METRONIDAZOLE B BRAUN 0,5 %, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METRONIDAZOLE B BRAUN 0,5%, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0,50 g

Pour 100 ml de solution pour perfusion

1 ml de solution contient 5 mg de métronidazole.

Excipients à effet notoire : 1 ml de solution contient 0,14 mmol (soit3,22 mg) de sodium.

Teneur en électrolytes (pour 100 ml) :

Sodium.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..14 mmol

Chlorure.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...13 mmol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution aqueuse limpide, incolore ou légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des infections provoquées par des micro-organismessensibles au métronidazole (principalement les bactéries anaérobies).

Le métronidazole est indiqué chez les adultes et les enfants pour lesindications suivantes :

· infections du système nerveux central (par ex. abcès cérébral,ménin­gite) ;

· infections pulmonaires et pleurales (par ex. pneumonie nécrosante,pne­umonie de déglutition, abcès pulmonaire) ;

· endocardite ;

· infections des voies gastro-intestinales et de la région abdominale (parex. péritonite, abcès hépatique, infections post-opératoires suite à unechirurgie colique ou rectale, maladies purulentes dans les cavités abdominaleset pelviennes) ;

· infections gynécologiques (par ex. endométrite, suite à unehystérectomie ou à une césarienne, fièvre puerpérale, avortementsep­tique) ;

· infections des régions oreilles-nez-gorge et dents-bouche-mâchoire (parex. angine de Plaut-Vincent) ;

· infections osseuses et articulaires (par ex. ostéomyélite) ;

· gangrène gazeuse ;

· septicémie avec thrombophlébite.

Dans une infection mixte aérobie et anaérobie, des antibiotiquesap­propriés au traitement de l'infection aérobie doivent être utilisés enplus de Metronidazole B Braun 0,5%.

Une utilisation prophylactique est toujours indiquée préalablement auxinterventions présentant un risque élevé d'infections anaérobies(in­terventions gynécologiques et intra-abdominales).

Il convient de prendre en considération les recommandations officiellesre­latives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est ajustée en fonction de la réponse individuelle du patientau traitement, de son âge et de son poids corporel, et selon la nature et lagravité de la maladie.

Les recommandations posologiques suivantes doivent être respectées :

Adultes et adolescents

Traitement des infections anaérobies

Généralement, une dose unique de 1 500 mg (300 ml) est administrée lepremier jour du traitement suivie de 1 000 mg (200 ml) administrés sousforme de doses uniques les jours suivants.

Autrement, 500 mg (100 ml) peuvent être administrés toutes les 8 heures.Sur indication médicale, une dose de charge de 15 mg/kg de poids corporel (PC)peut être administrée au début du traitement.

La durée du traitement dépend de son effet. Dans la plupart des cas, untraitement de 7 jours sera suffisant. Sur indication clinique, le traitementpeut être poursuivi au-delà de cette période. (Voir égalementrubrique 4.4.)

Prophylaxie contre les infections post-opératoires provoquées par desbactéries anaérobies

500 mg, avec l'administration terminée environ une heure avant lachirurgie. La dose est répétée 8 et 16 heures après.

Population pédiatrique

Traitement des infections anaérobies

· Enfants de plus de 8 semaines et jusqu'à 12 ans :

La dose habituelle est de 20 – 30 mg par kg de PC par jour sous forme dedose unique ou fractionnée en doses de 7,5 mg par kg de PC toutes les8 heures. La dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 40 mg par kg dePC, en fonction de la gravité de l'infection.

· Enfants de moins de 8 semaines :

15 mg par kg de PC sous forme de dose unique quotidienne ou fractionnée endoses de 7,5 mg par kg de PC toutes les 12 heures.

· Chez les nouveau-nés présentant un âge gestationnel inférieur à40 semaines :

Une accumulation de métronidazole peut survenir au cours de la premièresemaine suivant leur naissance. Par conséquent, les concentrations sériques demétronidazole doivent être surveillées de préférence après quelques joursde traitement.

