METRONIDAZOLE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MÉTRONIDAZOLE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, de forme allongée, blanc à blanc cassé, gravé « M» et « 500 » sur une face et portant une barre de sécabilité sur l’autreface. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le métronidazole est indiqué dans le traitement des infections suivanteschez l’adulte et l’enfant :

· traitement des infections dues à des micro-organismes sensibles aumétronidazole (péritonite, abcès cérébral, ostéomyélite, fièvrepuerpérale, abcès pelvien, infections de plaies chirurgicales) ;

· prévention des infections postopératoires dues à des bactériesanaé­robies ;

· trichomonase urogénitale ;

· vaginose bactérienne ;

· amibiase ;

· lambliase ;

· infections parodontales aiguës, notamment gingivite ulcérativeaiguë ;

· infection à Helicobacter pylori associée à un ulcère gastroduodénal,en association avec d’autres médicaments recommandés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les posologies généralement recommandées figurent ci-dessous.

Le métronidazole sera administré de manière préventive de 24 heuresavant l’intervention chirurgicale à un minimum de 4 heures après lafermeture de la plaie, ou plus longtemps, en fonction du risque decontamination.

Adultes et enfants de plus de 12 ans : 1 000 mg en une dose unique, puis500 mg toutes les 8 heures pendant les 24 h avant l’intervention ;administration post-opératoire par voie intraveineuse ou rectale jusqu’à ceque le patient soit capable de prendre les comprimés.

Enfants de moins de 12 ans : 20 à 30 mg/kg en une seule dose administrée1 à 2 heures avant l’intervention.

Nouveau-nés nés avant 40 semaines de grossesse : 10 mg/kg en une seuledose administrée avant l’intervention chirurgicale.

Le métronidazole en curatif peut être utilisé en monothérapie ou enassociation avec d’autres agents antimicrobiens. La durée moyenne dutraitement ne doit pas dépasser 7 jours.

Adultes et enfants de plus de 12 ans : 500 mg trois fois par jour.

Enfants âgés de plus de 8 semaines à 12 ans : la dose quotidienneha­bituelle est de 20 à 30 mg/kg en une seule dose ou en plusieurs doses de7,5 mg/kg administrées toutes les 8 heures. En fonction de la sévérité del’infection, la dose quotidienne peut être augmentée pour passer à40 mg/kg. La durée du traitement est habituellement de 7 jours.

Enfants de moins de 8 semaines : 15 mg/kg par jour en une seule dose ou enplusieurs doses de 7, 5 mg/kg administrées toutes les 12 heures.

Chez les nourrissons nés avant 40 semaines de grossesse, une accumulationde métronidazole peut se produire au cours de la première semaine de vie. Parconséquent, il convient de surveiller les concentrations sériques dumétronidazole après quelques jours de traitement.

Adultes et enfants de plus de 10 ans : 2 000 mg en une seule dose ou250 mg trois fois par jour pendant 7 jours ou 500 mg deux fois par jourpendant 5 à 7 jours.

Le traitement doit être réalisé de manière simultanée chez lespartenaires sexuels.

Enfants de moins de 10 ans : 40 mg/kg par voie orale en une seule dose ou15 à 30 mg/kg par jour divisés en 2 à 3 doses pendant 7 jours. Une seuledose ne doit pas dépasser 2 000 mg.

Adultes et enfants de plus de 10 ans : 500 mg matin et soir pendant7 jours, ou dose unique de 2 000 mg.

Adultes et enfants de plus de 10 ans : 500 à 750 mg trois fois par jourpendant 5 à 10 jours.

Enfants âgés de 7 à 10 ans : 200 mg à 400 mg trois fois par jourpendant 5 à 10 jours.

Enfants âgés de 3 à 7 ans : 100 mg à 200 mg quatre fois par jourpendant 5 à 10 jours.

Enfants âgés de 1 à 3 ans : 100 mg à 200 mg trois fois par jourpendant 5 à 10 jours.

Autre schéma posologique pour cette affection (dose en mg par kg) : Enfantsâgés de 7 à 10 ans :

35 à 50 mg/kg par jour divisés en 3 doses pendant 5 à 10 jours sansdépasser 2 400 mg par jour.

