MIBG [123 I], solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIBG (123I), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

(123I) sous formed’Iobengu­ane..........­.............­.............­..... 74 MBq/mL à ladate et heure de calibration

3-iodobenzylgua­nidinesulfate­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,5 mg

Pour un flacon de 1 mL

Le pH de la solution est compris entre 3,5 et 4,5.

Pureté radiochimique du produit à la date et à l’heure depéremption :

≥ 95 % d’(123I) iobenguane

≤ 0,5 % métaiodo (123I) benzylamine

5 % iodure libre (123I)

L’iode-123 est obtenu par irradiation protonique de xénon enrichi.

Résumé des caractéristiques physiques de l’isotope radioactif duprincipe actif : I-123.

Période : 13,2 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injectable).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

· Scintigraphie des tumeurs neuroendocrines, telles que lesphéochromo­cytomes, les paragangliomes, les chémodectomes etneurogangliomes.

· Détection, stadification et suivi après traitement desneuroblastomes.

· Evaluation de la captation de l’iobenguane (123I) lorsqu’uneuti­lisation thérapeutique est envisagée.

· Etude fonctionnelle de la médullosurrénale (hyperplasie) et du myocarde(inner­vation sympathique)

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

L’activité recommandée est comprise entre 110 à 400 MBq pour unpatient de poids moyen (70 kg).

Sujets âgés

Aucun schéma posologique spécifique n’est requis chez lespatients âgés.

Insuffisance rénale

L’activité à administrer doit être déterminée avec soin,l’exposition aux radiations pouvant être accrue chez ces patients.

Population pédiatrique

L’utilisation de ce médicament chez l’enfant et l’adolescent doitêtre décidée à l’issue d’une évaluation soigneuse des besoins cliniqueset du rapport bénéfice/risque dans cette population. Les activitésadmi­nistrées chez l’enfant et l’adolescent doivent être adaptéesconfor­mément aux recommandations de l’EANM (2016) en utilisant la formulesuivante :

A[MBq] Administrée = activité de base x coefficient multiplicateur (avecune activité de base de 28,0)

Chez les très jeunes enfants (jusqu’à 1 an), une activité minimale de37 MBq est nécessaire pour obtenir des images de qualité satisfaisante.

La sécurité et l’efficacité de MIBG (123I) chez les enfants de moins de1 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Présentation multidose.

MIBG (123I) est administré par injection intraveineuse lente (pendant5 minutes minimum) ou par perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). Sinécessaire, le volume administré peut être augmenté par dilution.

Le faible pH de la solution peut causer des douleurs au site d’injection(voir rubrique 4.8). Un rinçage au sérum physiologique est recommandé aprèsl’adminis­tration de MIBG (123I).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 12.

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

Acquisition des images

· Scintigraphie des tumeurs neuroendocrines : Des images du corps entier,antérieures et postérieures et/ou des images centrées sur les organes cibles,et/ou des images SPECT peuvent être réalisées 24 heures aprèsl’adminis­tration de MIBG (123I) et éventuellement répétées48 heures après.

· Scintigraphie du myocarde : imagerie planaire antérieure du thorax à15 min (image précoce) et 4 heures (image tardive) après l'administration deMIBG (123I) éventuellement suivie d'une tomodensitométrie à émission uniquede photons (SPECT).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de réactions d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiqu­e,l’administra­tion du produit doit être immédiatement interrompue et untraitement par voie intraveineuse doit être débuté si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Chez chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit êtrejustifiée par le bénéfice attendu. L’activité administrée doit, dans tousles cas, correspondre à la plus faible dose de rayonnements possible compatibleavec l’obtention de l’information diagnostique recherchée.

Insuffisance du système nerveux sympathique

Chez les patients souffrant de conditions cliniques influençant lefonctionnement du système nerveux ou du système sympathique, tel qu’unsyndrome parkinsonien, une diminution de la captation cardiaque de MIBG (123I)peut être observée indépendamment de la pathologie cardiaque.

