Résumé des caractéristiques - METOPIRONE 250 mg, capsule
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
METOPIRONE 250 mg, capsule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Métyrapone.....................................................................................................................................250 mg
Pour une capsule.
Excipients: parahydroxybenzoate d'éthyle sodé, parahydroxybenzoate depropyle sodé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule oblongue blanche à blanc jaunâtre marquée HRA àl’encre rouge.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Indication diagnostiqueExploration de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) pour le diagnosticétiologique des syndromes de Cushing et des insuffisances corticotropes.
Indication thérapeutiqueTraitement des hypercorticismes indépendants de l'ACTH (syndrome de Cushingtumoral).
4.2. Posologie et mode d'administration
Utilisation diagnostiquePour le diagnostic étiologique de l'hypercorticisme dans le syndrome deCushing et le diagnostic positif d'insuffisance corticotrope.
Test à la métyrapone :· Test rapide avec une seule dose : Pour diagnostiquer une carence latenteen ACTH (praticable en ambulatoire mais moins fiable que le test multidose) ; ilconsiste à doser dans le plasma le 11 désoxy-cortisol et/ou l'ACTH aprèsl'administration d'une seule dose. 1 à 2 g (maximum 3 g) de métyrapone(30 mg/kg ; également chez l'enfant) sont administrés vers minuit avec duyaourt ou du lait pour diminuer le risque de survenue de nausées etvomissements. Le prélèvement sanguin sera réalisé pour les dosages lelendemain matin entre 7h30 et 8 heures. Le plasma doit être mis aucongélateur le plus rapidement possible. On donne ensuite une doseprophylactique de 50 mg d'acétate de cortisone.
· Test multidoses : Pour le diagnostic de carence latente en ACTH ou pour lediagnostic étiologique de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (enmilieu hospitalier seulement) : les stéroïdes éliminés sont mesurés dansles urines. On dose tout d'abord les valeurs de base pour les 24 heures quiprécèdent le test à la métyrapone. Puis on administre 500 à 750 mg demétyrapone toutes les 4 heures pendant 24 heures, soit au total 3,0 à4,5 g.
Chez l'enfant, le dosage recommandé est de 15 mg/kg, avec une dose minimumde 250 mg toutes les 4 heures pendant 24 heures.
Il est recommandé d'avaler les capsules avec du lait ou après les repaspour diminuer le risque de survenue de nausées et vomissements. Il fauts'attendre à ce que l'effet de métyrapone sur les valeurs des stéroïdesurinaires atteigne son maximum dans les 24 heures suivantes.
Utilisation thérapeutique Syndrome de Cushing :La posologie doit être adaptée individuellement. La dose nécessaire à lanormalisation des concentrations de cortisol libre urinaire et/ou du cortisolplasmatique se situe entre 250 mg et 6 g par jour.
4.3. Contre-indications
· Insuffisance corticosurrénalienne manifeste.
· Hypersensibilité à la métyrapone ou à l'un des excipients.
· Grossesse.
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en gardeUtilisation diagnostique
Avant d'effectuer le test à la métyrapone, on doit interromprel'administration de médicaments qui influent sur l'axehypothalamus-hypophyse-surrénales (voir rubrique 4.5)
Le test doit être pratiqué en milieu hospitalier et sous surveillanceétroite en cas de suspicion d'insuffisance surrénale.
Les patients suspects d'insuffisance corticosurrénale chez lesquels unesurveillance stricte par l'entourage ne saurait être garantie, devraient pourraison de sécurité être hospitalisés pour la nuit.
La métyrapone peut induire une insuffisance surrénalienne aiguë chez lespatients atteints d'insuffisance surrénalienne ou d'insuffisance hypophysaireglobale.
Remarques particulières :
L’effet de la métyrapone est souvent retardé chez les cirrhotiques enraison du ralentissement de la dégradation du cortisol qu'entraînent leslésions hépatiques. En cas d'hypothyroïdie, la hausse des concentrationsplasmatiques des stéroïdes et de l’ACTH après test à la métyrapone peutêtre retardée ou atténuée par rapport à la réponse observée chez lessujets témoins euthyroïdiens.
Utilisation thérapeutique
Un traitement à long terme avec la métyrapone peut entraîner unehypertension artérielle due à une sécrétion excessive dedésoxycorticostérone.
Lors d’un traitement par la métyrapone, les patients souffrant d’unsyndrome de Cushing (par sécrétion ectopique d’ACTH) sont à risque pour lesinfections opportunistes telles qu’une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci.Un traitement prophylactique approprié doit être envisagé chez cespatients.
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et duparahydroxybenzoate de propyle sodé et peut provoquer des réactionsallergiques (éventuellement retardées).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Interactions connuesLes anticonvulsivants (par exemple : phénytoïne, barbituriques), lespsychotropes (p. ex. amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), certainstraitements hormonaux, notamment les oestroprogestatifs, les corticostéroïdes,les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats dutest à la métyrapone.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Risque de faux négatifs du test à la métyrapone, dû à une diminution deses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la phénytoïne.
Dans ce cas, il est recommandé de doubler la posologie de lamétyrapone.