Le traitement dure généralement 7 jours.

Prophylaxie contre les infections post-opératoires provoquées par desbactéries anaérobies

· Enfants de moins de 12 ans :

20 – 30 mg/kg de PC sous forme de dose unique administrés 1 –2 heures avant la chirurgie.

· Nouveau-nés présentant un âge gestationnel inférieur à40 semaines :

10 mg/kg de PC sous forme de dose unique administrés avant lachirurgie.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucune réduction de dose n'est nécessaire, voir rubrique 5.2.

Chez les patients hémodialysés, la dose habituelle de métronidazole doitêtre programmée après l'hémodialyse les jours de dialyse afin de compenserla perte de métronidazole au cours de la procédure.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Étant donné que la demi-vie dans le sérum est prolongée et que laclairance plasmatique est retardée en cas d'insuffisance hépatique sévère,les patients atteints d'hépatopathie sévère nécessiteront des doses plusfaibles (voir rubrique 5.2).

Voie intraveineuse.

Le contenu d'un flacon ou d’une poche doit être perfusé lentement parvoie intraveineuse, c.-à-d. 100 ml au maximum sur 20 minutes au minimum, maissur une heure en temps normal.

Métronidazole B Braun 0,5% peut également être dilué avantadministra­tion, en ajoutant le médicament à une solution véhiculeintra­veineuse telle qu'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à0,9 % ou de glucose à 5 %.

Des antibiotiques prescrits simultanément doivent être administréssé­parément.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au métronidazole ou à d'autres dérivés nitroimidazolésou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients atteints de lésions hépatiques graves ou présentant unealtération de l’hématopoïèse (par ex. granulocytopénie), lemétronidazole doit être uniquement utilisé si ses bénéfices escomptés sontmanifestement plus importants que les risques potentiels.

En raison du risque d'aggravation, le métronidazole doit également êtreutilisé chez les patients atteints de maladies graves, actives ou chroniques,du système nerveux périphérique et central, uniquement si ses bénéficesescomptés sont manifestement plus importants que les risques potentiels.

Des cas de crise convulsive, de myoclonie et de neuropathie périphérique,cette dernière étant principalement caractérisée par l'engourdissement ou laparesthésie d'une extrémité, ont été rapportés chez des patients traitéspar métronidazole. L'apparition de signes neurologiques anormaux exige uneévaluation rapide du rapport bénéfice/risque de la poursuite dutraitement.

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères (par ex. chocanaphylac­tique), le traitement par Métronidazole B Braun 0,5% doit êtrearrêté immédiatement et un traitement d'urgence établi doit être initiépar des professionnels de santé qualifiés.

Une diarrhée persistante sévère survenant au cours du traitement ou aucours des semaines suivantes peut être due à une colite pseudomembrane­use(dans la plupart des cas, provoquée par clostridium difficile), voir rubrique4.8. Cette maladie intestinale, précipitée par le traitement antibiotique,peut menacer le pronostic vital et requiert un traitement approprié immédiat.Aucun médicament antipéristaltique ne doit être administré.

La durée du traitement par métronidazole ou par des médicaments contenantd'autres nitroimidazoles ne doit pas dépasser 10 jours. La durée dutraitement peut être prolongée uniquement pour des cas spécifiques biendéfinis et si absolument nécessaire; cette période doit être accompagnéed’une surveillance clinique et biologique appropriée. Le renouvellement dutraitement doit être restreint au maximum et appliqué à des cas spécifiquesbien définis uniquement. Ces restrictions doivent être strictement respectéescar la possibilité que le métronidazole développe une activité mutagène nepeut être exclue avec certitude et car une augmentation de la fréquence decertaines tumeurs a été constatée lors d'études effectuées chezl'animal.

