METYRAPONE HRA PHARMA 250 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METYRAPONE HRA PHARMA 250 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule contient 250 mg de métyrapone

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque capsule contient 0,71 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et0,35 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule en gélatine molle oblongue opaque de couleur blanche àblanc-jaunâtre, sur laquelle est imprimée la mention « HRA » à l'encrerouge d’un côté et ayant un contenu visqueux à gélatineux légèrementjaunâtre.

Taille de la capsule : longueur 18,5 mm, diamètre 7,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Test pour le diagnostic du déficit en ACTH et le diagnostic différentiel dusyndrome de Cushing ACTH- dépendant.

Traitement des patients présentant un syndrome de Cushing endogène.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tests diagnostiques

(i) Test rapide avec une seule prise – diagnostic du déficit en ACTH

Il peut être réalisé en ambulatoire. Dans ce test, les taux plasmatiquesde 11-désoxycortisol et/ou d'ACTH sont déterminés après administration d'unedose unique de METYRAPONE HRA PHARMA. Une dose de 30 mg/kg (dose maximale 3 gde METYRAPONE HRA PHARMA) est administrée à minuit avec du yaourt ou du laitpour minimiser les nausées et vomissements.

Population pédiatrique

La dose recommandée chez l'enfant est la même que chez l'adulte.

Le prélèvement sanguin en vue des analyses est effectué en début dematinée (entre 7h30 et 8h). Le plasma doit être congelé le plus rapidementpossible. Une dose prophylactique de 50 mg d'acétate de cortisone est ensuiteadministrée au patient.

Evaluation :

Les valeurs normales dépendent de la méthode utilisée pour le dosage del'ACTH et du 11– désoxycortisol. Une réserve en ACTH intacte estgénéralement indiquée par une augmentation du taux plasmatique en ACTH à unevaleur d'au moins 44 pmol/l (200 ng/l) ou par une augmentation du11-désoxycortisol à plus de 0,2 μmol/l (70 μg/l). En cas de suspiciond'in­suffisance surrénale, le patient doit être hospitalisé pour la nuit àtitre de précaution.

(ii) Test avec prises répétées – diagnostic du déficit en ACTH etdiagnostic différentiel de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing

Le patient doit être hospitalisé. Dans ce test, les taux urinaires desstéroïdes sont mesurés. Le premier jour, les valeurs basales sontdéterminées pendant les 24 heures précédant le test. Le deuxième jour, unedose de 500 à 750 mg de METYRAPONE HRA PHARMA est administrée toutes les4 heures pendant 24 heures, pour une dose totale de 3 g à 4,5 g. L'effetest évalué sur deux échantillons des urines de 24 heures consécutifs.L'effet maximal de la METYRAPONE HRA PHARMA sur les valeurs des stéroïdesurinaires doit être atteint dans les 24 heures suivantes.

Population pédiatrique

La recommandation pour la dose pédiatrique est basée sur des donnéeslimitées. Chez l'enfant, la dose doit être de 15 mg/kg, avec une doseminimale de 250 mg toutes les 4 heures pour un total de 6 doses.

Il est recommandé de prendre les capsules avec du lait ou après le repaspour minimiser les nausées et vomissements.

Evaluation :

Déficit en ACTH :

Si la fonction antéhypophysaire est normale, METYRAPONE HRA PHARMA induitune augmentation nette des 17-hydroxycorticos­téroïdes (17–0HCS) ou des17-cétostéroides (17-CS) dans les urines (valeur représentant au moins deuxfois la valeur basale). L'absence de réponse indique une insuffisancesu­rrénale secondaire.

Syndrome de Cushing :

Une augmentation excessive des taux urinaires de 17–0HCS ou de 17-CS aprèsl'adminis­tration de METYRAPONE HRA PHARMA indique une hypersécrétion d'ACTHayant entraîné l'hyperplasie des surrénales (syndrome de Cushing). Cetteaugmentation peut être considérée comme une indication d'absence de tumeursurrénalienne sécrétant du cortisol de façon autonome.

Utilisation thérapeutique

Adultes

Dans le traitement du syndrome de Cushing, la dose initiale de métyraponepeut varier entre 250 mg/jour et 1000 mg/jour en fonction de la sévérité del'hypercorticisme et de l'étiologie du syndrome de Cushing.

Le traitement par la métyrapone peut être instauré à la dose de750 mg/jour. Chez les patients présentant un syndrome de Cushing sévère, lesdoses initiales peuvent être plus élevées, jusqu'à 1500 mg/jour. Des dosesinitiales moindres peuvent être utilisées en cas de maladie de Cushingmodérée ou d'adénome surrénalien ou d'hyperplasie surrénalienne. La dose demétyrapone doit être adaptée individuellement en fonction des besoins dupatient et de la tolérance.

