METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Pour un flacon de 100 mL.

Chaque mL de solution pour perfusion contient 5 mg de métronidazole.

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient 13,51 mmol (ou310,58 mg) de sodium par 100 mL.

Chaque mL de solution pour perfusion contient 0,14 mmol (3,11 mg) desodium. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, exempte de particules visibles, presque incolore àjaune pâle.

pH : 4,5–6,0

Osmolalité : 270 – 310 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion est indiquéchez les adultes et les enfants pour la prophylaxie et le traitement desinfections pour lesquelles des micro-organismes anaérobies sensibles ont étéidentifiés ou sont soupçonnés d'en être la cause (voir rubriques4.4 et 5­.1).

· Prophylaxie des infections post-opératoires où l'on s'attend à ce queles bactéries anaérobies soient des pathogènes responsables (intervention­sgynécologiqu­es et intra-abdominales).

· Traitement de la péritonite, de l'abcès cérébral, de la pneumonienécro­sante, de l'ostéomyélite, de la septicémie puerpérale, de l'abcèspelvien et des infections de plaies post-opératoires dont on a isolé desanaérobies pathogènes.

Traitement des patients atteints de bactériémie survenant en associationavec l’une des infections précitées.

Dans une infection mixte aérobie et anaérobie, des antibiotiquesap­propriés au traitement de l'infection aérobie doivent être utilisés enplus de METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion.

Une utilisation prophylactique est toujours indiquée préalablement auxinterventions présentant un risque élevé d'infections anaérobies(in­terventions gynécologiques et intra-abdominales).

· Amibiase intestinale et hépatique sévère

Il convient de prendre en considération les recommandations officiellesre­latives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est ajustée en fonction de la réponse individuelle du patientau traitement, de son âge et de son poids corporel, et selon la nature et lagravité de la maladie.

Les recommandations posologiques suivantes doivent être respectées :

· Adultes et adolescents

Amibiase

1,50 g par jour (500 mg trois fois par jour, perfusionsintra­veineuses).

Dans l'amibiase hépatique, au stade de l'abcès, l'abcès doit êtreévacué en même temps que le traitement par métronidazole.

Durée du traitement : 5–10 jours

Traitement des infections anaérobies

500 mg (100 mL) toutes les 8 heures. Alternativement, 1000 mg –1500 mg peuvent être administrés en une dose unique par jour.

La durée du traitement dépend de son effet. Dans la plupart des cas, untraitement de 7 jours sera suffisant. Sur indication clinique, le traitementpeut être poursuivi au-delà de cette période, bien qu'une durée de 10 joursne doive normalement pas être dépassée. (Voir également rubrique 4 4.)

Prophylaxie contre les infections post-opératoires provoquées par desbactéries anaérobies

500 mg, avec l'administration terminée environ une heure avant lachirurgie. La dose est répétée 8 et 16 heures après.

· Patients âgés

La prudence est de mise chez les patients âgés, en particulier à des dosesélevées, même si les informations disponibles concernant l'ajustementpo­sologique sont limitées.

· Population pédiatrique

Amibiase

35 à 50 mg/kg/jour par voie intraveineuse, fractionnée en 3 doses sur5 à 10 jours. La dose maximale de 2400 mg/jour ne doit pas êtredépassée.

Dans l'amibiase hépatique, au stade de l'abcès, l'abcès doit êtreévacué en même temps que le traitement par métronidazole.

Traitement des infections anaérobies

o Enfants de plus de 8 semaines et jusqu'à 12 ans :

La dose habituelle est de 20 – 30 mg par kg de PC par jour sous forme dedose unique ou fractionnée en doses de 7,5 mg par kg de PC toutes les8 heures. La dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 40 mg par kg dePC, en fonction de la gravité de l'infection.

o Nouveau-nés et nourrissons de moins de 8 semaines :

15 mg par kg de PC sous forme de dose unique quotidienne ou fractionnée endoses de 7,5 mg par kg de PC toutes les 12 heures.

o Chez les nouveau-nés présentant un âge gestationnel inférieur à40 semaines, une accumulation de métronidazole peut survenir au cours de lapremière semaine suivant leur naissance. Par conséquent, les concentration­ssériques de métronidazole doivent être surveillées de préférence aprèsquelques jours de traitement.