Adultes et enfants de plus de 10 ans : 2 000 mg une fois par jour pendant3 jours ou 500 mg deux fois par jour pendant 7 à 10 jours.

Enfants âgés de 7 à 10 ans : 1 000 mg une fois par jour pendant3 jours.

Enfants âgés de 3 à 7 ans : 600 mg à 800 mg une fois par jour pendant3 jours.

Enfants âgés de 1 à 3 ans : 500 mg une fois par jour pendant3 jours.

Autre schéma posologique pour cette affection (dose en mg par kg) : 15 à40 mg/kg par jour divisés en 2 à 3 doses.

Le métronidazole est utilisé pendant au moins 7 jours en association avecd’autres médicaments recommandés dans le traitement des infections àHelicobacter pylori.

Adultes : 500 mg (2 comprimés de 250 mg) deux à trois fois par jourpendant 7 à 14 jours.

Enfants et adolescents : 20 mg/kg par jour sans dépasser 500 mg deux foispar jour pendant 7 à 14 jours.

Avant de commencer le traitement, il convient de se référer auxrecommandations officielles.

Adultes : 250 mg trois fois par jour pendant 3 jours.

Enfants : 35 à 50 mg/kg par jour divisés en 3 doses pendant3 jours.

Adultes et enfants de plus de 17 ans : 250 mg trois fois par jour pendant3 à 7 jours.

Enfants âgés de 10 à 17 ans : 200 mg à 250 mg trois fois par jourpendant 3 à 7 jours.

Enfants âgés de 7 à 9 ans : 100 mg trois fois par jour pendant 3 à7 jours.

Enfants âgés de 3 à 6 ans : 100 mg deux fois par jour pendant 3 à7 jours.

Enfants âgés de 1 à 2 ans : 50 mg trois fois par jour pendant 3 à7 jours.

Étant donné que la demi-vie dans le sérum est prolongée et la clairanceplas­matique retardée en cas d’insuffisance hépatique sévère, les patientsatteints d’une hépatopathie sévère nécessiteront des doses plus faibles(voir rubrique 5.2).

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, la dosetotale quotidienne de métronidazole doit être réduite à un tiers, et laquantité de médicament ainsi calculée doit être administrée en une seuleprise par jour (voir rubrique 4.4).

Les données disponibles pour cette population sont limitées. Ellesn’indiquent pas la nécessité d’une réduction de la dose (voirrubrique 5.2).

Chez les patients hémodialysés, la dose conventionnelle de métronidazoledoit être prise après l’hémodialyse les jours de dialyse afin de compenserl’éli­mination du métronidazole pendant la procédure.

Chez les patients bénéficiant d’une dialyse péritonéale intermittenteou d’une dialyse péritonéale continue ambulatoire, aucune adaptationposo­logique n’est nécessaire.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées,en particulier en cas d’utilisation de fortes doses.

Voie orale

Pour certaines des posologies décrites ci-dessus, il existe égalementd’autres médicaments contenant du métronidazole à un dosage différent(comprimé pelliculé de 250 mg) ou se présentant sous une autre formepharmaceutique (solution pour perfusion à 5 mg/ml).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (métronidazole), à d’autresnitro-5-imidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Premier trimestre de la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance clinique et biologique régulière (incluant un hémogramme)est recommandée dans les cas suivants : traitement prolongé ou à fortesdoses, antécédents de dyscrasie sanguine, infection sévère et insuffisancehé­patique sévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou unealtération de l’hématopoïèse (p. ex. granulocytopénie), le métronidazolene doit être utilisé que si les bénéfices attendus sont clairementsupé­rieurs aux risques potentiels.

· Le métronidazole ne dispose d’aucune activité bactéricide directe surles bactéries aérobies et les bactéries anaérobies facultatives.

· Une infection gonococcique peut toujours persister malgrél’élimination de l’infection par Trichomonas vaginalis.

· Les patients doivent être informés que la prise de métronidazole peutentraîner une coloration plus foncée des urines.