La dose d'entretien habituelle est de 500 à 6 000 mg/jour. La dose doitêtre fractionnée en trois ou quatre prises.

La dose quotidienne doit être adaptée après quelques jours dans le butdiminuer les taux moyens de cortisol plasmatique/sérique et/ou du cortisollibre urinaire sur 24 heures vers une valeur cible normale ou jusqu'à ce quela dose maximale tolérée de métyrapone soit atteinte. Les taux moyens decortisol sérique/plasmatique peuvent être calculés par la moyenne de 5 à6 échantillons de plasma/sérum prélevés sur une journée ou à partir dutaux de cortisol déterminé immédiatement avant la dose du matin. Lasurveillance des taux de cortisol plasmatique/sérique et/ou de cortisol libreurinaire est nécessaire une fois par semaine afin de permettre d'autresajustements posologiques si nécessaire. La période d'adaptation posologiqueest généralement de une à quatre semaines. Lorsque les taux de cortisol sontproches des valeurs optimales, des intervalles plus longs (généralement unefois par mois ou tous les 2 mois) sont suffisants pour le suivi.

Un traitement de substitution physiologique par des corticostéroïdes peutêtre ajouté à l'inhibition complète du cortisol induite par la métyrapone(stra­tégie d'inhibition substitution). Celui-ci doit débuter lorsque le tauxde cortisol sérique ou urinaire est dans l'intervalle normal et que la dose demétyrapone est augmentée afin d'obtenir la suppression complète de lasécrétion de cortisol. En cas d'augmentation rapide de la dose ou chez lespatients présentant un syndrome de Cushing cyclique, un traitement desubstitution par des corticostéroïdes peut être ajouté.

Populations particulières

Population pédiatrique

La recommandation pour la dose pédiatrique est basée sur des donnéeslimitées. L'analyse des cas rapportés a montré qu'il n'existe pas derecommandation posologique spécifique pour l'usage pédiatrique dans letraitement du syndrome de Cushing. La dose doit être adaptée individuellementen fonction des taux de cortisol et de la tolérance.

Patients âgés

La posologie est la même que chez les adultes. Les données concernantl'u­tilisation de la métyrapone chez les patients âgés (≥ 65 ans) sontlimitées. Les données cliniques indiquent qu'aucune adaptation posologiquen'est nécessaire quelle que soit l'indication.

Les capsules doivent être prises avec du lait ou après un repas pourminimiser les nausées et vomissements susceptibles de diminuer l'absorption dumédicament.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance surrénale primitive avérée

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Utilisation diagnostique

Le test à la métyrapone ne doit être réalisé que dans des serviceshospi­taliers spécialisés.

Patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire dessurrénales et une insuffisance hypophysaire sévère

La capacité des corticosurrénales à répondre à l'ACTH exogène doitêtre confirmée avant d'utiliser le test à la métyrapone, car le médicamentpeut induire une insuffisance surrénale aiguë chez les patients présentantune diminution de la capacité sécrétoire des surrénales ou une insuffisancehy­pophysaire globale. En cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne, le testdoit être réalisé en milieu hospitalier sous surveillance étroite.

Insuffisance hépatique

La réponse à la métyrapone est souvent retardée chez les patientsprésentant une cirrhose en raison de l'atteinte hépatique prolongeant lademi-vie d'élimination plasmatique du cortisol.

Patients présentant une hypothyroïdie ou traités par des médicamentsagissant sur l'axe hypothalamo- hypophyso- surrénalien

En cas d'hypothyroïdie, les taux de stéroïdes urinaires peuvent augmentertrès lentement ou ne pas augmenter en réponse à la métyrapone. Lesmédicaments ayant un effet sur la fonction hypophysaire ou surrénalienne­doivent être arrêtés avant d'effectuer le test à la métyrapone (voirrubrique 4.5). En cas d'altération de la fonction surrénalienne ouantéhypophysaire plus sévère que ne l'indiquent les résultats du test, lamétyrapone peut déclencher une insuffisance surrénale transitoire. Celle-cipeut être corrigée rapidement en administrant des doses appropriées decorticoïdes.

Utilisation thérapeutique

Surveillance

Le médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance despécialistes disposant d'outils appropriés pour la surveillance de la réponseclinique et biochimique. Le traitement par la métyrapone entraîne unediminution rapide des taux plasmatiques de cortisol et potentiellement induireun hypocorticisme/une insuffisance surrénale. Il est donc nécessaired'ex­pliquer au patient et de surveiller les signes et symptômesd'hy­pocorticisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées,vomis­sements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En casd'hypocorticisme confirmé, un traitement substitutif glucocorticoïde­temporaire et/ou une réduction de la dose de METYRAPONE HRA PHARMA oul'interruption du traitement peuvent être nécessaires.