Le traitement dure généralement 7 jours.

Prophylaxie contre les infections post-opératoires provoquées par desbactéries anaérobies

o Enfants de moins de 12 ans :

20 – 30 mg/kg de PC sous forme de dose unique administrés 1 –2 heures avant la chirurgie

o Nouveau-nés présentant un âge gestationnel inférieur à40 semaines :

10 mg/kg de PC sous forme de dose unique administrés avant la chirurgie

· Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données disponibles dans cette population sont limitées. Ces donnéesn'indiquent pas la nécessité d'une réduction posologique (voirrubrique 5.2.).

Chez les patients hémodialysés, la dose habituelle de métronidazole doitêtre programmée après l'hémodialyse les jours de dialyse afin de compenserla perte de métronidazole au cours de la procédure.

Aucun ajustement posologique de routine n'est nécessaire chez les patientsatteints d'insuffisance rénale sous dialyse péritonéale intermittente (DPI)ou dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC).

· Patients atteints d'insuffisance hépatique

Étant donné que la demi-vie dans le sérum est prolongée et que laclairance plasmatique est retardée en cas d'insuffisance hépatique sévère,les patients atteints d'hépatopathie sévère nécessiteront des doses plusfaibles (voir rubrique 5.2).

Chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique, la dose quotidiennedoit être réduite à un tiers et peut être administrée une fois par jour(voir rubrique 4.4).

Voie intraveineuse.

Le contenu d'un flacon doit être perfusé lentement par voie intraveineuse,c.-à-d. 100 mL au maximum sur 20 minutes au minimum, mais sur une heure entemps normal.

Des antibiotiques prescrits simultanément doivent être administréssé­parément.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au métronidazole ou à d'autres dérivés nitroimidazolésou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance clinique et de laboratoire régulière (y compris unenumération globulaire) est conseillée en cas de traitement à forte dose ouprolongé, en cas d'antécédents de dyscrasie sanguine, en cas d'infectiongrave et en cas d'insuffisance hépatique grave.

Chez les patients atteints de lésions hépatiques graves ou présentant unealtération de l’hématopoïèse (par ex. granulocytopénie), lemétronidazole doit être uniquement utilisé si ses bénéfices escomptés sontmanifestement plus importants que les risques potentiels.

Le métronidazole est principalement métabolisé par oxydation hépatique.Une altération substantielle de la clairance du métronidazole peut survenir enprésence d'une insuffisance hépatique avancée. Un cumul important peut seproduire chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique et lesconcentrations plasmatiques élevées de métronidazole qui en résultentpeuvent contribuer aux symptômes de l'encéphalopathie. Le métronidazole doitdonc être administré avec prudence aux patients atteints d'encéphalopat­hiehépatique (voir rubrique 4.2).

En raison du risque d'aggravation, le métronidazole doit également êtreutilisé chez les patients atteints de maladies graves, actives ou chroniques,du système nerveux périphérique et central, uniquement si ses bénéficesescomptés sont manifestement plus importants que les risques potentiels.

Des cas de crise convulsive, de myoclonie et de neuropathie périphérique,cette dernière étant principalement caractérisée par l'engourdissement ou laparesthésie d'une extrémité, ont été rapportés chez des patients traitéspar métronidazole. L'apparition de signes neurologiques anormaux exige uneévaluation rapide du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement(voir rubrique 4.8).

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères (par ex., chocanaphylactique ; voir également rubrique 4.8), le traitement par METRONIDAZOLE­NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion doit être arrêtéimmédiatement et un traitement d'urgence établi doit être instauré par desprofessionnels de santé qualifiés.

Une diarrhée persistante sévère survenant au cours du traitement ou aucours des semaines suivantes peut être due à une colite pseudomembrane­use(dans la plupart des cas, provoquée par Clostridium difficile), voir rubrique4.8. Cette maladie intestinale, précipitée par le traitement antibiotique,peut menacer le pronostic vital et requiert un traitement approprié immédiat.Aucun médicament antipéristaltique ne doit être administré.

