidate.

L’état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pressionartérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbepercentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les6 mois.

L’administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans certainscas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l’obtentionde l’avis d’un spécialiste en cardiologie pédiatrique (voirrubrique 4.3).

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autrestroubles cardiaques sévères

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’utilisation destimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dontcertains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d’autresproblèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaquessévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, lespsychostimulants ne sont pas recommandés chez les enfants ou les adolescentspré­sentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie,des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaquessévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-visdes effets sympathomimétiques des psychostimulants.

Mésusage et événements cardiovasculaires

Le mésusage des psychostimulants du système nerveux central peut êtreassocié à une mort subite ou à d'autres événements indésirablescar­diovasculaires sévères.

Troubles vasculaires cérébraux

Voir en rubrique 4.3 pour les troubles cérébrovasculaires pour lesquels untraitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patients présentantdes facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladiecardio­vasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle)devront être surveillés à chaque visite après l’initiation du traitementpar méthylphénidate à la recherche de signes et de symptômesneuro­logiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique trèsrare due à l’exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuvessuggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et lasurvenue initiale de symptômes peut être la première manifestation d'unproblème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une fortesuspicion, peut permettre l’arrêt rapide du méthylphénidate etl’instauration d’un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc êtreenvisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques­compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d'un traitement parméthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure : céphalée sévère,engourdis­sement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de lavision, de la parole, du langage ou de la mémoire.

Le traitement par le méthylphénidate n’est pas contre-indiqué chez lespatients atteints d’hémiplégie cérébrale infantile.

Troubles psychiatriques

La co-morbidité des troubles psychiatriques sont fréquents dans le TDAH etdoivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. En casd’apparition de symptômes psychiatriques ou d’exacerbation de troublespsychi­atriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administréà moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez lepatient.

La survenue ou l’aggravation de troubles psychiatriques doit êtresurveillée à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 moiset à chaque visite. L’arrêt du traitement peut alors être envisagé.

Aggravation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenterune aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Survenue de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles,auditives) ou maniaques peuvent survenir après l’administration deméthylphénidate aux doses usuelles chez des enfants et des adolescents sansantécédents de maladie psychotique ou de manie. En cas d’apparition desymptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate seraévalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé.

Agressivité ou comportement hostile

L’administration de psychostimulants peut provoquer l’apparition oul’aggravation d’une agressivité ou d’un comportement hostile. Des casd‘agressivité ont été rapportés chez les patients traités parméthylphénidate (voir rubrique 4.8). Les patients traités parméthylphénidate devront être surveillés étroitement au début dutraitement, à chaque ajustement de doses, puis au moins tous les 6 mois et àchaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravation d’uncomportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer la nécessitéd’ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentant unchangement dans leur comportement en gardant à l'esprit qu’une augmentationou une diminution progressive de la posologie peut être appropriée.L'in­terruption du traitement peut être envisagée.

Tendances suicidaires

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours dutraitement par TDAH devront être immédiatement examinés par leur médecin.L’aggra­vation d’une affection psychiatrique sous-jacente devra être priseen considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénida­tedevra être envisagé. Le traitement d’une affection psychiatriquesous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alors d’envisagerl’arrêt du traitement par méthylphénidate.

Tics

Le méthylphénidate peut provoquer l’apparition ou une aggravation de ticsmoteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette aégalement été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsiqu’un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de laTourette devront être réalisés chez l’enfant avant l’administration deméthylphénidate.

L’apparition ou l’aggravation des tics devra être surveilléerégu­lièrement au cours du traitement par méthylphénidate.

La surveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puisau moins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Anxiété, agitation ou tension psychique

Des cas d’anxiété, d’agitation et de tension psychique ont étérapportés chez les patients traités par méthylphénidate (voir rubrique 4.8).Le méthylphénidate est également associé à une aggravation de symptômesprée­xistants d’anxiété, d’agitation ou de tension psychique, et cetteanxiété a conduit à l’arrêt du traitement par méthylphénidate chezcertains patients. Une évaluation clinique de l’anxiété, de l'agitation oude la tension psychique devra être réalisée avant l’administration deméthylphénidate. Une surveillance régulière de la survenue ou del’aggravation de ces symptômes au cours du traitement devra être réaliséeen évaluant les patients à chaque adaptation posologique, puis au moins tousles 6 mois ou à chaque visite.