· La durée du traitement par métronidazole ou par des médicamentscon­tenant d’autres nitro-imidazolés ne doit pas dépasser 10 jours. Cen’est que dans des cas spécifiques bien définis et en cas de nécessitéabsolue que la durée du traitement pourra être allongée, tout en étantaccompagnée d’une surveillance clinique et biologique appropriée. Lerenouvellement du traitement doit être restreint au maximum et limité à descas spécifiques bien définis. Ces restrictions doivent être strictementres­pectées, car la possibilité d’un développement d’une activitémutagène du métronidazole ne peut être totalement exclue. De plus, uneaugmentation de l’incidence de certaines tumeurs a été observée dans lesétudes effectuées chez l’animal.

· En cas de réaction d’hypersensibilité sévère (p. ex. chocanaphylactique ; voir rubrique 4.8), le traitement par métronidazole doit êtreimmédiatement arrêté et un traitement d’urgence établi doit êtreinstauré par des professionnels de santé qualifiés.

· Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, parfois fatales, ontété rapportés avec le métronidazole (voir rubrique 4.8). Il s’agitnotamment de cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyseépider­mique toxique (NET) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée(PEAG). Les patients doivent être informés des symptômes et doiventsurveiller attentivement les réactions cutanées. Si le patient présente dessymptômes de SJS ou de NET (p. ex. symptômes grippaux, éruption cutanéeprogressive souvent accompagnée de cloques et de modifications des muqueuses)ou de PEAG (érythème fébrile généralisé associé à des pustules), letraitement doit être arrêté (voir rubrique 4.8).

· En raison d’un risque d’exacerbation des symptômes neurologiques, lemétronidazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantdes troubles actifs ou chroniques du système nerveux central ou périphérique(à l’exception des patients avec un abcès cérébral).

· Il convient de vérifier que le patient ne présente pas d’effetsindési­rables tels qu’une neuropathie périphérique ou généralisée(no­tamment paresthésies, ataxie, vertiges ou convulsions).

· Des crises convulsives, des myoclonies et des neuropathiespé­riphériques, ces dernières se caractérisant principalement par unengourdissement ou des paresthésies touchant une extrémité, ont étésignalées chez des patients traités par métronidazole. En cas d’apparitionde signes neurologiques anormaux, il est nécessaire de réaliser immédiatementune évaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement (voirrubrique 4.8).

· Le métronidazole est principalement métabolisé par oxydationhépatique. Une altération substantielle de la clairance du métronidazole peutsurvenir en cas d’insuffisance hépatique avancée. Une accumulationsig­nificative peut se produire chez les patients souffrant d’encéphalopat­hiehépatique et les concentrations plasmatiques élevées de métronidazole qui enrésultent peuvent contribuer aux symptômes de l’encéphalopathie. Lemétronidazole doit par conséquent être utilisé avec prudence chez lespatients souffrant d’encéphalopathie hépatique (voir rubrique 4.2).

· Un traitement prolongé par métronidazole peut être associé à unemyélosuppression conduisant à une altération de l’hématopoïèse. Pour lesmanifestations, voir rubrique 4.8. Les numérations sanguines doivent êtreattentivement surveillées au cours d’un traitement prolongé.

· Il convient de conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcoolpendant le traitement par métronidazole et pendant au moins 48 heures aprèsla fin du traitement, en raison d’un risque de réaction de type disulfirame(voir rubrique 4.5).

· Le métronidazole est susceptible d’interférer avec les résultats decertaines analyses biologiques (taux sériques d’aspartate-aminostransfé­rase[ASAT], d’alanine-aminostransférase [ALAT], de lactate déshydrogénase[LDH], de triglycérides et de glucose), entraînant une diminution des valeurs(poten­tiellement jusqu’à zéro).

· Des cas d’hépatotoxicité sévère/d’insuf­fisance hépatiqueaiguë, incluant des cas dont l’issue a été fatale avec une apparition trèsprécoce après l’instauration du traitement, ont été signalés chez despatients atteints du syndrome de Cockayne en cas d’utilisation de produitscontenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cettepopulation, le métronidazole ne doit donc être utilisé qu’après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et uniquement s’iln’existe aucune autre option thérapeutique. Des tests de la fonctionhépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, pendanttoute la durée et après la fin de celui-ci jusqu’à ce que la fonctionhépatique se situe dans les limites de la normale ou que les valeurs initialessoient atteintes. Si les résultats des tests de la fonction hépatiqueprésentent une augmentation marquée au cours du traitement, la prise dumédicament devra être arrêtée. Il convient de recommander aux patientsatteints du syndrome de Cockayne de signaler immédiatement à leur médecintout symptôme de lésion hépatique possible et, le cas échéant, d’arrêterde prendre le métronidazole.