La durée du traitement par métronidazole ou par des médicaments contenantd'autres nitroimidazolés ne doit pas dépasser 10 jours. La durée dutraitement peut être prolongée uniquement pour des cas spécifiques biendéfinis et si absolument nécessaire ; cette période doit être accompagnéed’une surveillance clinique et biologique appropriée. Le renouvellement dutraitement doit être restreint au maximum et appliqué à des cas spécifiquesbien définis uniquement. Ces restrictions doivent être strictement respectéescar la possibilité que le métronidazole développe une activité mutagène nepeut être exclue avec certitude et car une augmentation de la fréquence decertaines tumeurs a été constatée lors d'études effectuées chezl'animal.

Un traitement prolongé par métronidazole peut être associé à unedépression de la moelle osseuse, menant à une altération del'hématopoïèse. Pour les manifestations, voir rubrique 4.8. La numérationglo­bulaire doit être surveillée attentivement au cours de la prolongation dutraitement.

Ce médicament contient 310,58 mg de sodium par 100 mL, ce qui équivaut à15,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

Interférence avec les tests de laboratoire

Le métronidazole interfère avec le dosage spectrophotomé­trique del’aspartate aminotransférase (AST), de l’alanine aminotransférase (ALT),de la lactate déshydrogénase (LDH), des triglycérides et de la glucosehexokinase résultant en des valeurs réduites (éventuellement prochesde zéro).

Le métronidazole possède une absorbance élevée à la longueur d'onde àlaquelle le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) est mesuré. Parconséquent, des concentrations élevées en enzymes hépatiques peuvent êtrecachées par le métronidazole lorsqu'elles sont mesurées par des méthodes deflux continu basées sur une diminution du point final de NADH réduit. Desconcentrations anormalement faibles d'enzymes hépatiques, y compris des valeursnulles, ont été rapportées.

Les patients doivent être avertis que le métronidazole peut foncer lesurines.

Des cas d’hépatotoxicité sévère/d’insuf­fisance hépatique aiguë, ycompris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l’instauration du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés justeavant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin dutraitement, jusqu’à ce que la fonction hépatique se situe dans les limitesdes valeurs normales, ou jusqu’à ce que les valeurs initiales soientobtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevéspendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporterimmé­diatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leurmédecin et d’arrêter la prise de métronidazole.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec d’autres médicaments

· Amiodarone

Un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont étérapportés avec la co-administration de métronidazole et d'amiodarone. Ilconvient de surveiller l'intervalle QT sur l'ECG si l'amiodarone est utilisé enassociation avec le métronidazole. Il doit être conseillé aux patientstraités en ambulatoire de consulter un médecin s'ils présentent dessymptômes qui pourraient être évocateurs de torsades de pointes tels que dessensations vertigineuses, des palpitations ou une syncope.

· Barbituriques

Le phénobarbital peut augmenter le métabolisme hépatique dumétronidazole, réduisant sa demi-vie plasmatique à 3 heures.

· Busulfan

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter significative­mentles concentrations plasmatiques du busulfan. Le mécanisme d'interaction n'a pasété décrit. En raison du risque de toxicité et de mortalité importantassocié à des taux plasmatiques élevés de busulfan, son utilisationcon­comitante avec le métronidazole doit être évitée.

· Carbamazépine

Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et, enconséquence, en accroître les concentrations plasmatiques.

· Cimétidine

La cimétidine administrée simultanément peut réduire l'élimination dumétronidazole dans des cas isolés et, par la suite, mener à desconcentrations sériques accrues de métronidazole.

· Contraceptifs

Certains antibiotiques peuvent, dans quelques cas exceptionnels, diminuerl'effet des pilules contraceptives en interférant avec l'hydrolyse bactériennedes conjugués stéroïdiens dans l'intestin et ainsi réduire la réabsorptionde stéroïdes non conjugués. Par conséquent, les taux plasmatiques dustéroïde actif diminuent. Cette interaction inhabituelle peut survenir chezles femmes présentant une excrétion élevée de conjugués stéroïdiens parla bile. Des cas cliniques d'échec de contraceptifs oraux en association avecdifférents antibiotiques, par ex. l'ampicilline, l'amoxicilline, lestétracyclines et également le métronidazole, ont été décrits.