Formes de trouble bipolaire

Lors de l'utilisation de méthylphénidate pour le traitement d'un TDAH, uneattention particulière devra être portée chez les patients présentant untrouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type I nontraité ou d’autres formes de trouble bipolaire), en raison de la survenuepossible d'un épisode mixte ou d’un épisode maniaque chez ces patients.Avant d’initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentantdes symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afinde déterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Cedépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant lesantécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Il est essentiel d’effectuer un suivi étroit et continu de ces patients(voir le paragraphe ci-dessus « Troubles psychiatriques » et rubrique 4.2).L'apparition de symptômes doit être surveillée à chaque adaptationposo­logique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Croissance

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors del’administration sur une période prolongée de méthylphénidate chezl’enfant.

À ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poidsdéfinitifs de l’enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.

Au cours du traitement par méthylphénidate, la croissance devra êtresurveillée : la taille, le poids et l’appétit de l’enfant doivent êtremesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenueà jour. Il pourra être nécessaire d'interrompre le traitement chez lespatients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.

Convulsions

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuilépileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chezles patients ayant présenté des anomalies de l’EEG en l’absence deconvulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions nianomalies de l’EEG. En cas d’augmentation de la fréquence des convulsionsou d’apparition de convulsions, le traitement par méthylphénidate devraêtre arrêté.

Priapisme

Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec desproduits à base de méthylphénidate, principalement en association avec unemodification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients quidéveloppent des érections anormalement prolongées ou fréquentes etdouloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.

Utilisation avec des médicaments sérotoninergiques

Un syndrome sérotoninergique a été rapporté après l’administrati­onconcomitante de méthylphénidate avec des médicaments sérotoninergiques. Sil’utilisation concomitante de méthylphénidate avec un médicamentséro­toninergique est justifiée, la reconnaissance rapide des symptômes dusyndrome sérotoninergique est importante. Ces symptômes peuvent inclure desmodifications de l’état mental (par exemple, agitation, hallucination­s,coma), une instabilité du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie,pres­sion artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (parexemple, hyperréflexie, mauvaise coordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). En cas desuspicion d’un syndrome sérotoninergique, le traitement par méthylphénidatedoit être arrêté le plus rapidement possible.

Abus, mésusage et usage détourné

Le risque d’usage détourné, de mésusage ou d’abus de méthylphénidatedoit être étroitement surveillé.

Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez lespatients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison durisque d'abus, de mésusage ou d’usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner uneaccoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troublescompor­tementaux d’intensité variable. Des épisodes psychotiquesca­ractérisés peuvent survenir, en particulier lors d’une utilisation abusivepar voie parentérale.

L’âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d’unesubstance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de laconduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu’un abus de substances antérieur ouactuel par le patient doivent être pris en compte avant de déciderl’initiation d’un traitement d'un TDAH.

Il est recommandé d’être prudent chez les patients présentant uneinstabilité émotionnelle, comme chez ceux ayant des antécédents dedépendance aux drogues ou à l’alcool, en raison d’une augmentationpos­sible des doses par les patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d’usage médicamenteuxa­busif, l’utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peutne pas être adaptée. Un traitement par un médicament non stimulant devraalors être envisagé.

Sevrage

Il est indispensable de surveiller attentivement le patient à l’arrêt dumédicament car une dépression ou une hyperactivité chronique peuvent alorsêtre révélées. En conséquence, un suivi prolongé pourra s’avérernécessaire chez certains patients.

Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d’unsevrage pour utilisation abusive, en raison d’un risque d'apparition d'unedépression sévère.

Fatigue

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou letraitement d'états de fatigue normaux.

Choix de la formulation de méthylphénidate

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénida­tedevra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choixdépendra de la durée de l’effet souhaitée.