Des cas d’hépatotoxicité sévère/d’insuf­fisance hépatique aiguë, ycompris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l’initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés justeavant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin dutraitement, jusqu’à ce que la fonction hépatique se situe dans les limitesdes valeurs normales, ou jusqu’à ce que les valeurs initiales soientobtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevéspendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporterimmé­diatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leurmédecin et d’arrêter la prise de métronidazole.

Un traitement prolongé par métronidazole peut être associé à unedépression de la moelle osseuse, menant à une altération del'hématopoïèse. Manifestations, voir rubrique 4.8. La numération globulairedoit être surveillée attentivement au cours de la prolongation dutraitement.

Ce médicament contient 966 mg (42 mmol) de sodium pour une dose de300 mL, ce qui équivaut à 49% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. .

Le métronidazole interfère avec le dosage spectrophotomé­trique del’aspartate aminotransférase (AST), de l’alanine aminotransférase (ALT),de la lactate déshydrogénase (LDH), des triglycérides et de la glucosehexokinase résultant en des valeurs réduites (éventuellement prochesde zéro).

Le métronidazole possède une absorbance élevée à la longueur d'onde àlaquelle le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) est mesuré. Parconséquent, des concentrations élevées en enzymes hépatiques peuvent êtrecachées par le métronidazole lorsqu'elles sont mesurées par des méthodes deflux continu basées sur une diminution du point final de NADH réduit. Desconcentrations anormalement faibles d'enzymes hépatiques, y compris des valeursnulles, ont été rapportées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Amiodarone

Une prolongation de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont étérapportées avec la co-administration de métronidazole et d'amiodarone. Ilconvient de surveiller l'intervalle QT sur l'ECG si l'amiodarone est utilisé enassociation avec le métronidazole. Il doit être conseillé aux patientstraités en ambulatoire de consulter un médecin s'ils présentent dessymptômes qui pourraient être évocateurs de torsades de pointes tels que desétourdissements, des palpitations ou une syncope.

· Barbituriques

Le phénobarbital peut augmenter le métabolisme hépatique dumétronidazole, réduisant sa demi-vie plasmatique à 3 heures.

· Busulfan

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter significative­mentles concentrations plasmatiques du busulfan. Le mécanisme d'interaction n'a pasété décrit. En raison du risque de toxicité et de mortalité importantesassociés à des taux plasmatiques élevés de busulfan, son utilisationcon­comitante avec le métronidazole doit être évitée.

· Carbamazépine

Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et, enconséquence, en accroître les concentrations plasmatiques.

· Cimétidine

La cimétidine administrée simultanément peut réduire l'élimination dumétronidazole dans des cas isolés et, par la suite, mener à desconcentrations sériques accrues de métronidazole.

· Contraceptifs

Certains antibiotiques peuvent, dans quelques cas exceptionnels, diminuerl'effet des pilules contraceptives en interférant avec l'hydrolyse bactériennedes conjugués stéroïdiens dans l'intestin et ainsi réduire la réabsorptionde stéroïdes non conjugués. Par conséquent, les taux plasmatiques dustéroïde actif diminuent. Cette interaction inhabituelle peut survenir chezles femmes présentant une excrétion élevée de conjugués stéroïdiens parla bile. Des cas cliniques d'échec de contraceptifs oraux en association avecdifférents antibiotiques, par ex. l'ampicilline, l'amoxicilline, lestétracyclines et également le métronidazole, ont été décrits.

· Dérivés de la coumarine

Un traitement concomitant avec le métronidazole peut potentialiser l'effetantico­agulant de ces dérivés et augmenter le risque de saignement en raison dela réduction de leur dégradation hépatique. Un ajustement de la dose del'anticoagulant peut s'avérer nécessaire.

· Ciclosporine

Au cours d'un traitement simultané par ciclosporine et métronidazole, ilexiste un risque d’augmentation des concentrations sériques de ciclosporine.Une surveillance fréquente de la ciclosporine et de la créatinine estnécessaire.