· Une diarrhée sévère persistante survenant pendant le traitement ou aucours des semaines suivantes peut être due à une colite pseudomembrane­use(dans la plupart des cas provoquée par Clostridium difficile) (voir rubrique4.8). Cette affection intestinale, favorisée par le traitement antibiotique,peut menacer le pronostic vital et nécessite l’instauration immédiate d’untraitement approprié. Il convient de ne pas administrer de médicamentsan­tipéristaltiqu­es.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Amiodarone

Des allongements de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont étérapportés en cas d’administration concomitante de métronidazole etd’amiodarone. Il convient de surveiller l’intervalle QT sur l’ECG en casd’utilisation concomitante d’amiodarone et de métronidazole. Il convientégalement de recommander aux patients traités en ambulatoire de consulter unmédecin s’ils présentent des symptômes qui pourraient indiquer la présencede torsades de pointes, tels que des vertiges, des palpitations ou dessyncopes.

Barbituriques

Le phénobarbital est susceptible d’augmenter le métabolisme hépatique dumétronidazole, réduisant sa demi-vie plasmatique à 3 heures.

Busulfan

L’administration concomitante de métronidazole et de busulfan estsusceptible d’entraîner une augmentation significative des concentration­splasmatiques du busulfan. Le mécanisme de cette interaction n’a pas étédécrit. En raison du risque de toxicité sévère et de mortalité associé àdes taux plasmatiques élevés de busulfan, l’utilisation concomitante de cedernier et de métronidazole doit être évitée.

Carbamazépine

Le métronidazole est susceptible d’inhiber le métabolisme de lacarbamazépine et donc d’entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de cette dernière.

Cimétidine

Lorsqu’elle est administrée de manière concomitante, la cimétidine estsusceptible de réduire l’élimination du métronidazole dans des cas isoléset de conduire ainsi à une augmentation des concentrations sériques dumétronidazole.

Contraceptifs

Dans des cas exceptionnels, certains antibiotiques peuvent réduire l’effetdes contraceptifs oraux en interférant avec l’hydrolyse bactérienne desconjugués stéroïdiens dans l’intestin, réduisant ainsi la réabsorptiondes stéroïdes non conjugués. Par conséquent, les taux plasmatiques dustéroïde actif diminuent. Cette interaction inhabituelle peut survenir chezles femmes présentant une excrétion importante de conjugués stéroïdiens parla bile. Des cas d’échec de la contraception orale ont été signalés avecdifférents antibiotiques (p. ex. ampicilline, amoxicilline, tétracyclines etmétronidazole).

Dérivés de la coumarine

Le traitement concomitant par métronidazole peut potentialiser l’effetantico­agulant de ces dérivés et augmenter le risque de saignements enréduisant leur dégradation hépatique. Une adaptation de la posologie del’anticoagulant peut être nécessaire.

Ciclosporine

Dans le cadre d’un traitement simultané par ciclosporine etmétronidazole, il existe un risque d’augmentation des concentration­ssériques de la ciclosporine. Une surveillance fréquente de la ciclosporine etde la créatinine est nécessaire.

Disulfirame

L’administration simultanée de disulfirame peut entraîner des étatsconfusionnels, voire des réactions psychotiques. L’association de ces deuxagents doit donc être évitée.

Fluoro-uracile

Le métronidazole inhibe le métabolisme du fluoro-uracile lorsque celui-ciest administré de manière concomitante, ce qui entraîne une augmentation dela concentration sérique du fluoro-uracile.

Lithium

Il convient de faire preuve de prudence lorsque le métronidazole estadministré avec des sels de lithium. En effet, des augmentations desconcentrations sériques du lithium ont été observées dans le cadre dutraitement par métronidazole. Le traitement par lithium doit êtreprogressivement diminué ou suspendu avant l’administration de métronidazole.Les concentrations sériques en lithium, en créatinine et en électrolytesdoivent être surveillées chez les patients traités par lithium qui prennentdu métronidazole.