· Dérivés de la coumarine

Un traitement concomitant avec le métronidazole peut potentialiser l'effetantico­agulant de ces dérivés et augmenter le risque de saignement en raison dela réduction de leur dégradation hépatique. Un ajustement de la dose del'anticoagulant peut s'avérer nécessaire.

· Ciclosporine

Au cours d'un traitement simultané par ciclosporine et métronidazole, ilexiste un risque d’augmentation des concentrations sériques de ciclosporine.Une surveillance fréquente de la ciclosporine et de la créatinine estnécessaire.

· Disulfirame

Une administration simultanée de disulfirame peut provoquer des états deconfusion voire des réactions psychotiques. L'association de ces deux agentsdoit être évitée.

· Fluorouracile

Le métronidazole inhibe le métabolisme du fluorouracile administrésimul­tanément. La concentration plasmatique du fluorouracile est doncaccrue.

· Lithium

Des précautions doivent être prises lorsque le métronidazole estadministré simultanément aux sels de lithium, car une augmentation desconcentrations sériques de lithium a été observée lors du traitement parmétronidazole. Le traitement par le lithium doit être diminué ou interrompuavant l’administration de métronidazole. Une surveillance de la lithémie, dela créatininémie et des concentrations sanguines en électrolytes doit êtreeffectuée chez les patients traités par le lithium pendant qu’ils reçoiventdu métronidazole.

· Mycophénolate mofétil

Les substances modifiant la flore gastro-intestinale (par exemple, lesantibiotiques) peuvent réduire la biodisponibilité orale des acidesmycophé­noliques. Une surveillance clinique et biologique étroite estrecommandée afin d’observer toute diminution de l’effet immunosuppresseurde l’acide mycophénolique au cours d’un traitement concomitant avec desagents anti-infectieux.

· Phénytoïne

Le métronidazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne, administréesi­multanément. La concentration plasmatique de la phénytoïne est donc accrue.De plus, l’efficacité du métronidazole est réduite lorsque la phénytoïneest administrée simultanément.

· Tacrolimus

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter les concentration­ssériques du tacrolimus. Le mécanisme proposé est basé sur l'inhibition dumétabolisme hépatique du tacrolimus via le CYP 3A4. Les taux sanguins detacrolimus et la fonction rénale doivent être vérifiés fréquemment et laposologie ajustée en conséquence, en particulier, à la suite del'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par métronidazole chez lespatients stabilisés sous tacrolimus.

Autres formes d’interactions

· Alcool

La consommation de boissons alcoolisées doit être évitée au cours dutraitement par métronidazole étant donné que des effets indésirables telsque des sensations vertigineuses et des vomissements peuvent survenir (effetsemblable au disulfirame).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Voir rubrique 4.5 « Contraceptifs »

La sécurité d'utilisation du métronidazole au cours de la grossesse n'apas été suffisamment démontrée. En particulier, les rapports surl'utilisation en début de grossesse sont contradictoires. Quelques études ontindiqué un taux accru de malformations. Les études effectuées chez l’animaln'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes du métronidazole (voirrubrique 5.3).

Au cours du premier trimestre, METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solutionpour perfusion doit être uniquement utilisé pour traiter des infections gravesmenaçant le pronostic vital, si aucune autre alternative plus sûre n'estpossible. Au cours des deuxième et troisième trimestres, METRONIDAZOLE NORIDEM500 mg/100 mL, solution pour perfusion peut également être utilisé pourtraiter d'autres infections si ses bénéfices escomptés sont manifestementplus importants que tout risque potentiel.

Étant donné que le métronidazole est excrété dans le lait maternel,l'alla­itement doit être interrompu au cours du traitement. De même, après lafin du traitement par métronidazole, il convient d’attendre 2 à 3 jourssupplé­mentaires avant de reprendre l'allaitement en raison de la demi-vieprolongée du métronidazole.