· Disulfirame

Une administration simultanée de disulfirame peut provoquer des états deconfusion voire des réactions psychotiques. L'association de ces deux agentsdoit être évitée.

· Fluorouracile

Le métronidazole inhibe le métabolisme du fluorouracile administrésimul­tanément. La concentration plasmatique du fluorouracile est doncaccrue.

· Lithium

Des précautions doivent être prises lorsque le métronidazole estadministré simultanément aux sels de lithium, car une augmentation desconcentrations sériques de lithium a été observée lors du traitement parmétronidazole.

· Mycophénolate mofétil

Les substances modifiant la flore gastro-intestinale (par ex. lesantibiotiques) peuvent réduire la biodisponibilité orale des acidesmycophé­noliques. Une surveillance clinique et biologique étroite estrecommandée afin d’observer toute diminution de l’effet immunosuppresseurde l’acide mycophénolique au cours d’un traitement concomitant avec desagents anti-infectieux.

· Phénytoïne

Le métronidazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne, administréesi­multanément. La concentration plasmatique de la phénytoïne est donc accrue.De plus, l’efficacité du métronidazole est réduite lorsque la phénytoïneest administrée simultanément.

· Tacrolimus

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter les concentration­ssériques du tacrolimus. Le mécanisme proposé est basé sur l'inhibition dumétabolisme hépatique du tacrolimus via le CYP 3A4. Les taux sanguins detacrolimus et la fonction rénale doivent être vérifiés fréquemment et laposologie ajustée en conséquence, en particulier, à la suite de l'initiationou de l'arrêt d'un traitement par métronidazole chez les patients stabiliséssous tacrolimus.

· Alcool

La consommation de boissons alcoolisées doit être évitée au cours dutraitement par métronidazole étant donné que des réactions indésirablestelles que des étourdissements et des vomissements peuvent survenir (effetsemblable au disulfirame).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité d'utilisation du métronidazole au cours de la grossesse n'apas été suffisamment démontrée. En particulier, les rapports surl'utilisation en début de grossesse sont contradictoires. Quelques études ontindiqué un taux accru de malformations. Les études effectuées chez l’animaln'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes du métronidazole (voirrubrique 5.3).

Au cours du premier trimestre, Métronidazole B Braun 0,5% doit êtreuniquement utilisé pour traiter des infections graves menaçant le pronosticvital, si aucune autre alternative plus sûre n'est possible. Au cours desdeuxième et troisième trimestres, Métronidazole B Braun 0,5% peut égalementêtre utilisé pour traiter d'autres infections si ses bénéfices escomptéssont manifestement plus importants que tout risque potentiel.

Étant donné que le métronidazole est sécrété dans le lait maternel,l'alla­itement doit être interrompu au cours du traitement. De même, après lafin du traitement par métronidazole, il convient d’attendre 2 à 3 jourssupplé­mentaires avant de reprendre l'allaitement en raison de la demi-vieprolongée du métronidazole.

Les études effectuées chez l'animal indiquent uniquement une possibleinfluence négative du métronidazole sur le système reproducteur de l'homme sides doses élevées nettement supérieures à la dose maximale recommandée pourles humains sont administrées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même si le métronidazole est utilisé suivant les instructions, il peutmodifier la réactivité à tel point que l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines est altérée. Cela est valable à undegré encore plus élevé au début du traitement ou en association avec laconsommation d'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont principalement associés à une utilisationpro­longée ou à des doses élevées. Les effets les plus fréquemmentren­contrés incluent des nausées, des sensations gustatives anormales et unrisque de neuropathie en cas de traitement à long terme.