Mycophénolate mofétil

Les substances à l’origine d’une altération de la flore intestinale(dont les antibiotiques) sont susceptibles de réduire la biodisponibili­téorale des produits contenant de l’acide mycophénolique. Il est recommandé demettre en place une surveillance clinique et biologique étroite visant àdétecter tout signe d’une diminution de l’effet immunosuppresseur del’acide mycophénolique au cours de tout traitement concomitant par des agentsanti-infectieux.

Phénytoïne

Le métronidazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne lorsque celle-ciest administrée de manière concomitante, ce qui entraîne une augmentation dela concentration sérique de la phénytoïne. En outre, l’efficacité dumétronidazole est réduite en cas d’administration concomitante dephénytoïne.

Tacrolimus

L’administration concomitante de métronidazole et de tacrolimus estsusceptible d’entraîner une augmentation des concentrations sanguines dutacrolimus. Le mécanisme suspecté est l’inhibition du métabolismehé­patique du tacrolimus via le CYP 3A4. Les taux sanguins de tacrolimus et lafonction rénale doivent être vérifiés fréquemment et la posologie adaptéeen conséquence, en particulier après l’instauration ou l’arrêt d’untraitement par métronidazole chez des patients dont le protocole de traitementpar tacrolimus est stabilisé.

Alcool

La consommation de boissons alcoolisées doit être évitée pendant letraitement par métronidazole en raison du risque de survenue d’effetsindési­rables tels que des vertiges et des nausées (effet de typedisulfirame).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez l’homme et la femme

Voir rubrique 4.5 « Contraceptifs »

L’innocuité de l’utilisation du métronidazole pendant la grossessen’a pas été démontrée de manière certaine. Les données concernantl’u­tilisation en début de grossesse en particulier sont contradictoires­.Certaines études ont mis en évidence une augmentation du taux demalformations. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène du métronidazole (voir rubrique 5.3).

L’utilisation du métronidazole est contre-indiquée au premier trimestrede la grossesse. Aux deuxième et troisième trimestres, ce médicament ne doitêtre utilisé que si les bénéfices potentiels de son utilisation pour lamère sont supérieurs aux risques d’effets délétères sur le fœtus.

Le métronidazole est excrété dans le lait maternel à des concentration­sproches des concentrations plasmatiques. Ce médicament ne doit pas êtreutilisé pendant l’allaitement. Cependant, si le traitement s’avèrenécessaire, l’allaitement doit être interrompu.

Les études effectuées chez l’animal ne mettent en évidence qu’uneinfluence négative potentielle du métronidazole sur le système reproducteurmâle en cas d’administration de fortes doses largement supérieures à ladose maximale recommandée chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis du risque d’apparition d’unesomnolence, de vertiges, d’une désorientation, d’hallucinations, deconvulsions ou de troubles visuels passagers. Il est recommandé aux patients dene pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines s’ilsprésentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables énumérés ci-dessous sontdéfinies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

L’incidence, le type et la sévérité des effets indésirables sontidentiques chez l’enfant et l’adulte.

Les effets indésirables sévères sont rares aux posologies recommandées.Il est conseillé aux médecins envisageant un traitement continu dans le but desoulager des affections chroniques, sur des périodes plus longues que cellesrecommandées, d’évaluer le bénéfice thérapeutique potentiel au regard durisque de neuropathie périphérique.

Infections et infestations

Fréquents : surinfections à candida (p. ex. infections génitales).

Rare : colite pseudomembraneuse, susceptible de survenir pendant ou après letraitement et se manifestant sous la forme d’une diarrhée sévèrepersistante. Pour des informations détaillées concernant le traitementd’ur­gence, voir rubrique 4.4.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : agranulocytose, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie.

Fréquence indéterminée : leucopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions sévères d’hypersensibilité systémique aiguë :anaphylaxie, jusqu’au choc anaphylactique (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité légères àmodérées, p. ex. réactions cutanées (voir « Affections de la peau et dutissu sous-cutané » ci-dessous), angio-œdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : anorexie.