Méthodes de dosage

Il est recommandé d'utiliser un dosage fiable ne présentant pas deréactivité croisée avec les précurseurs stéroïdiens, tel qu'unimmune-dosage spécifique ou une méthode de chromatographie liquide couplée àla spectrométrie de masse en phase liquide (LC MS/MS) pour mesurer les taux decortisol plasmatique/sérique et urinaire afin de permettre une adaptationappro­priée de la dose de métyrapone.

Patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique (syndrome desécrétion ectopique d'ACTH)

Les patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique s'exposentà un risque d'infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystisji­rovecii pendant le traitement par la métyrapone. Un traitement prophylactiqu­eapproprié peut être envisagé dans cette population.

Hypertension

Un traitement au long cours par METYRAPONE HRA PHARMA peut entraîner unehypertension due à la sécrétion excessive de désoxycorticos­térone.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la métyraponedans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut êtreexclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec lamétyrapone (voir rubrique 4.6).

Excipients

Le parahydroxybenzoate d'éthyle sodé et le parahydroxybenzoate de propylesodé peuvent provoquer des réactions allergiques (qui peuvent êtreretardées).

Ce médicament contient moins d’une millimole de sodium (23 mg) parcapsule. Il peut donc être considéré comme « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le potentiel d'interactions de la métyrapone n'est pas totalement connu etla prudence est donc recommandée lors de l'instauration et de l'arrêt d'untraitement par d'autres médicaments. Si des modifications de l'effet et/ou duprofil de sécurité de la métyrapone ou du médicament concomitant sontobservées, des mesures appropriées doivent être prises.

Interactions observées

Dans le cadre de l'utilisation diagnostique : les antiépileptiques (parexemple phénytoïne, barbituriques), les antidépresseurs et les neuroleptiques(par exemple amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), les hormones agissantsur l'axe hypothalamo-hypophysaire, les corticoïdes, les antithyroïdiens et lacyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone.

Si l'arrêt de ces médicaments n'est pas possible, la nécessitéd'ef­fectuer le test à la métyrapone doit être réévaluée.

Interactions attendues

METYRAPONE HRA PHARMA peut augmenter la toxicité du paracétamol chezl’homme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la métyrapone chezla femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chezl'animal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3).

METYRAPONE HRA PHARMA ne doit pas être utilisée pendant la grossesse àtitre de test diagnostique ou pour le traitement du syndrome de Cushingendogène à moins d'une nécessité absolue (dans ce cas, la tensionartérielle doit être surveillée et l'hypertension traitée de façonappropriée) ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas decontraception.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la métyraponedans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut êtreexclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec lamétyrapone (voir rubrique 4.4).

L'effet de la métyrapone sur la fertilité humaine n'a pas été évaluédans le cadre d'études cliniques. Chez l'animal, la métyrapone a eu des effetsdélétères sur la spermatogenèse et le développement des follicules ovariens; cependant, il n'a pas été réalisé d'études spécifiques sur la fertilité(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

METYRAPONE HRA PHARMA a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. METYRAPONE HRA PHARMA pouvant provoquerdes vertiges et une sédation, les patients ne doivent pas conduire ni utiliserdes machines avant la disparition de ces effets.

4.8. Effets indésirables

Les données de sécurité sont issues des notifications spontanées et despublications. Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classede systèmes d'organes et termes préférentiels MedDRA selon la conventionsuivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥1/1,000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes : le tableau clinique d'un surdosage aigu de METYRAPONEHRA PHARMA est caractérisé par des symptômes gastro-intestinaux et uneinsuffisance surrénale aiguë.

Paramètres biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie et hyperkaliémie.Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques oraux, les signes etsymptômes d'un surdosage aigu de METYRAPONE HRA PHARMA peuvent être aggravésou modifiés.

Conduite à tenir : il n'existe pas d'antidote spécifique. La mise en placesans délai d’un traitement est essentielle dans la prise en charge dusurdosage par la métyrapone. Les patients doivent être adressés en urgence àl’hôpital pour des soins médicaux immédiats. Un traitement par charbonactivé peut être envisagé si le surdosage est survenu depuis moins d’uneheure. En plus des mesures générales, une dose élevée d'hydrocortisone doitêtre administrée immédiatement avec une perfusion IV de sérum physiologiqueet de glucose. Ce traitement doit être répété autant de fois que nécessaireselon l'état clinique du patient. La tension artérielle et l'équilibrehydro-électrolytique doivent être surveillés pendant quelques jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour diagnostic, tests pour lafonction hypophysaire, code ATC : V04CD01

METYRAPONE HRA PHARMA agit en inhibant la synthèse des corticostéroïdespar les surrénales. Elle diminue la sécrétion de cortisol et decorticostérone en inhibant la réaction d'hydroxylation en 11-bêta dans lecortex surrénalien. La suppression du puissant mécanisme de rétrocontrôle­négatif exercé par le cortisol entraîne une augmentation de la sécrétion decorticotrophine (ACTH) par l'hypophyse.