Dans la liste ci-dessous, les termes suivants sont utilisés pour décrireles fréquences des effets indésirables :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base desdonnées disponibles)

· Infections et infestations

o Fréquents : Surinfections avec Candida (par ex. infectionsgéni­tales).

o Rares : Colite pseudomembraneuse, qui peut se produire au cours de ouaprès le traitement, se manifestant sous la forme d'une diarrhée persistantesévère. Pour des renseignements concernant le traitement d'urgence, voirrubrique 4.4

· Affections hématologiques et du système lymphatique

o Très rares : Au cours du traitement par métronidazole, diminution desnumérations des leucocytes et des plaquettes (granulocytopé­nie,agranulocy­tose, pancytopénie et thrombocytopénie).

o Fréquence indéterminée : Leucopénie, anémie aplasique.

Au cours d'une administration prolongée, une surveillance régulière de lanumération globulaire est obligatoire.

· Affections du système immunitaire

o Rares :

§ Réactions sévères d'hypersensibilité systémique aiguë : anaphylaxie,jus­qu'au choc anaphylactique.

§ Réactions cutanées sévères, voir « Affections de la peau et du tissusous-cutané » ci-dessous.

Ces réactions sévères requièrent une intervention thérapeutique­immédiate.

o Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité légères àmodérées, par ex. réactions cutanées (voir « Affections de la peau et dutissu sous-cutané » ci-dessous), œdème de Quincke.

· Troubles du métabolisme et de la nutrition

o Fréquence indéterminée : Anorexie.

· Affections psychiatriques

o Très rares : Troubles psychotiques, comprenant des états de confusion,hallu­cination.

o Fréquence indéterminée : Dépression.

· Affections du système nerveux

o Très rares : Encéphalopathie, céphalées, fièvre, somnolence,étou­rdissements, troubles de la vue et du mouvement, vertiges, ataxie,dysarthrie, convulsions.

o Fréquence indéterminée :

§ Somnolence ou insomnie, myoclonie, crises d'épilepsie, neuropathiepé­riphérique se manifestant sous la forme de paresthésie, douleurs, sensationde poils et picotements dans les extrémités.

§ Méningite aseptique.

Si des crises d'épilepsie ou des signes de neuropathie périphérique oud'encéphalopathie apparaissent, le médecin traitant doit en être informéimmédi­atement.

· Affections oculaires

o Très rares : Troubles de la vision, par ex. diplopie, myopie.

o Fréquence indéterminée : Crise oculogyre, neuropathie/névrite optique(cas isolés).

· Affections cardiaques

o Rares : Modifications de l'ECG telles qu'un aplatissement del'onde T.

· Affections gastro-intestinales

o Fréquence indéterminée :

§ Vomissements, nausée, diarrhée, glossite et stomatite, éructation avecgoût amer, pression épigastrique, goût métallique, langue chargée.

§ Dysphagie (provoquée par les effets du métronidazole au niveau dusystème nerveux central),

· Affections hépatobiliaires

o Très rares :

§ Valeurs anormales des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

§ Hépatite, ictère, pancréatite.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané

o Très rares :

§ Réactions cutanées allergiques, par ex. prurit, urticaire.

§ Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (cas isolés).

Les deux dernières réactions requièrent une intervention thérapeutique­immédiate.

o Fréquence indéterminée : Érythème polymorphe.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques

o Très rares : Arthralgie, myalgie.

· Affections du rein et des voies urinaires

o Peu fréquents : Urine de couleur foncée (due à un métabolite dumétronidazole).

· Troubles généraux et anomalies au site d'administration

o Fréquence indéterminée : Irritation des veines (jusqu'à lathrombophlébite) après administration intraveineuse, états de faiblesse,fièvre.

La fréquence, le type et la gravité des réactions indésirables chezl’enfant sont identiques à ceux de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

· Symptômes

Les effets indésirables décrits dans la rubrique 4.8 peuvent apparaîtrecomme signes et symptômes d'un surdosage.

· Traitement

Il n'existe aucun traitement ou antidote spécifique qui puisse êtreappliqué en cas de surdosage grave de métronidazole. Si nécessaire, lemétronidazole peut être efficacement éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille desnitro-5 imidazoles, code ATC : J01XD01.