Insuffisance rénale

Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement déterminé, car uneexposition accrue au rayonnement est possible chez ces patients.

Une insuffisance rénale sévère peut altérer les résultats de lascintigraphie puisque l’iobenguane (123I) est excrété principalement parles reins.

Pour des informations sur l’utilisation dans la population pédiatrique,voir rubrique 4.2.

L’indication doit être considérée avec prudence, car la dose efficacepar MBq est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 11).

· Les traitements avec des médicaments connus pour leurs effets inhibiteurssur la captation de MIBG (123I) doivent être interrompus avant l’examen(habi­tuellement pendant 4 périodes biologiques) (voir rubrique 4.5).

· Pour minimiser l’irradiation de la glande thyroïde, la captationthyroïdi­enne de l’iodure libre doit être empêchée en utilisant de l’iodestable administré oralement :

o Chez l’adulte, le blocage de la thyroïde doit être effectué environ1 heure avant l’administration de MIBG (123I), avec une administration uniqued’iodure de potassium (130 mg) ou d’iodate de potassium (170 mg) (voirTableau 1 ci-dessous).

o Chez l’adolescent, l’enfant et le nourrisson, le blocage de lathyroïde doit être effectué par l’administration d’iodure de potassium oud’iodate de potassium, environ 1 heure avant l’administration de MIBG(123I), dans la soirée qui suit l’administration et le jour suivant (au total3 prises en 2 jours). Les doses recommandées pour le blocage de la thyroïdedoivent être déterminées selon le groupe d’âge du patient (voir le Tableau1 ci-dessous).

Tableau 1 : Doses recommandées par administration, pour le blocage de lathyroïde, chez le nourrisson, l’enfant, l’adolescent et l’adulte

3 administrations en 2 jours requises

une seule administration requise

o Le perchlorate de potassium ou le perchlorate de sodium peut êtreutilisé chez les patients ayant des antécédents d’incompatibilités àl’iode.

· Chez les nourrissons et les enfants, une sédation peut être nécessairepour pouvoir effectuer les acquisitions SPECT.

· Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen eturiner aussi souvent que possible au cours des premières heures suivantl’examen afin de réduire l’exposition aux rayonnements ionisants.

Mises en garde spéciales

La captation de l’iobenguane par les granules chromaffines peut, enthéorie, provoquer une sécrétion rapide de noradrénaline, provoquant unepoussée hypertensive. Le patient doit donc être gardé sous surveillancecon­stante lors de l’administration. MIBG (123I) doit être administrélentement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’injection paraveineuse doit être évitée en raison du risque denécrose tissulaire locale (voir rubrique 4.8). L'injection doit êtrestrictement intraveineuse pour éviter tout dépôt local de MIBG (123I) etd'irradiation. En cas d'injection paraveineuse, l'injection doit êtreimmédiatement interrompue et le site d'injection doit être réchauffé etlaissé au repos en position surélevée. En cas de nécrose radique, uneintervention chirurgicale peut s’avérer nécessaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour les précautions liées au risque environnemental, voirrubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments suivants sont susceptibles de prolonger ou réduire lacaptation de l’iobenguane par les tumeurs neuroendocrines :

· la nifédipine (inhibiteur calcique) prolonge la rétention del’iobenguane.

· une captation réduite est observée lors de l’administrati­onthérapeutique des produits suivants : réserpine, labétalol, les inhibiteurscal­ciques (diltiazem, nifédipine, vérapamil), les antidépresseur­stricycliques (amitryptiline, imipramine et leurs dérivés), les agentssympatho­mimétiques (présents dans les décongestionnants nasaux, telles quephényléphrine, éphédrine ou phénylpropano­lamine), la cocaïne, lesphénothiazines.

