Résumé des caractéristiques - MIACALCIC 50 U.I./1 ml, solution injectable ou pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MIACALCIC 50 U.I./1 ml, solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Calcitonine de saumon (synthétique)............................................................................................50 U.I.
1 U.I. correspondant à 0,167 microgrammes de substance active
Pour une ampoule de 1 ml.
MIACALCIC peut être considéré comme dépourvu de sodium, voirrubrique 4.4.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution aqueuse limpide et incolore
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La calcitonine est indiquée dans :
· Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisationsoudaine, notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiquesrécentes.
· Traitement de la maladie de Paget, uniquement chez des patients pourlesquels les traitements alternatifs ont été inefficaces ou ne peuvent êtreutilisés, par exemple patients ayant une insuffisance rénale sévère.
· Traitement de l’hypercalcémie d'origine maligne.
4.2. Posologie et mode d'administration
La calcitonine de saumon peut être administrée au coucher afin de réduirel'incidence des nausées ou des vomissements qui pourraient se produire, enparticulier au début du traitement.
En raison de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisationde longue durée de la calcitonine (voir rubrique 4.4), la durée du traitementdans toutes les indications doit être limitée à la période la plus courtepossible et en utilisant la dose efficace minimale.
Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine,notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiques récentes
La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour ou 50 U.I. deux fois parjour, en administration sous-cutanée ou intramusculaire. La dose peut êtreréduite à 50 U.I. par jour au début de la remobilisation. La durée dutraitement recommandée est de 2 semaines et dans tous les cas ne doit pasexcéder 4 semaines, en raison du risque accru de cancer associé à uneutilisation au long cours de calcitonine.
Maladie de Paget
La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour, administrée par voiesous-cutanée ou intramusculaire ; toutefois, un schéma posologique minimal de50 U.I. trois fois par semaine a apporté une amélioration clinique etbiochimique. La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient. Letraitement doit être arrêté dès qu’il s’avère efficace pour le patientet que les symptômes ont disparu. La durée du traitement ne doit normalementpas dépasser 3 mois, en raison de la preuve d’un risque accru de cancerslors de l’utilisation de longue durée de la calcitonine. Dans des casexceptionnels, par exemple chez des patients à haut risque de fracturepathologique, la durée de traitement peut être prolongée jusqu’à unedurée maximale recommandée de 6 mois.
Un renouvellement périodique du traitement peut être envisagé chez cespatients et doit tenir compte des bénéfices potentiels et de la preuve d’unrisque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée de la calcitonine(voir rubrique 4.4). L'effet de la calcitonine peut être suivi par la mesure demarqueurs appropriés du remodelage osseux tels que les phosphatases alcalinessériques ou l’hydroxyproline ou la déoxypyridinoline urinaires. La posologiepourra être réduite après amélioration de l’état du patient.
Hypercalcémie d’origine maligne
La dose initiale recommandée est de 100 U.I. toutes les 6 à 8 heures,par injection sous-cutanée ou intramusculaire. De plus, la calcitonine desaumon peut être administrée par voie intraveineuse, après une réhydratationpréalable.
Si la réponse n'est pas satisfaisante après un ou deux jours, la dose peutêtre augmentée jusqu'à un maximum de 400 U.I. toutes les 6 à 8 heures.Dans les cas sévères ou d'urgence, une perfusion intraveineuse avec au maximum10 U.I./kg de poids corporel dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à0,9 % m/v peut être administrée sur une période couvrant au moins6 heures.
La calcitonine de saumon étant un peptide, une adsorption sur la matièreplastique du dispositif de perfusion peut survenir, ce qui pourrait réduire ladose totale délivrée au patient. Il est recommandé de surveiller fréquemmentla réponse clinique et biologique, y compris les taux sériques de calcium,surtout durant les phases initiales du traitement. Le dosage de Miacalcic doitêtre adapté aux besoins spécifiques du patient.
Personnes âgées
L'expérience dont on dispose sur l'utilisation de la calcitonine chez lesujet âgé n'a pas mis en évidence de diminution de la tolérance ni lanécessité de modifier les doses chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique
L'expérience de l'utilisation de la calcitonine chez les patientsinsuffisants hépatique n'a pas mis en évidence de diminution de la toléranceou de la nécessité de modifier les doses.