Le métronidazole est un anti-infectieux, de la famille desnitro-5-imidazolés.

En lui-même, le métronidazole est inefficace. C'est un composé stablecapable de pénétrer dans les micro-organismes. Dans des conditionsana­érobies, des radicaux nitroso agissant sur l'ADN sont formés à partir dumétronidazole par la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase microbienne, avecoxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Les radicaux nitroso formentdes adduits avec les paires de base de l'ADN, menant ainsi à la cassure de lamolécule d’ADN, puis à la mort cellulaire.

L'efficacité du métronidazole dépend principalement du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) pour le micro-organisme concerné.

Pour l'analyse du métronidazole, les séries de dilution habituelles sontappliquées. La concentration minimale inhibitrice suivante a été établieafin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismesrésis­tants.

Les concentrations critiques de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial­Susceptibility Testing) séparant les organismes sensibles (S) des organismesrésis­tants ® sont les suivantes : bactéries anaérobies à Gram positif (S :≤ 4 mg/l, R : > 4 mg/l) et bactéries anaérobies à Gram négatif (S :≤ 4 mg/l, R : > 4 mg/l)

Liste des organismes sensibles et résistants.

Source : Zentralstelle für die Auswertung von Resistenzdaten (Z.A.R.S.) beisystemisch wirkenden Antibiotika, Allemagne, janvier 2011.

° Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée mise à journ'était disponible. Dans la littérature spécialisée, les livres deréférence classiques et les recommandations thérapeutiques, la sensibilitédes souches respectives est admise.

Δ À utiliser uniquement chez les patients présentant une allergie à lapénicilline

Les mécanismes de résistance au métronidazole ne sont encore quepartiellement compris.

Dans H. pylori, la résistance au métronidazole est provoquée par lesmutations d'un gène qui code la NADPH nitroréductase. Ces mutationsentraînent une modification d'acides aminés qui rend l'enzyme inactive. Ainsi,l'étape d'activation du métronidazole en radical nitroso actif n'apas lieu.

Les souches de Bacteroides résistantes au métronidazole possèdent desgènes codant des nitroimidazoles réductases, lesquelles convertissent lesnitroimidazoles en aminoimidazoles. Par conséquent, la formation des radicauxnitroso possédant un effet antibactérien efficace est inhibée.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et lesautres dérivés nitroimidazoles (tinidazole, ornidazole, nimorazole).

La prévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier enfonction de la région géographique et du temps. En conséquence, pour définirle traitement adéquat des infections graves en particulier, des informationslocales spécifiques concernant la résistance doivent être disponibles. En casde doute sur l'efficacité du métronidazole en raison d'une résistance locale,les conseils d'un expert doivent être sollicités. Un diagnosticmicro­biologique comprenant la détermination des micro-organismes et leursensibilité au métronidazole est nécessaire, en particulier en casd'infections graves ou d'échec du traitement.

Voir rubrique 4.2

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Étant donné que Métronidazole B Braun 0,5% est perfusé par voieintraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %.

Le métronidazole est largement distribué dans les tissus corporels aprèsl'injection. Le métronidazole apparaît dans la majorité des tissus et desliquides corporels, dont la bile, les os, les abcès cérébraux, le liquidecéphalo­rachidien, le foie, la salive, le liquide séminal et les sécrétionsvagi­nales, et atteint des concentrations similaires à celles du plasma. Ilpasse également dans le placenta et est retrouvé dans le lait maternel desmères allaitantes à des concentrations équivalentes à celles du sérum. Laliaison protéique est inférieure à 20 %, le volume de distribution apparentest de 36 litres.

Le métronidazole est métabolisé dans le foie par oxydation de la chaînelatérale et formation de glucuronide. Ses métabolites incluent un produitd'oxydation acide, un dérivé hydroxy et du glucuronide. Le principalmétabolite présent dans le sérum est le métabolite hydroxylé, le principalmétabolite présent dans les urines est le métabolite acide.

