MEXILETINE AP-HP 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MEXILETINE AP-HP 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demexilétine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........200 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des syndromes myotoniques (dystrophies myotoniqueset myotonies non dystrophiques ou canalopathies).

4.2. Posologie et mode d'administration

Il convient de débuter le traitement avec des posologies faibles et depratiquer des contrôles ECG (voir rubrique 4.4).

Traitement symptomatique des syndromes myotoniques

Le traitement doit être débuté à la dose de 200 mg par jour (1 gélulepar jour). La posologie quotidienne pourra être augmentée, si les symptômescliniques le nécessitent, jusqu'à 600 mg par jour. Le traitement d'entretienvarie donc de 1 à 3 gélules par jour, en prises régulièrement espacéessur la journée, à adapter selon l'intensité des symptômes et la réponseclinique.

Ne pas dépasser la posologie de 3 gélules par jour sans une surveillancecar­diaque renforcée (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez l'enfant :

Compte-tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité d'emploiet l'efficacité dans cette population de patients, il est recommandé de ne pasutiliser ce médicament chez l'enfant.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques :

Les données disponibles ne permettent pas de définir des règlesd'adaptation posologique dans cette population en raison de l'absence dedonnées fiables d'exposition systémique en fonction du grade de l'insuffisance­hépatique (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de la mexilétine chez les patients ayant une insuffisancehé­patique légère ou modérée se fera avec précaution. En l'absence dedonnées, l'utilisation de la mexilétine chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère est déconseillée (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux :

Aucune adaptation posologique ne semble devoir s'imposer chez ces patients.En l'absence de données, l'utilisation de la mexilétine chez les patients avecune insuffisance rénale sévère est déconseillée (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les gélules sont à prendre avec un verre d'eau en évitant la positionallongée. En cas d'intolérance digestive, la prise au cours d'un repas estconseillée.

4.3. Contre-indications

La mexilétine ne doit jamais être utilisée dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité connue à la mexilétine, à l'un des excipients ou auxanesthésiques locaux,

· infarctus du myocarde (aigu ou ancien),

· insuffisance cardiaque,

· bloc de branche complet, bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculairedu 2e et du 3e degré, dysfonctionnement sinusal et maladie de l'oreillette, enl'absence d'appareillage,

· en association avec des médicaments donnant des torsades de pointe (voirrubrique 4.5),

· en en association avec des bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La mexilétine agit au niveau cardiaque comme un agent anti-arythmique detype I b selon la classification de Vaughan Williams.

D'autres anti-arythmiques de la classe I ont été testés dans un essairandomisé multicentrique en double-aveugle (essai CAST) pour le traitement destroubles du rythme ventriculaire asymptomatiques et ne menaçant pas lepronostic vital chez des sujets ayant présenté un infarctus du myocarde deplus de 6 jours et de moins de 2 ans.

L'incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortels sous cesmédicaments a été supérieure à celle observée dans le groupe contrôlesous placebo.

Comme pour les autres anti-arythmiques de classe I, il n'existe pas d'essaicontrôlé mettant en évidence un effet bénéfique de la mexilétine dans letraitement des troubles du rythme en termes de survie ou de mort subite.

Effets pro-arythmiques

La mexilétine peut provoquer la survenue d'une arythmie ou aggraver unearythmie préexistante diagnostiquée ou non.

Un bilan cardiologique et un ECG sont recommandés avant la mise en route dutraitement et, au cours du traitement, les contrôles ECG seront effectués avecune périodicité adaptée à chaque patient.

Compte tenu de l'effet pro-arythmogène des antiarythmiques de classe I,notamment à l'étage ventriculaire, l'utilisation de ce traitement chez lespatients traités pour un syndrome myotonique justifie un bilan cardiaqueapprofondi avant l'instauration du traitement, précocement (par exemple48 heures après le début) pour évaluer la bonne tolérance cardiologique,puis de manière répétée au cours du suivi. L'apparition d'un trouble durythme cardiaque doit faire réévaluer dans les plus brefs délais lebénéfice de la poursuite du traitement par la mexilétine.