Contrôle antidopage

Le méthylphénidate peut donner des résultats faussement positifs lors dela recherche d’amphétamines, notamment avec les immuno-essais.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Surveillance hématologique

La tolérance à long terme du méthylphénidate n’est pas totalementconnue. Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie,throm­bocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant uneinsuffisance rénale ou hépatique sévère.

Risque d’obstruction gastro-intestinale

Les comprimés de méthylphénidate ne se déforment pas et ne changent passignificati­vement de forme au niveau du tractus gastro-intestinal (GI). Enconséquence, les comprimés ne doivent généralement pas être administréschez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal(pat­hologique ou iatrogène) sévère ou chez les patients présentant unedysphagie ou ayant d’importantes difficultés à avaler des comprimés. Derares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients ayantdes sténoses connues lors de l’ingestion de médicaments présentés sous uneformulation à libération prolongée ne se déformant pas.

METHYLPHENIDATE MYLAN PHARMA LP 18 mg, comprimé à libérationprolongée

Du fait de sa formulation à libération prolongée, METHYLPHENIDATE MYLANPHARMA LP 18 mg, comprimé à libération prolongée ne doit être administréque chez des patients pouvant avaler le comprimé en entier. Les patientsdoivent être informés que METHYLPHENIDATE MYLAN PHARMA LP 18 mg, comprimé àlibération prolongée doit être avalé entier avec une boisson. Les comprimésne doivent être ni mâchés, ni divisés, ni écrasés.

METHYLPHENIDATE MYLAN PHARMA LP 18 mg, comprimé à libération prolongéecontient du saccharose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé (23 mg),c’est-à-dire « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques demédicaments administrés de façon concomitante n’est pas connu. Parconséquent, la prudence est recommandée lors de l’association deméthylphénidate avec d’autres médicaments, notamment avec les médicamentsà faible marge thérapeutique.

Le méthylphénidate n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 dans unemesure cliniquement significative. Une modification significative de lapharmacocinétique du méthylphénidate par l’administration d’inducteurs oud’inhibiteurs du cytochrome P450 n’est pas attendue. Inversement, lesénantiomères d- et l- du méthylphénidate n’inhibent pas de façonsignificative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulantscou­mariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne,pri­midone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques etinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés.A l’i­nitiation ou à l’arrêt du traitement par méthylphénidate, il peutêtre nécessaire d'adapter la posologie des médicaments associés et de doserleurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulantscou­mariniques, le temps de coagulation).

Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments utiliséspour traiter l’hypertension.

Utilisation concomitante de médicaments augmentant la tensionartérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidateet recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voirégalement les paragraphes relatifs aux affections cardiovasculaires etvasculaires cérébrales de la rubrique 4.4).

En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidateest contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au coursdes 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et nonsélectifs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Consommation d’alcool

L’alcool peut exacerber les effets indésirables sur le SNC desmédicaments psychotropes, y compris du méthylphénidate. Il est doncrecommandé aux patients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours dutraitement.

Utilisation avec des médicaments sérotoninergiques

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés aprèsl’adminis­tration concomitante de méthylphénidate avec des médicamentssé­rotoninergiqu­es. Si l’utilisation concomitante de méthylphénidate avec unmédicament sérotoninergique est justifiée, la reconnaissance rapide dessymptômes du syndrome sérotoninergique est importante (voir rubrique 4.4). Encas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, le traitement parméthylphénidate doit être arrêté le plus rapidement possible.

Utilisation d’agents anesthésiques halogénés

Il existe un risque de poussée hypertensive peropératoire. En casd’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne devra pasêtre administré le jour de l’intervention.

Utilisation d’agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex.clonidine)

La sécurité à long terme de l’utilisation du méthylphénidate enassociation avec la clonidine ou avec d’autres agonistesalpha-2-adrénergiques centraux n’a pas été évaluée de manièresystéma­tique.

Utilisation en association avec des médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l’administration de méthylphénidateen association avec des médicaments dopaminergiques, y compris lesantipsycho­tiques. Le méthylphénidate augmente principalement les tauxextracellu­laires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquerdes interactions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec desagonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et lesantidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (ycompris les antipsychotiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large populationd’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de lagrossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomaliescon­génitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentationde la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatifajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 – 1,6), correspondant à troisenfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre degrossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment destachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dansle cadre de notifications spontanées.