Elimination

Environ 80% de la substance est excrétée dans les urines dont moins de 10%sous la forme inchangée du médicament. De faibles quantités sont excrétéespar le foie. La demi-vie d’élimination est de 8 (6–10) heures.

Une insuffisance rénale retarde l'excrétion seulement à un degréinsignifiant.

Un ralentissement de la clairance plasmatique et une prolongation de lademi-vie sérique (jusqu'à 30h) sont attendues en cas de maladies hépatiquessévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicologie en administration unique

La dose toxique la plus faible de métronidazole administrée par voieintraveineuse qui a été publiée est de 30 mg/kg de PC.

Chez le chien, les effets toxiques sont apparus sous la forme d'ataxie et detremblements après une administration répétée. Dans les études effectuéeschez le singe, une augmentation dose-dépendante de la dégénérescence­hépatocellula­ire a été démontrée à la suite d’une administratio­nétendue sur une année.

Le métronidazole possède un effet mutagène chez les bactéries aprèsnitroréduc­tion. Des études méthodologiquement valides n'ont apporté aucunrésultat suggérant un effet mutagène sur les cellules de mammifères in vitroet in vivo. Des études sur les lymphocytes de patients traités parmétronidazole n'ont apporté aucun résultat significatif indiquant des effetsgénotoxiques.

Certains résultats suggèrent un effet tumorigène chez le rat et la souris.Il convient de noter que le taux de tumeurs pulmonaires a augmenté chez lasouris à la suite d’une administration orale. Cela ne semble pourtant pasêtre dû à un mécanisme génotoxique, car après des doses élevées demétronidazole, aucune augmentation des taux de mutations n'a été observéedans divers organes, y compris les poumons, de souris transgéniques.

Aucun effet tératogène ou ni aucun autre effet embryotoxique n'a étéobservé dans des études effectuées chez le rat et le lapin.

Après une administration répétée de métronidazole à des rats sur 26 à80 semaines, une dystrophie testiculaire et prostatique a été observée àdes doses élevées seulement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate disodique dodécahydraté, chlorure de sodium, acide citriquemonohy­draté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Le contenu non utilisé doit être éliminé et ne doit pas être conservépour une utilisation ultérieure.

D'un point de vue microbiologique, les dilutions doivent être utiliséesimmé­diatement. Si la dilution n'est pas utilisée immédiatement, les duréeset les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon ou la poche dans l’emballage extérieur à l’abri dela lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 100 ml en flacon (verre) de 250 ml.

· 100 ml en flacon (verre) de 125 ml.

· 100 ml en poche ECOFLAC (polyéthylène).

· 200 ml en poche Ecoflac (polyéthylène) de 250 ml, coffret de 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Autres instructions de manipulation :

À usage unique exclusivement. Le flacon ou la poche et tout contenu nonutilisé doivent être éliminés après utilisation.

Le produit peut être dilué dans des solutions pour perfusion de chlorure desodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Pour les procédures de dilution, lesprécautions habituelles d'asepsie doivent être respectées.

À utiliser uniquement si la solution est limpide et incolore ou légèrementjaunâtre et si le flacon ou la poche et sa fermeture ne montrent aucun signevisible de dommage.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B. BRAUN MEDICAL

26 RUE ARMENGAUD

92210 SAINT-CLOUD

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 554 8783 8: 100 ml en flacon (verre) de 250 ml.

· 34009 555 9539 7: 100 ml en flacon (verre) de 125 ml.

· 34009 346 6265 2: 100 ml en poche ECOFLAC (polyéthylène).

· 34009 561 2498 5: 200 ml en poche Ecoflac (polyéthylène) de 250 ml,coffret de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Dernier Renouvellement : 16/08/2004

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. Des informations détaillées sur cemédicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Retour en haut de la page