Les dystrophies myotoniques de type 1 et 2 sont associées à un risqueaccru de complications rythmiques et conductives. Le rapport bénéfice/risquedoit être discuté au cas par cas en fonction du bénéfice sur la myotonie etdu risque de complications rythmiques.

Patients insuffisants hépatiques et patients cirrhotiques

En l'absence de données, l'utilisation de la mexilétine chez les patientsavec une insuffisance hépatique sévère est déconseillée. Le métabolisme etl'élimination de la mexilétine sont retardés chez les patients ayant unecirrhose hépatique décompensée (Voir rubriques 4.2. et 5.2.).

Patients insuffisants rénaux

En l'absence de données, l'utilisation de la mexilétine chez les patientsavec une insuffisance rénale sévère est déconseillée (Voir rubrique4.2. et 5­.2.).

Modifications électrocardio­graphiques

La mexilétine doit être administrée avec précaution chez les patientsayant des anomalies préexistantes de conduction.

La survenue sous traitement d'un bloc auriculo-ventriculaire, d'un bloc debranche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire interromprela mexilétine.

Un élargissement de QRS supérieur à 25 % des valeurs de base amènera àréduire la posologie.

En cas de modification de la posologie de mexilétine ou des traitementsassociés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceuxprésentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveilléspar ECG.

Perturbations électrolytiques

L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésémie peuventfavoriser les effets pro-arythmiques de la mexilétine et doivent donc êtrecorrigées avant l'administration de mexilétine et surveillées au cours dutraitement selon une périodicité adaptée à chaque patient.

Porteurs de stimulateurs cardiaques

Prendre en compte la possibilité d'une élévation de seuil.

Epilepsie

Une surveillance est recommandée chez les patients épileptiques, lamexilétine pouvant majorer le nombre de crises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôlede l’ECG.

L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l’ECG.

Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes : amiodarone,di­sopyramide, dronédarone, hydroquinidine, quinidine, sotalol

Risque majoré de torsades de pointes potentiellement létales.

Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque :

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

Antiarythmiques de la classe I (autres que ceux donnant des torsades depointe) : cibenzoline, flécainide, lidocaïne, propafénone

La mexilétine ne doit pas être associée aux antiarythmiques de la classeI, sauf cas exceptionnels, en raison du risque accru d'effets cardiaquesindé­sirables (automatisme, conduction, arythmogénicité, inotropisme).

Médicaments antiarythmiques d'autres classes

L'association avec des antiarythmiques d'autres classes s'avère le plussouvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique et ECGétroite.

Fluvoxamine

Risque de majoration des effets indésirables de la mexilétine parinhibition de son métabolisme par la fluvoxamine.

Surveillance clinique et ECG.

Adaptation de la posologie de la mexilétine pendant le traitement par lafluvoxamine et après son arrêt.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), rifampicine

Diminution de l’activité, des concentrations plasmatiques et de lademi-vie de la mexilétine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement des concentrations plasmatiquesde la mexilétine ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de lamexilétine pendant le traitement par l’inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage enthéophylline (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement parla mexilétine et après son arrêt.

Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

Association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives,bra­dycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo ventriculaire(vé­rapamil et diltiazem, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques­locaux)

Nécessite une surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez lesujet âgé et en début de traitement.

Caféine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par inhibition deson métabolisme hépatique par la mexilétine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effetmalformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de mexilétine lorsqu'il estadministré pendant la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, ilest préférable de ne pas utiliser le chlorhydrate de mexilétine pendant lagrossesse.

La mexilétine passant dans le lait maternel, l'allaitement estdéconseillé.