Interactions potentielles
La métyrapone peut augmenter la toxicité du paracétamol (acetaminophène)chez l’homme.
4.6. Grossesse et allaitement
GrossesseOn ne dispose d'aucune étude chez la femme enceinte mais le passagefoeto-placentaire de la métyrapone est démontré chez le rat et le lapin.
Utilisation diagnostique
Le test à la métyrapone est contre-indiqué chez la femme enceinte car ilexiste d'autres explorations présentant un niveau de risque acceptable au coursde la grossesse.
Utilisation thérapeutique :
L'utilisation thérapeutique de la métyrapone au cours de la grossesse estcontre-indiquée, car il n'est pas exclu que la métyrapone bloque la synthèsedes stéroïdes foeto-placentaires. Chez l’animal, aucune étude dereproduction spécifique pour évaluer la tératogénicité et l’impact sur ledéveloppement post-natal n’a été menée avec la métyrapone (voirrubrique 5.3).
AllaitementL’allaitement est contre indiqué lors d’un traitement par la métyraponecar elle passe dans le lait maternel.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de vertiges et de somnolence liés àl'emploi de métyrapone.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes organeset par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent(³1/10), fréquent (³1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100),rare (³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), inconnue (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).
| Affections endocriniennes | |
| Rare : | insuffisance corticosurrénalienne |
| Affections du système nerveux | |
| Inconnue : | sensations vertigineuses, sédation, céphalées |
| Affections vasculaires | |
| Inconnue : | hypertension artérielle, hypotension artérielle |
| Affections gastro-intestinales | |
| Inconnue : | nausées, vomissements, douleurs abdominales |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Rare : | hirsutisme, aggravation de l’acné |
| Inconnue : | alopécie, dermatite allergique |
4.9. Surdosage
Sur le plan clinique, un surdosage de métyrapone se traduit principalementpar des symptômes gastro-intestinaux et des signes d'insuffisancecorticosurrénalienne aiguë (avec nausées, vomissements, douleursabdominales).
Résultats biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkaliémie,hypoglycémie.
En cas d'intoxication, outre les mesures générales, il convient de donnerde fortes doses de glucocorticoïdes, de compenser les déséquilibreshydroélectrolytiques et d'administrer du glucose.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : EXPLORATION DE LA FONCTION HYPOPHYSAIRE,code ATC : V04CD01.
La métyrapone inhibe de façon réversible la biosynthèse du cortisol, dela corticostérone et de l'aldostérone dans la corticosurrénale en bloquantl'hydroxylation enzymatique en 11-beta du noyau stéroïde.
La suppression du rétro contrôle inhibiteur du cortisol sur l'hypophyse apour conséquence l'augmentation de la libération de corticotrophine (ACTH)dans le plasma. L'inhibition prolongée de la biosynthèse de cortisol et de lacorticostérone est marquée par une augmentation de leurs précurseursimmédiats : 11-désoxycortisol et désoxycorticostérone, qui sont de faiblesinhibiteurs de la sécrétion d'ACTH.
On observe donc une augmentation de la concentration plasmatique de cesprécurseurs ainsi qu'une augmentation de la concentration urinaire de leursmétabolites: les 17-hydroxycorticostéroïdes et 17-céto-stéroïdes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après prise orale, la métyrapone, substance active de Métopirone, estrapidement absorbée et éliminée du plasma.
AbsorptionDans la plupart des cas, les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes 1 heure après administration.
DistributionLes concentrations plasmatiques maximales sont en moyenne de 3,7 micro g/mLaprès la prise de 750 mg et, 4 heures après l'administration, lesconcentrations sont de l'ordre de 0,5 micro g/mL.
BiotransformationLe métyrapol, forme réduite de la métyrapone, constitue le principalmétabolite actif. Le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de1/1,5, 8 heures après une prise orale unique.
EliminationLa demi-vie d'élimination plasmatique de la métyrapone est de 20–26minutes. Après une dose totale de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les4 heures), l'élimination urinaire, dans les 72 heures suivant la premièreprise, a atteint 5,3 % de la dose en moyenne, sous forme de métyrapone (9,2 %libre, 90,8 % glycuroconjuguée) et 38,5 % de la dose sous forme de métyrapol(8,1 % libre, 91,9 % glycuroconjugué).
Cinétique dans des situations cliniques particulièresOn ne dispose actuellement d'aucune donnée pharmacocinétique concernantl'utilisation de la métyrapone chez les patients atteints d'anomalies desfonctions hépatique ou rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Glycérol à 85 pour cent, macrogol 400, macrogol 4000, eau purifiée
Enveloppe de la capsule: parahydroxybenzoate d'éthyle sodé,parahydroxybenzoate de propyle sodé, éthylvanilline, glycérol à 85 pourcent, paraméthoxyacétophénone, dioxyde de titane, gélatine.
Encre d’impression : carmin (E120), chlorure d’aluminium hexahydraté,hydroxyde de sodium, hypromellose.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 capsules en flacon avec fermeture par un bouchon à vis (PE)inviolable.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE HRA-PHARMA
15, RUE BERANGER
75003 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 034–8: 50 ou 34009 560 034 8 8 capsules en flacon (PE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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