Les études chez l’animal n’ont mis en évidence qu’une toxicité surla reproduction à doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

L’administration de méthylphénidate pendant la grossesse n’est pasrecommandée sauf si le médecin considère que le retard de l’instauration dutraitement représente un risque supérieur pour la grossesse.

Chez l’Homme, le méthylphénidate est excrété dans le lait maternel. Surla base des rapports d’analyse d’échantillons de lait maternel de cinqmères, les concentrations de méthylphénidate dans le lait maternel ontconduit à des doses chez le nourrisson de 0,16 % à 0,7 % de la dosematernelle ajustée selon le poids et un rapport entre le lait et le plasmamaternel compris entre 1,1 et 2,7.

Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffreindéter­miné) pendant la période d’exposition a été rapporté. Lenourrisson a retrouvé son poids, puis en a repris après l’interruption dutraitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pour l'enfant allaiténe peut donc être exclu.

Il convient de décider d’arrêter l’allaitement ous’abstenir/in­terrompre un traitement par méthylphénidate, en tenant comptedu bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Il n'y a pas eu d'effet pertinent observé au cours des études noncliniques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le méthylphénidate peut provoquer des sensations vertigineuses, de lasomnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultés d'accommodation,une diplopie ou une vision floue. Il peut avoir une influence modérée surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientsdoivent être informés de ces effets possibles et avertis, qu'en cas desurvenue, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses tellesque la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente tous les événements indésirables (EI)rapportés au cours des études cliniques chez les enfants, adolescents etadultes, et les cas rapportés spontanément après la commercialisation deméthylphénidate ainsi que les événements indésirables rapportés aprèsadministration d’autres formes de chlorhydrate de méthylphénidate. Lorsquela fréquence des EI observée avec Méthylphénidate Mylan Pharma LP a étédifférente de la fréquence observée avec d’autres formulations deméthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deux bases dedonnées a été retenue.

La fréquence des effets indésirables listée ci-dessous est définie enutilisant la convention suivante :

· Très fréquent (≥1/10)

· Fréquent (≥1/100 à <1/10)

· Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

· Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)

· Très rare (<1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Voir Rubrique 4.4

# Fréquence issue des essais cliniques menés chez l’adulte et non dedonnées issues d’essais menés chez l’enfant et l’adolescent ; peuventégalement être appropriés aux enfants et adolescents.

† Fréquence issue des essais cliniques menés chez l’enfant etl’adolescent et rapportée à une fréquence plus élevée dans des essaiscliniques chez les patients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La libération retardée du méthylphénidate des formulations à duréed'action prolongée devra être prise en compte lors du traitement d'unsurdosage.

L'intoxication aiguë est due principalement à l'hyperstimulation dusystème nerveux central et du système sympathique, et peut se traduire par :vomissements, agitation, tremblements, hyperréflexie, secousses musculaires,con­vulsions (éventuellement suivies de coma), euphorie, confusion,hallu­cinations, délire, transpiration, réactions vasomotrices, céphalée,hyper­thermie, tachycardie, palpitations, arythmies cardiaques, hypertension,my­driase et sécheresse des muqueuses.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage auméthylphénidate.

Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures symptomatique­sappropriées.

Le patient devra être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures etafin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraverl'hyper­stimulation déjà existante. L’efficacité du charbon actif n’a pasété établie.

Des soins intensifs devront être mis en œuvre pour maintenir unecirculation et des échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes derefroidissement peuvent être nécessaires en cas d'hyperthermie.

L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse­extracorporelle n'a pas été établie lors d'un surdosage enméthylphénidate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psychoanaleptiques, psychostimulan­ts,agents utilisés pour le TDAH et les nootropiques, sympathomimétiques à actioncentrale, code ATC : N06BA04

Le méthylphénidate est un stimulant modéré du système nerveux central(SNC). La relation entre le mode d’action et l’effet thérapeutique dans lesTroubles du Déficit de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) n’est pasconnue. Le méthylphénidate bloquerait la recapture de la noradrénaline et dela dopamine au niveau des neurones présynaptiques et augmenterait lalibération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal. Leméthylphénidate est un mélange racémique des isomères-d- et -l.L’isomère-d est pharmacologiquement plus actif que l’isomère-l.