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base de ses propriétés pharmacodynamiques et des données depharmacovigi­lance, la mexilétine peut être responsable d'une aggravation d'untrouble du rythme cardiaque préexistant ou de la survenue de nouveaux troubles.Elle est également susceptible d'entraîner des effets indésirables, à typede vertiges, de tremblements, de somnolence, d'état confusionnel et destroubles de la vision, exerçant une influence mineure sur l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent doncêtre informés de ces risques.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar la mexilétine et sont classés en fonction de leur fréquence.

Très fréquent (f ≥ 1/10) ; fréquent (1/100 ≤ f < 1/10) ; peufréquent (1/1 000 ≤ f < 1/100) ; rare (1/10 000 ≤ f < 1/1 000) ;très rare (f < 1/10 000) ; fréquence indéterminée : qui ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

· Syndrome lupique, présence d'anticorps antinucléaires

· Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse potentiellement fatal,incluant le plus souvent une éruption cutanée habituellement sévère et uneou plusieurs des manifestations suivantes : fièvre, lymphadénopat­hie,hyperéosi­nophilie, hyperlymphocytose, atteintes viscérales notammenthépatique et rénale

Affections psychiatriques

Fréquent : somnolence

Fréquence indéterminée : hallucinations, états confusionnelstran­sitoires

Affections du système nerveux

Très fréquent : sensations vertigineuses

Fréquent : tremblements, nystagmus, paresthésies, ataxie

Peu fréquent : convulsions, troubles d'élocution

Affections oculaires

Fréquent : vision floue

Fréquence indéterminée : diplopie

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations

Peu fréquent : bradycardie

Fréquence indéterminée : blocs auriculo-ventriculaires de tous degrés,parfois syncopaux

Comme tous les médicaments ayant des effets antiarythmiques etpro-arythmiques, la mexilétine peut provoquer l'aggravation de troubles durythme préexistants ou l'apparition de nouveaux troubles du rythme (voirrubrique 4.4).

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension

Fréquence indéterminée : collapsus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : fibrose pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dyspepsies

Fréquent : nausées, vomissements, gastralgies

Fréquence indéterminée : ulcérations œsophagiennes de contact, troublesdu goût

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée : élévation asymptomatique des enzymeshépatiques, atteintes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruptions cutanées

Fréquence indéterminée : érythrodermie, syndrome de Stevens-Johnson,syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (voir « Affections du systèmeimmuni­taire »)

Troubles généraux

Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes :

· Neurologiques : paresthésies, confusion, hallucinations, convulsions;

· Cardiaques : bradycardie sinusale, hypotension, collapsus, dans les casextrêmes, arrêt cardiaque.

Traitement :

Le traitement est essentiellement symptomatique.

La gravité des symptômes peut imposer la surveillance dans un servicehospitalier. En cas de bradycardie avec hypotension, on peut utiliser l'atropineintra­veineuse. En cas de convulsions, on peut utiliser les benzodiazépines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES MEDICAMENTS DES DESORDRESMUSCULO-SQUELETTIQUES, code ATC : M09AX.

La mexilétine, en bloquant les canaux sodiques modifie la cinétique dedépolarisation membranaire.

La mexilétine exerce son activité inhibitrice de dépolarisation en sefixant sur les canaux sodiques ouverts; le blocage exercé augmente avec lafréquence de l'activité membranaire (inhibition fréquence dépendante).