Patients présentant une insuffisance rénale
La clairance métabolique est beaucoup plus faible chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains. Lapertinence clinique de cette observation n’est toutefois pas connue (voirrubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n’y a pas de données suffisantes permettant d’établirl’efficacité de la calcitonine de saumon dans l’ostéoporose pédiatriqueassociée à certaines pathologies. Par conséquent l’utilisation de lacalcitonine de saumon n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 0 à18 ans.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
La calcitonine est également contre-indiquée chez les patients souffrantd'hypocalcémie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La calcitonine de saumon étant un peptide, il existe une possibilité deréactions allergiques systémiques, de réactions de type allergique, notammentdes cas isolés de choc anaphylactique, ont été rapportés chez des patientstraités par la calcitonine. Ces réactions sont à distinguer des boufféesvasomotrices locales ou généralisées, qui sont des effets non allergiquesfréquents de la calcitonine (voir rubrique 4.8). Des tests cutanés devrontêtre réalisés chez les patients présentant une sensibilité suspectée à lacalcitonine de saumon avant de débuter le traitement par la calcitonine.MIACALCIC contient moins de 23 mg de sodium par ml et peut être considérédépourvu de sodium.
L’analyse d’essais cliniques contrôlés et randomisés conduits chez despatients ayant de l’arthrose ou de l’ostéoporose a montré que lacalcitonine était associée à une augmentation statistiquement significativedu risque de cancer comparativement aux patients traités avec le placebo. Cesessais ont montré une augmentation du risque absolu de survenue de cancerallant de 0,7% à 2,4% chez les patients traités au long cours avec lacalcitonine, comparativement au placebo.
Dans ces essais, les patients étaient traités avec des formes orales ouintra-nasales. Cependant, il est probable qu’une augmentation du risqueapparaisse quand la calcitonine est administrée par voie sous-cutanée,intramusculaire ou intraveineuse, en particulier lors d’une utilisation aulong cours, de par l’exposition systémique à la calcitonine plus élevéeavec les formes injectables qu’avec les autres formulations.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Après administration de calcitonine, les taux de calcémie peuventtemporairement s'abaisser au-dessous des valeurs normales, en particulier audébut du traitement chez les patients présentant un taux anormalement élevéde renouvellement osseux. Cet effet diminue à mesure que l'activitéostéoclastique s'atténue. Toutefois, il faut agir avec prudence chez lespatients recevant un traitement concomitant par les digitaliques ou lesinhibiteurs calciques. Une adaptation posologique de ces médicaments peuts'avérer nécessaire dans la mesure où leurs effets peuvent être modifiés dufait des variations de concentrations cellulaires des électrolytes.
L’utilisation de calcitonine en association avec les bisphosphonates peutrésulter en un effet hypocalcémiant additif.
L’utilisation concomitante de calcitonine et de lithium peut entrainer uneréduction de la concentration plasmatique de lithium. Un ajustement de laposologie du lithium peut s’avérer nécessaire.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLa calcitonine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. La calcitoninene sera utilisée pendant la grossesse que si le médecin juge le traitementabsolument nécessaire.
AllaitementLe passage de la substance dans le lait maternel n'est pas connu. Chezl'animal, la calcitonine de saumon a entraîné une diminution de la lactationet elle était éliminée dans le lait (voir rubrique 5.3). En conséquence,l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement
FertilitéIl n’y a pas de données concernant une influence potentielle de Miacalcicsur la fertilité humaine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets de la Miacalcic sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. MIACALCIC peut entraîner unefatigue, des sensations vertigineuses et des troubles visuels (voir rubrique4.8), qui peuvent altérer les réactions du patient. Les patients doivent doncêtre prévenus de la possibilité de survenue de ces effets; auxquels cas ilsne devront pas conduire ou utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont nausées,vomissements et bouffées vasomotrices. Ces effets sont dose-dépendants et sontplus fréquents après une administration intra-veineuse, qu’après uneadministration intra-musculaire ou sous-cutanée.
Les effets indésirables provenant de sources multiples, y compris des essaiscliniques et de l’expérience obtenue après commercialisation sont classéspar système organe selon MedDRA. Dans chaque classe de système organe, leseffets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquentsétant en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence dans chaqueclasse, en débutant par le plus fréquent, selon la convention suivante : Trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)
Fréquent : cancer (lors d’une utilisation au long cours).