Affections psychiatriques

Très rares : troubles psychotiques, notamment confusion ethallucinations.

Fréquence indéterminée : dépression.

Affections du système nerveux

Très rare :

· encéphalopathie (p. ex. confusion, fièvre, céphalées, hallucination­s,paralysie, sensibilité à la lumière, troubles de la vision et du mouvement,raideur de la nuque) et syndrome cérébelleux subaigu (p. ex. perte de lacoordination, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus et tremblements)sus­ceptibles de disparaître après l’arrêt de l’administration dumédicament.

· somnolence, sensations vertigineuses, tremblements, céphalées.

Fréquence indéterminée :

· somnolence ou insomnie, myoclonies, neuropathie périphérique sensitiveou crises épileptiformes passagères ; dans la plupart des cas, la neuropathiea disparu après l’arrêt du traitement par métronidazole ou après uneréduction de la dose.

· méningite aseptique.

Affections oculaires

Très rare : troubles de la vision, tels que vision double et myopie, dans laplupart des cas passagers.

Fréquence indéterminée : crise oculogyre, neuropathie/né­vriteoptique. .

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée :

· dysgueusie, glossite et stomatite, langue velue, nausées, vomissements,trou­bles gastro- intestinaux, tels que douleurs abdominales et diarrhée.

· dysphagie (due aux effets du métronidazole sur le système nerveuxcentral).

Affections hépatobiliaires

Très rare : augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphataseal­caline) ou hépatite cholestatique mixte, lésion hépatocellulaire, ictèreet pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : réactions allergiques cutanées, telles que prurit, urticaireet syndrome de Stevens-Johnson.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, nécrolyse épidermiquetoxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : urines foncées (dues aux métabolites du métronidazole).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose mortelle de métronidazole chez l’être humain n’est pasconnue.

Dans de rares cas, l’utilisation de métronidazole par voie orale à unedose allant de 6 à 10,4 g un jour sur deux pendant 5 à 7 jours a étéassociée à des symptômes de neurotoxicité, dont des états convulsifs et desneuropathies périphériques.

Après l’utilisation d’une dose unique de 15 g de métronidazole, lespatients ont présenté des nausées, des vomissements et une ataxie.

Traitement du surdosage

En cas d’intoxication, instaurer un traitement symptomatique et desoutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiprotozoaires, dérivés dunitro-imidazole, code ATC : P01AB01

Le métronidazole est un dérivé du nitro-imidazole disposant d’uneactivité antiprotozoaire et antimicrobienne conférée par l’ajout d’ungroupement nitré en position 5.

Le métronidazole en lui-même est inefficace. Il s’agit d’une moléculestable capable de pénétrer dans des micro-organismes.

Dans des conditions anaérobies, des radicaux nitroso agissant sur l’ADNsont formés à partir du métronidazole par la pyruvate-ferrédoxineoxy­doréductase microbienne, avec oxydation de la ferrédoxine et de laflavodoxine. Les radicaux nitroso forment des adduits avec les paires de base del’ADN, menant ainsi à la cassure de la molécule d’ADN et à la mortcellulaire.

Relation PK/PD

L’action du métronidazole dépend de la concentration. L’efficacité dumétronidazole dépend principalement du quotient de la concentration sériquemaximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour lemicro-organisme concerné.

Concentrations critiques

Pour les tests du métronidazole, les séries de dilution habituelles sontutilisées. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont étéétablies pour distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismesrésis­tants.

Les concentrations critiques de l’EUCAST (European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing, version 8.1, mai 2018) séparant lesorganismes sensibles (S) des organismes résistants ® sont les suivantes :

1 Les concentrations critiques sont basées sur les seuilsépidémi­ologiques (ECOFF), qui distinguent les isolats de type sauvage desisolats à sensibilité réduite.

Liste des organismes sensibles et des organismes résistants.

° Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée actualiséen’était disponible. Dans la littérature spécialisée, les livres deréférence classiques et les recommandations thérapeutiques, la sensibilitédes souches respectives est admise.

Δ À utiliser uniquement chez les patients présentant une allergie à lapénicilline.