Dans les études cliniques pivots, le méthylphénidate a été évalué chez321 patients déjà stabilisés avec des formes à libération immédiate (LI)de méthylphénidate et chez 95 patients non précédemment traités par desformes à libération immédiate de méthylphénidate.

Les études cliniques ont montré que les effets du méthylphénida­teétaient maintenus 12 heures après la prise lorsqu’il était administré unefois par jour, le matin.

Huit cent quatre-vingt-dix-neuf (899) adultes atteints de TDAH âgés de18 à 65 ans ont été évalués dans trois études en double aveugle,contrôlées versus placebo pendant 5 à 13 semaines. Une certaine efficacitéà court terme a été démontrée pour le méthylphénidate à des doses allantde 18 à 72 mg/jour mais cela n’a pas été démontré de manière constanteau-delà de 5 semaines. Dans une de ces études, la réponse a été définiecomme une réduction d’au moins 30 % du score total des symptômes du TDAHsur l’échelle Conners d’évaluation du TDAH chez l’adulte (Conners’Adult ADHD Rating Scales – CAARS) entre le début de l’étude et la Semaine5. En considérant dans l’analyse que les sujets avec des données manquantesà leur dernière visite étaient des non-répondeurs, cette étude a montréune proportion significativement plus élevée de patients ayant répondu autraitement par le méthylphénidate à des doses de 18, 36 ou 72 mg/jour parcomparaison au placebo.

Dans les deux autres études, les sujets ayant des données manquantes à ladernière visite ont été considérés comme non répondeurs. Les résultatsont montré des valeurs en faveur du méthylphénidate en comprimés àlibération prolongée par comparaison au placebo, mais il n’y avait pas dedifférence statistiquement significative entre le méthylphénidate et leplacebo pour les critères d’efficacité prédéfinis.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le méthylphénidate est rapidement absorbé.

Après l’administration d’une dose unique par voie orale, la formulationde dosages multiples à libération prolongée (comprenant une partie LI et unepartie LP) présente un profil biphasique de méthylphénidate. La fraction àlibération immédiate atteint un premier pic de concentration plasmatiqueaprès 1h35 et la fraction à libération prolongée atteint un second picaprès 5h30 environ.

L’administration de méthylphénidate une fois par jour minimise lesfluctuations entre les concentrations au pic et à la vallée associées àl’administration 3 fois par jour de méthylphénidate à libérationimmé­diate. L’importance de l’absorption du méthylphénidate administré enune prise par jour est généralement comparable à celle des formulationscon­ventionnelles à libération immédiate administrées 3 fois par jour.

D’après l’étude de bioéquivalence présentée, Méthylphénidate HCl54 mg, comprimé LP est jugé bioéquivalent au produit d’origine, Concerta®54 mg, comprimé à libération prolongée. Cette conclusion peut êtreextrapolée aux autres dosages de la gamme du produit.

Après l’administration de méthylphénidate 54 mg une fois par jour à52 adultes à jeun, les paramètres pharmacocinétiques importants ci-aprèsont été les suivants : ASC(0–2,5h) 12,95 ng/mL*h et ASC(2,5–24h)97,583 ng/mL*h, Cmax(0–2,5h) 6,6 ng/mL et Cmax(2,5–24h) 11,2 ng/mL,tmax(0–2,5h) 1,4 h et tmax(2,5–24h) 5,3 h.

Après administration d’une dose unique de méthylphénidate (18, 36,54 mg/jour) chez l’adulte, la Cmax et l’ASC(0-inf) du méthylphénidatesont proportionnelles à la dose.

Chez l’adulte, les taux plasmatiques de méthylphénidate diminuent defaçon biexponentielle après administration orale. Chez l’adulte, aprèsadministration orale de méthylphénidate, la demi-vie du méthylphénidate estd’environ 3,5 h. Le taux de liaison du méthylphénidate et de sesmétabolites aux protéines plasmatiques est d’environ 15 %. Le volume dedistribution apparent du méthylphénidate est d’environ 13 litres/kg.