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : hypersensibilité.
Très rare : réactions graves de type allergique, telles que bronchospasme,gonflement de la langue et de la gorge et choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : diminution transitoire de la calcémie3.
Fréquence indéterminée : hypocalcémie.
Affections du système nerveux
Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie.
Fréquence indéterminée : tremblements.
Affections du système oculaire
Peu fréquent : troubles visuels.
Affections vasculaires
Très fréquent : bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps)4.
Peu fréquent : hypertension.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées avec ou sans vomissements2.
Fréquent: diarrhées, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : éruption généralisée, prurit.
Fréquence indéterminée : urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleurs musculo-squelettiques incluant des arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : polyurie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : syndrome pseudo-grippal, œdème (facial, périphérique etgénéralisé), réaction au point d'injection.
Investigations
Rare : développement d'anticorps neutralisants dirigés contre lacalcitonine1.
Les fréquences des effets indésirables listés ci-dessus sont en partiebasées sur les résultats des essais cliniques menés avec MIACALCIC spraynasal (non commercialisé en France).
1Développement d'anticorps neutralisants dirigés contre la calcitonine. Ledéveloppement de ces anticorps n'est généralement pas associé à une perted'efficacité clinique, bien que leur présence chez un petit pourcentage depatients après un traitement de longue durée par la calcitonine puisseentraîner une réponse plus faible au produit. La présence d'anticorps nesemble avoir aucun rapport avec les réactions allergiques, qui sont rares. Ladiminution des récepteurs de la calcitonine peut également entraîner uneréponse clinique plus faible chez un petit pourcentage de patients après untraitement de longue durée.
2Des nausées, avec ou sans vomissements sont observées chez environ 10 %des patients traités par la calcitonine. L'effet est plus marqué au début dutraitement et tend à s'atténuer ou à disparaître avec la poursuite dutraitement ou une réduction de la dose. Un antiémétique peut êtreadministré si besoin. Les nausées et vomissements sont moins fréquentslorsque l'injection est faite le soir ou après les repas.
3Chez les patients avec un taux élevé de remodelage osseux (patientsatteints de la maladie de Paget ou patients jeunes), une diminution transitoirede la calcémie, généralement asymptomatique, peut se produire entre la 4e etla 6e heure après l'administration.
4Les bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps) ne sont pas uneréaction allergique mais sont dues à un effet pharmacologique et sonthabituellement observées 10 à 20 min après l’administration duproduit.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices et les sensationsvertigineuses sont dose-dépendants lorsque la calcitonine est administrée parvoie parentérale. Des doses uniques (jusqu'à 10 000 U.I.) de calcitonine desaumon injectable ont été administrées sans qu'il ait été noté d'effetsindésirables autres que des nausées et des vomissements, et une exacerbationdes effets pharmacologiques.
En cas de survenue de tels symptômes de surdosage, un traitementsymptomatique sera entrepris.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormone antiparathyroïdienne, code ATC :H05BA01 (calcitonine saumon).
Les propriétés pharmacologiques des peptides synthétiques et recombinantsont été démontrées comme étant qualitativement et quantitativementéquivalentes.
Mécanisme d’actionLa calcitonine est une hormone calciotrope qui inhibe la résorption osseusepar action directe sur les ostéoclastes. En inhibant l'activité desostéoclastes par l'intermédiaire de ses récepteurs spécifiques, lacalcitonine de saumon diminue la résorption osseuse. Dans les étudespharmacologiques, la calcitonine a montré une activité antalgique sur desmodèles animaux.
Effets pharmacodynamiquesLa calcitonine réduit de manière importante le renouvellement osseux dansles situations caractérisées par une augmentation du taux de résorptionosseuse, telles que la maladie de Paget et la perte osseuse aiguë suite à uneimmobilisation soudaine.
Efficacité et sécurité cliniqueL'absence de défaut de minéralisation osseuse en cas de traitement par lacalcitonine a été démontrée par des études d'histomorphométrie à la foischez l'homme et chez l'animal.
Des diminutions de la résorption osseuse, mise en évidence par uneréduction de l'hydroxyproline et de la désoxypyridinoline urinaires, ont étéobservées après un traitement par la calcitonine à la fois chez desvolontaires sains et chez des patients atteints de troubles d'origine osseuse, ycompris la maladie de Paget et l'ostéoporose.