Mécanismes de résistance au métronidazole

Les mécanismes de résistance au métronidazole ne sont encore quepartiellement compris. Les souches de Bacteroides résistantes au métronidazole­possèdent des gènes codant des nitro-imidazoles réductases, qui convertissentles nitro-imidazoles en amino-imidazoles. Par conséquent, la formation desradicaux nitroso possédant un effet antibactérien efficace est inhibée.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et lesautres dérivés du nitro-imidazole (tinidazole, ornidazole, nimorazole). Laprévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier en fonctionde la région géographique et du temps. Des informations locales spécifiquescon­cernant la résistance doivent donc être disponibles, en particulier pourdéfinir le traitement adéquat des infections sévères. En cas de doute surl’efficacité du métronidazole en raison d’une résistance locale, lesconseils d’un expert doivent être sollicités. Un diagnostic microbiologiqu­ecomprenant la détermination des espèces de micro-organismes et leursensibilité au métronidazole est nécessaire, en particulier en casd’infections sévères ou d’échec du traitement.

Pour le traitement des bactéries anaérobies des genres Bacteroides,Fu­sobacterium, Clostridium et Eubacterium, des cocci anaérobies, de Gardnerellava­ginalis et des protozoaires Trichomonas, Entamoeba histolytica, Giardialamblia et Balantidium.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé (aumoins 80 % en moins d’une heure). Les pics sériques obtenus après uneadministration orale sont similaires à ceux obtenus après une administratio­nintraveineuse à des doses équivalentes.

La biodisponibilité orale est de 100 %. Elle n’est pas altérée demanière significative par l’ingestion simultanée d’aliments.

· Environ 1 heure après la prise d’une dose unique de 500 mg, laconcentration sérique maximale atteinte est en moyenne de10 microgrammes/ml.

· La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

· La liaison aux protéines sanguines est faible (moins de 20 %).

· Le volume de distribution apparent est important (environ 40 l, soit0,65 l/kg).

· La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches destaux sériques dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR,la salive, le liquide séminal et les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et est excrété dans lelait maternel.

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deuxmétabolites principaux sont formés :

· le métabolite « alcool » (le principal métabolite), qui disposed’une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies équivalant àenviron 30 % de celle du métronidazole et dont la demi-vie d’éliminationest de près de 11 heures ;

· le métabolite « acide », produit en faible quantité, qui disposed’une activité bactéricide équivalant à environ 5 % de celle dumétronidazole.

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique.Faible élimination fécale. L’élimination est principalement urinairepuisque le métronidazole et ses métabolites oxydés éliminés dans les urinesreprésentent environ 35 à 65 % de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après des administrations répétées, une ataxie et des tremblements ontété observés chez le chien et une augmentation dose-dépendante de ladégénérescence hépatocellulaire a été observée chez le singe dans lecadre d’une étude d’une durée de 12 mois.

Le métronidazole était mutagène chez les bactéries aprèsnitroréduc­tion. Cependant, aucun effet mutagène n’a été observé dans lescellules de mammifères in vitro et in vivo. De plus, aucune lésion de l’ADNn’a été observée dans les lymphocytes de patients traités parmétronidazole.

Certains résultats semblent indiquer que le métronidazole est tumorigènechez la souris et le rat. Une augmentation de l’incidence des tumeurspulmonaires a été observée chez la souris (après l’administration de3,1 fois la dose maximale recommandée de métronidazole chez l’être humainqui est de 1 500 mg/j). Cependant, cela ne semble pas être dû à unmécanisme génotoxique puisqu’aucune variation des taux de mutations n’aété observée dans divers organes de souris transgéniques aprèsl’adminis­tration de fortes doses de métronidazole.

Aucune tératogénicité ni aucune embryotoxicité n’ont été observéeschez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé(a­midon de maïs), hydroxypropyl­cellulose, silice colloïdale anhydre,glycolate d’amidon sodique, acide stéarique.

Pelliculage : hypromellose 2910 (5cps), polyéthylène glycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ce médicament est disponible sous plaquettes (PVC/Aluminium) en boîte de 4,14, 20, 28 et 40 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 883 6 1 : 4 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 301 883 7 8 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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