Chez l’Homme, le méthylphénidate est métabolisé principalement pardésestérifi­cation en acide alpha-phényl-pipéridine acétique (APP dont lestaux plasmatiques sont environ 50 fois plus élevés que ceux du produitinchangé) qui possède peu ou pas d’activité pharmacologique. Chezl’adulte, le métabolisme du méthylphénidate administré une fois par jour,évalué par la formation du métabolite APP est similaire à celui duméthylphénidate administré 3 fois par jour. Le métabolisme duméthylphénidate est similaire après administrations quotidiennes uniques etréitérées.

Chez l’adulte, la demi-vie d’élimination du méthylphénidate aprèsadministration de méthylphénidate est d’environ 3,5 heures. Aprèsadministration orale, environ 90 % de la dose est excrété dans les urines et1 à 3 % dans les fèces sous forme de métabolites et ce, en 48 à96 heures. On ne retrouve que de faibles quantités de méthylphénida­teinchangé dans les urines (moins de 1 %). Le principal métabolite urinaire estl’acide alpha-phényl-pipéridine acétique (60 à 90 %).

Chez l’Homme, après administration orale de méthylphénida­teradiomarqué, environ 90 % de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine.Le principal métabolite urinaire est l’APP, représentant environ 80 % de ladose administrée.

Chez les patients, aucune différence n’a été observée sur le planpharmacoci­nétique ou pharmacodynamique après administration deméthylphénidate avec un petit déjeuner riche en graisses ou à jeun.

Sexe

Chez l’adulte sain, les valeurs de l’ASC(0-inf) moyenne ajustée à ladose de méthylphénidate sont de 36,7 ng.h/ml chez l’homme et de37,1 ng.h/ml chez la femme. Aucune différence n’a été observée entre les2 groupes.

Race

Chez l’adulte sain traité par le méthylphénidate, l’ASC(0-inf)ajustée à la dose est similaire dans tous les groupes ethniques ; cependant,la taille de l’échantillon peut avoir été insuffisante pour mettre enévidence des variations pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du méthylphénidate n’a pas été étudiée chezl’enfant de moins de 6 ans. Chez les enfants de 7 à 12 ans, lapharmacocinétique de méthylphénidate après administration de 18 mg, 36 mget 54 mg est (moyenne ± ET) : Cmax 6,0 ± 1,3, 11,3 ± 2,6 et 15,0 ±3,8 ng/ml, respectivement ; Tmax 9,4 ± 0,02, 8,1 ± 1,1 et 9,1 ± 2,5 h,respecti­vement et ASC(0–11,5) 50,4 ± 7,8, 87,7 ± 18,2 et 121,5 ±37,3 n­g.h/ml, respectivement.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chezl’insuffisant rénal. Chez l’Homme, après administration orale deméthylphénidate radiomarqué, le méthylphénidate est métabolisé de façonextensive et environ 80 % de la radioactivité sont excrétés dans les urinessous forme d’APP. La voie rénale n’étant pas une voie importante pourl’excrétion du méthylphénidate, une insuffisance rénale aura peu deconséquences sur la pharmacocinétique de méthylphénidate.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chezdes patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat pendanttoute leur vie ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiquesuni­quement chez les souris mâles. L'extrapolation de ces résultats àl'espèce humaine n'est pas connue.

Le méthylphénidate n'a pas modifié les fonctions de reproduction ni lafertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la doserecommandée en clinique.

Le méthylphénidate n'est pas considéré comme étant tératogène chez lerat et le lapin. Une toxicité fœtale (c'est-à-dire perte totale de laportée) et maternelle a été rapportée chez le rat à dosesmaternoto­xiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), hypromellose, talc,éthylcellu­lose, hyprolose, citrate de triéthyle, hypromellose acétatesuccinate, carmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre, acide chlorhydrique(a­justement pH).

Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol (3350), talc, acidechlorhydrique (ajustement pH), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) de 28 ou 30 comprimés à libération prolongée avec bouchonsécurité-enfant en polypropylène (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 280 013 0 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 280 014 7 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie, enpédiatrie ou en psychiatrie.

Renouvellement non restreint.

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