L'effet hypocalcémiant de la calcitonine est dû à la fois à unediminution du flux de calcium allant de l'os vers le liquide extra-cellulaire età l'inhibition de la réabsorption tubulaire rénale du calcium.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques générales de la substance active
La calcitonine de saumon est rapidement absorbée et éliminée.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans l'heure quisuit l'administration. Après une administration sous-cutanée, le niveauplasmatique maximal est atteint au bout de 23 min.
Les études animales ont montré que la calcitonine est principalementmétabolisée par protéolyse dans les reins après administration parentérale.Les métabolites ne possèdent pas l'activité biologique spécifique de lacalcitonine.
Chez l'homme, après injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire, labiodisponibilité est élevée et comparable pour les deux voiesd'administration (respectivement 71 % et 66 %).
La calcitonine a une demi-vie d'absorption courte, de 10 à 15 minutes. Lademi-vie d’élimination est d’environ 1h en cas d’administrationintra-musculaire et de 1h à 1h30 en cas d’administration sous-cutanée. Lacalcitonine de saumon est principalement et presque exclusivement dégradéedans les reins, avec formation de fragments de la molécule dépourvusd'activité pharmacologique. La clairance métabolique est par conséquentbeaucoup plus faible chez les patients souffrant d'insuffisance rénaleterminale que chez les sujets sains. La pertinence clinique de cette observationn'est toutefois pas connue.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 %.
Caractéristiques propres au patientIl existe une relation entre la dose sous-cutanée de calcitonine et lesconcentrations plasmatiques maximales. Après l'administration parentérale de100 U.I. de calcitonine, les concentrations plasmatiques maximales sontcomprises entre 200 et 400 pg/ml. Des concentrations sanguines plus élevéespeuvent être associées à une incidence accrue de nausées et devomissements.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études usuelles de toxicité chronique, de reproduction, demutagénicité et de cancérogénèse ont été réalisées chez des animaux delaboratoire. La calcitonine de saumon est dénuée de potentiel embryotoxique,tératogène et mutagène.
Une incidence accrue d'adénomes hypophysaires a été rapportée chez desrats traités par la calcitonine de saumon synthétique pendant un an. Onconsidère cela comme un effet propre à l'espèce et n'ayant aucune pertinenceclinique.
On ne sait pas si la calcitonine de saumon traverse la barrièreplacentaire.
Chez des animaux allaitant recevant de la calcitonine, on a noté unesuppression de la production de lait. La calcitonine est secrétée dansle lait.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Acide acétique, acétate de sodium, chlorure de sodium, eau pourpréparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Les récipients pour usage parentéral en verre ou en plastique dur nedoivent pas être utilisés.
6.3. Durée de conservation
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (auréfrigérateur).
Ne pas congeler.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement après qu’il soit revenu à température ambiante s’il doitêtre injecté ou immédiatement après dilution dans une solution de chlorurede sodium à 0,9 % m/v en poche de PVC souple s’il doit être perfusé.
Pour plus d’informations, se reporter aux rubriques 6.3 et 6.6.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml de solution en ampoule (verre incolore de type I) ; boîtes de 5, 10,50 et 100
Toutes les présentations peuvent ne pas être toutes commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Les ampoules de MIACALCIC doivent être examinées visuellement. Si leliquide n’est pas limpide et incolore, ou s’il contient des particules, ousi l’ampoule est endommagée, ne pas utiliser le produit.
Les solutions pour perfusion doivent être préparées juste avantutilisation dans des poches de perfusion en PVC souple ; les récipients pourusage parentéral en verre ou en plastique dur ne doivent pas êtreutilisés.
Les ampoules sont à usage unique. Toute solution entamée doit être jetée.Laisser la solution revenir à température ambiante avant utilisation par voieintramusculaire ou sous-cutanée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Essential Pharma (M) Ltd
Orange Point Building,
Dun Karm Street
Birkirkara By-Pass
Birkirkara BKR 9037
Malte
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 330 203 2 3: ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 5.
· 34009 573 832 5 1: ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 10.
· 34009 573 833 1 2: ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 50.
· 34009 573 834 8 0 : ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.
Retour en haut de la page