Les études effectuées chez l'animal indiquent uniquement une possibleinfluence négative du métronidazole sur le système reproducteur de l'homme sides doses élevées nettement supérieures à la dose maximale recommandée pourles humains sont administrées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que les conditions d'administration soient incompatibles avec laconduite de véhicules et l'utilisation de machines, les patients doivent êtreavertis du risque potentiel de sensations vertigineuses, de confusion,d'ha­llucinations, de convulsions ou de troubles de la vision et être informésde ne pas conduire ou utiliser de machines en cas d'apparition de telsproblèmes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont principalement associés à une utilisationpro­longée ou à des doses élevées. Les effets les plus fréquemmentren­contrés incluent les nausées, des sensations gustatives anormales et lerisque de neuropathie en cas de traitement à long terme.

Dans la liste ci-dessous, les termes suivants sont utilisés pour décrireles fréquences des effets indésirables :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (≥1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chezl’enfant sont identiques à ceux de l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets indésirables décrits dans la rubrique 4.8 peuvent apparaîtrecomme signes et symptômes d'un surdosage. Des doses uniques de métronidazole,a­llant jusqu'à 12 g, ont été rapportées lors de tentatives de suicide et desurdosages accidentels.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, une ataxie et unelégère désorientation.

Il n'existe aucun traitement ou antidote spécifique qui puisse êtreappliqué en cas de surdosage grave de métronidazole. Si nécessaire, lemétronidazole peut être efficacement éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,dérivés imidazolés, code ATC : J01XD01

En lui-même, le métronidazole est inefficace. C'est un composé stablecapable de pénétrer dans les micro-organismes.

Dans des conditions anaérobies, des radicaux nitroso agissant sur l'ADN sontformés à partir du métronidazole par la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase­microbienne, avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Lesradicaux nitroso forment des adduits avec les paires de base de l'ADN, menantainsi à la cassure de la molécule d’ADN, puis à la mort cellulaire.

Le métronidazole agit en fonction de la concentration. L'efficacité dumétronidazole dépend principalement du rapport entre la concentration sériquemaximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour lemicro-organisme concerné.

Pour l'analyse du métronidazole, les séries de dilution habituelles sontappliquées. La concentration minimale inhibitrice suivante a été établieafin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismesrésis­tants.

Les concentrations critiques de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial­Susceptibility Testing, Version 8.0, janvier 2018) séparant les organismessensibles (S) des organismes résistants ® sont les suivantes :

1 Les concentrations critiques reposent sur les valeurs seuilsépidémi­ologiques (ECOFF), qui distinguent les isolats de type sauvage de ceuxdont la sensibilité est réduite.

Liste des organismes sensibles et résistants.

°Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée mise à journ'était disponible. Dans la littérature spécialisée, les livres deréférence classiques et les recommandations thérapeutiques, la sensibilitédes souches respectives est admise.

Δ À utiliser uniquement chez les patients présentant une allergie à lapénicilline

Les mécanismes de résistance au métronidazole ne sont encore quepartiellement compris. Les souches de Bacteroides résistantes au métronidazole­possèdent des gènes codant des nitroimidazoles réductases, lesquellescon­vertissent les nitroimidazoles en aminoimidazoles. Par conséquent, laformation des radicaux nitroso possédant un effet antibactérien efficace estinhibée.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et lesautres dérivés nitroimidazoles (tinidazole, ornidazole, nimorazole). Laprévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier en fonctionde la région géographique et du temps. En conséquence, pour définir letraitement adéquat des infections graves en particulier, des informationslocales spécifiques concernant la résistance doivent être disponibles. En casde doute sur l'efficacité du métronidazole en raison d'une résistance locale,les conseils d'un expert doivent être sollicités. Un diagnosticmicro­biologique comprenant la détermination des micro-organismes et leursensibilité au métronidazole est nécessaire, en particulier en casd'infections graves ou d'échec du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le métronidazole est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal etsa biodisponibilité orale est > 90 %. Par conséquent, la même dose en mgentraînera une exposition similaire (ASC) lors du passage d'une doseintraveineuse à une dose orale.

Étant donné que METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pourperfusion est perfusé par voie intraveineuse, la biodisponibilité est de100 %.

· L'injection intraveineuse de 500 mg de métronidazole induit, après uneseule perfusion, un pic moyen de 18 microgrammes par mL à la fin d'uneperfusion de 20 minutes.