Ainsi, la mexilétine est essentiellement active sur le blocage membranairedes fibres musculaires soumises à des décharges répétitives (notamment lesmuscles striés squelettiques). Elle améliore ainsi les symptômes myotoniquesen diminuant la raideur musculaire par réduction du délai de décontraction­musculaire. L'effet est observé à une dose quotidienne comprise entre 200 et600 mg chez l'adulte

Au niveau cardiaque, la mexilétine possède des propriétés antiarythmiquesde la classe I b de la classification de Vaughan Williams. Sescaractéris­tiques sont:

· réduction de la vitesse maximale de dépolarisation de la cellulecardiaque par diminution de la conductance sodique dite rapide,

· potentiel de repos inchangé et durée du potentiel d'action peu modifiéeou raccourcie,

· absence d'effet sur le système sympathique,

· aucune action sur la fréquence cardiaque,

· léger effet inotrope négatif,

· allongement du temps de conduction infranodal, surtout si celui-ci estdéjà augmenté à l'état basal.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, la mexilétine est rapidement etpresque complètement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez lesujet sain, sa biodisponibilité absolue est d'environ 80 %. Le tauxplasmatique maximal est atteint environ 2 à 3 heures après administrationd'une gélule.

Pour les doses variant de 100 à 600 mg, les concentrations plasmatiques demexilétine augmentent proportionnellement à la dose. Il n'a pas été observéd'accu­mulation notable de mexilétine après administration réitérée.

La mexilétine se distribue rapidement et largement dans l'organisme. Levolume de distribution varie de 5 à 9 l/kg.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 55 %.

La mexilétine traverse la barrière placentaire et diffuse dans le laitmaternel.

L'élimination de la mexilétine se fait essentiellement par voiemétabolique. Sa demi-vie d'élimination est en moyenne de 10 heures (5 à12 heures). La mexilétine est fortement métabolisée (90 % de la dose) auniveau hépatique en métabolites inactifs. Les réactions métaboliquesob­servées sont des hydroxylations, désalkylations, désaminations, N-oxydationet glucuro-conjugaison. Les principaux métabolites sont lap-hydroxymexilétine, l'hydroxyméthyl­mexilétine et la N-hydroxymexilé­tine.La carbamoyl-glucuronidation est une autre voie métabolique majeure de lamexilétine (environ 30 % de la dose).

L'administration prolongée de mexilétine n'a pas révélé de potentield'in­duction enzymatique.

L'élimination se fait essentiellement par voie rénale (90 % de la dosedont 10 % sous forme inchangée).

Groupes à risque

Insuffisants rénaux :

Peu de données sont disponibles dans ce groupe.

Toutefois, l'exposition systémique à la mexilétine ne semble pas modifiéechez l'insuffisant rénal léger ou modéré. La demi-vie d'élimination sembleêtre légèrement plus longue chez l'insuffisant rénal sévère ou en stadeterminal (Cl cr <10 ml/min).

En l'absence de données, l'utilisation de la mexilétine chez les patientsavec une insuffisance rénale sévère est déconseillée (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisants hépatiques :

Peu de données sont également disponibles dans ce groupe. Toutefois, desétudes conduites chez un petit effectif de patients cirrhotiques montrent uneaugmentation notable de l'exposition systémique à la mexilétinecom­parativement à celle observée chez le sujet sain (non cirrhotique). Laclairance totale est diminuée d'un facteur 4 environ. La demi-vie et l'AUCsont augmentées d'un facteur 3 à 4 environ.

Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation dela mexilétine est déconseillée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité,toxi­cologie en administration répétée, cancérogénèse, et des fonctions dereproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études menées après administration intraveineuse pendant un mois,la dose dénuée d'effet toxique (« no toxic effect level », NOTEL) était de5 mg/kg chez le rat, 8 mg/kg chez le lapin, 3 mg/kg chez le chien et4,5 mg/kg chez le singe. Les principaux effets observés chez le rat et/ou lechien étaient les vomissements, la diarrhée, le tremblement, l'ataxie, lesconvulsions et la tachycardie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Excipients : amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Composants de l'enveloppe de la gélule : gélatine, érythrosine,in­digotine, dioxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS (AP-HP)

3 AVENUE VICTORIA

75184 PARIS CEDEX 04

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 322 809–2 ou 34009 322 809 2 6: 30 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 559 549–8 ou 34009 559 549 8 9: 50 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 322 810–0 ou 34009 322 810 0 8: 100 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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