L'inhibition continue des étapes enzymatiques préalables à la synthèse decortisol et de corticostérone induit une augmentation marquée de lasécrétion par les corticosurrénales de leurs précurseurs immédiats par lescorticosurré­nales, le 11-désoxycortisol et la désoxycorticos­térone, quisont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d'ACTH, et une augmentationco­rrespondante des taux plasmatiques de ces stéroïdes et des taux urinaires deleurs métabolites. Ces métabolites peuvent aisément être déterminés par ledosage des 17-hydroxycorticos­téroïdes (17–0CHS) ou des 17-cétostéroïdes(17-CS) urinaires. La métyrapone est utilisée comme test diagnostique sur labase de ces propriétés, les taux de 11-désoxycortisol plasmatique et de17–0HCS urinaires étant mesurés comme des marqueurs de la réponse d'ACTHhypophysaire. METYRAPONE HRA PHARMA peut également inhiber la biosynthèsed'al­dostérone qui entraîne une natriurèse légère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après prise orale, métyrapone est rapidement absorbée et éliminée duplasma.

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale estgénéralement atteinte en une heure.

Après administration d'une dose de 750 mg, la concentration plasmatiquemaximale moyenne est de 3,7 μg/ml et diminue à 0,5 μg/ml après4 heures.

Le métyrapol, la forme réduite de la métyrapone, est le principalmétabolite actif. Huit heures après une prise orale unique, le rapportmétyra­pone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5. L'élimi­nation dumétyrapol dans le plasma est environ deux fois plus longue que celle de lamétyrapone.

Après administration orale, la demi-vie d'élimination de la métyrapone estd'environ 2 heures. Soixante-douze heures après une première dose quotidiennede 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), 5,3 % de la dosetotale sont excrétés dans les urines sous forme de métyrapone (9,2 % sousforme libre et 90,8 % sous forme glucuronoconjuguée) et 38,5 % sous forme demétyrapol, le principal métabolite actif (8, 1 % sous forme libre et 91 ,9 %sous forme glucuronoconju­guée).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques de METYRAPONE HRA PHARMA issues des étudesconventi­onnelles de toxicologie en administration unique et répétée n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme. La METYRAPONE HRA PHARMA n'a pasété mutagène ni génotoxique dans les systèmes de tests in vitro et in vivo.Il n'a pas été mené d'études adéquates de la reproduction chez l'animalavec la METYRAPONE HRA PHARMA pour évaluer la tératogénicité et ledéveloppement postnatal. La METYRAPONE HRA PHARMA inhibe la synthèse detestostérone chez les rongeurs mâles, le chien et les primates et influe surla stéroïdogenèse dans la granulosa et les cellules thécales de l'ovairechez la rate. Ces effets ont été abolis chez les animaux ayant reçu de façonconcomitante la métyrapone et la corticostérone et ont donc été attribuésà l'inhibition par la METYRAPONE HRA PHARMA de la synthèse decorticostérone.

L'administration de métyrapone chez le chien et le langur mâles pendantrespec­tivement 30 ou 40 jours, a entraîné une diminution notable desspermatogonies, des spermatocytes et des spermatozoïdes. Après administrationde METYRAPONE HRA PHARMA pendant 21 jours chez de jeunes souris (âgées de30 jours), il a été observé des utérus sous-développés et des folliculester­tiaires atrésiques dans les ovaires. La pertinence de ces observations chezles patients présentant un syndrome de Cushing n'est pas établie actuellement.Une étude chez le lapin a montré que METYRAPONE HRA PHARMA traverse labarrière placentaire. Il n'existe pas actuellement de données d'étudesprécli­niques menées pour étudier le potentiel cancérogène de lamétyrapone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylvanilline

Gélatine

Glycérol

Macrogol 400

Macrogol 4000

Paraméthoxyacé­tophénone

Parahydroxybenzoate d'éthyle sodé (E215)

Parahydroxybenzoate de propyle sodé (E217)

Dioxyde de titane (E171)

Eau purifiée

Encre d'impression (rouge)

Acide carminique (E120)

Chlorure d'aluminium hexahydraté

Hydroxyde de sodium

Hypromellose

Propylène glycol

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis inviolablecontenant 50 capsules molles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HRA PHARMA RARE DISEASES

200 AVENUE DE PARIS

92320 CHATILLON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 073 2 7 : flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avecbouchon à vis inviolable contenant 50 capsules molles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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