· Une prise répétée toutes les 8 heures induit un pic moyenidentique.

· Une prise toutes les 12 heures induit un pic moyen de 13 microgrammes­par mL.

· La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

· La liaison aux protéines plasmatiques est faible ; inférieure à10 %.

· La diffusion est rapide et étendue dans : les poumons, les reins, lefoie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétionsvagi­nales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et est excrété dans lelait maternel.

Il produit deux métabolites non conjugués qui présentent une activitéantibac­térienne (10 à 30 %).

Le métronidazole est métabolisé dans le foie par oxydation de la chaînelatérale et formation de glucuronide. Ses métabolites incluent un produitd'oxydation acide, un dérivé hydroxy et du glucuronide. Le principalmétabolite présent dans le sérum est le métabolite hydroxylé, le principalmétabolite présent dans les urines est le métabolite acide. Le métabolismese produit principalement par l'intermédiaire des oxydases microsomales ducytochrome P450 dans le foie.

Environ 80 % de la substance est excrétée dans les urines, dont moins de10 % sous la forme inchangée du médicament. De faibles quantités sontexcrétées par le foie. La demi-vie d'élimination est de 8 (6–10)heures.

Caractéristiques dans les groupes de patients particuliers :

Une insuffisance rénale retarde l'excrétion seulement à un degréinsignifiant. La demi-vie d'élimination du métronidazole demeure inchangée enprésence d'une insuffisance rénale, mais ces patients conservent lesmétabolites du métronidazole. La signification clinique de ce phénomènen'est pas connue à l'heure actuelle.

Un ralentissement de la clairance plasmatique et une prolongation de lademi-vie sérique (jusqu'à 30 h) sont attendus en cas de maladie hépatiquesévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration répétée, une ataxie et des tremblements ont étéobservés chez le chien et une augmentation dose-dépendante de ladégénérescence hépatocellulaire a été observée chez le singe au coursd'une étude de 12 mois.

Le métronidazole possède un effet mutagène chez les bactéries aprèsnitroréduc­tion. Néanmoins, aucun effet mutagène sur les cellules demammifères in vitro et in vivo n'a été observé. En outre, aucune altérationde l'ADN n'a été observée dans les lymphocytes des patients traités parmétronidazole.

Certains résultats suggèrent un effet tumorigène du métronidazole chez lasouris et le rat. Une augmentation de l'incidence des tumeurs pulmonaires chezla souris (après l'administration orale de 3,1 fois la dose maximalerecommandée chez l'Homme de métronidazole, à savoir 1500 mg/j) a étéobservée, mais cela ne semble pas être dû à un mécanisme génotoxique, caraucun changement dans les taux de mutation n'a été observé dans diversorganes de souris transgéniques après l'administration de doses élevées demétronidazole.

Aucun effet tératogène ni aucun effet embryotoxique n'a été observé dansdes études effectuées chez le rat et le lapin.

Après une administration répétée de métronidazole à des rats sur 26 à80 semaines, une dystrophie testiculaire et prostatique a été observée àdes doses élevées (14,2 à 28,5 fois la dose maximale recommandée chezl'Homme de métronidazole, à savoir 1500 mg/j).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate disodique dodécahydraté

Acide citrique monohydraté

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Utiliser immédiatement après la première ouverture.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, avant l’emploi, ladurée et les précautions de conservation en cours d’utilisation relèvent dela responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dansdes conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polypropylène de 100 mL produit à l'aide de la technologieBlow-Fill-Seal et muni d'un bouchon en plastique moulé avec joint en caoutchoucet languette ou d’un bouchon en plastique avec élastomères intégrés(double accès).

Boîtes de 10, 20 ou 24 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

À usage unique exclusivement. Toute solution restante doit être éliminée.Ne pas utiliser si le contenant fuit ou si la solution n'est pas limpide.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORIDEM ENTREPRISES LTD

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, 1ST FLOOR, FLAT/OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 601 8 5 : Solution en flacon de 100mL (polypropylène), boîtede 10.

· 34009 550 601 9 2 : Solution en flacon de 100mL (polypropylène), boîtede 20.

· 34009 550 602 0 8 : Solution en flacon de 100mL (polypropylène), boîtede 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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