L’administration de ces médicaments doit être interrompue (habituellemen­tquatre périodes biologiques) avant l’administration de l’iobenguane(123I).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmace­utiqueschez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer sielle est enceinte ou non. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit êtreconsidérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitudequant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles trèsirréguliers, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnementsi­onisants (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînentégalement l'irradiation du fœtus. Seuls les examens impératifs doivent doncêtre réalisés pendant la grossesse, si le bénéfice attendu excèdelargement le risque encouru par la mère et le fœtus.

Avant d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme qui allaite,il faut envisager de retarder l'examen jusqu'à la fin de l'allaitement ous'assurer, dans le cas contraire, que le produit radiopharmaceutique le plusapproprié a été choisi, compte tenu du passage de la radioactivité dansle lait.

L’iobenguane (123I) est partiellement excrété dans le lait maternel. Sil'administration est considérée comme indispensable, l'allaitement materneldoit être interrompu pendant 3 jours et le lait tiré doit êtreéliminé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIBG (123I) n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous selon laclassification par système d’organe MedDRA.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/ 1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (qui ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

* Effets indésirables issus de notifications spontanées

Crise catécholaminergique

Lorsque le produit est administré trop rapidement, des palpitations, unetachycardie, une dyspnée, une sensation de chaud, une hypertension transitoire,des crampes et une douleur abdominales peuvent survenir pendant ou juste aprèsl’adminis­tration (voir rubriques 4.2 et 4.4). Ces symptômes disparaissentdans l’heure qui suit.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité se sont produites, se traduisant parexemple par des bouffées congestives, un rash, un érythème, de l’urticaire,des nausées, des frissons et d’autres symptômes de réactionsanap­hylactiques (voir rubrique 4.4.)

Réactions au site d’injection après administration paraveineuse

Des cas d’administration paraveineuse locales ont été rapportés etpeuvent causer des réactions tissulaires locales telles qu’une douleur ausite d’injection, un œdème localisé ou une nécrose radique (voirrubrique 4.4).

Mise en garde d’ordre général

L'exposition aux rayonnements ionisants peut entraîner le développement decancers et d'anomalies héréditaires. La dose efficace étant de 5,2 mSv quandla radioactivité maximale recommandée de 400 MBq est administrée, laprobabilité de survenue de ces effets indésirables est considérée commefaible.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Ce produit doit être utilisé uniquement par des personnes autorisées enmilieu hospitalier. Le risque de surdosage est par conséquent théorique.

En cas d'administration d'une activité excessive de MIBG (123I), la dosedélivrée au patient doit être réduite en augmentant autant que possiblel'éli­mination du radionucléide de l’organisme par une diurèse forcée avecdes mictions fréquentes.

Un surdosage en MIBG (123I) entraîne la libération d’adrénaline. Ceteffet de courte durée exige la mise en route d’un traitement destiné àfaire baisser la tension artérielle telle que l’injection rapide d’un agentbloquant alpha-adrénergique à action rapide (phentolamine) suivie del’administration d’un bêta-bloquant (propanolol). Le rein étant l’organeprincipal d’élimination, il est essentiel de maintenir un débit urinaire leplus élevé possible pour réduire les effets des rayonnements ionisants.

MIBG (123I) n’est pas dialysable. Il peut être utile d'estimer la doseefficace qui a été délivrée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Produit radiopharmaceutique à usagediagnostique pour la détection de tumeurs, code ATC : V09IX01.

L’iobenguane (123I) est une aralkylguanidine radio-iodée. Sa structurecomporte le groupement guanidine de la guanéthidine lié à un groupementbenzyle dans lequel l’iode est introduit. Tout comme la guanéthidine, lesaralkylgua­nidines sont des agents bloquants des neurones adrénergiques­.Puisqu’il existe une similitude fonctionnelle entre les neuronesadréner­giques et les cellules chromaffines de la glande surrénale,l’i­obenguane (123I) est capable de se localiser préférentiellement dans lesmédullosurré­nales. Cette molécule se localise aussi dans le myocarde.

Parmi toutes les aralkylguanidines, l’iobenguane (123I) est préféréepour sa plus faible captation hépatique et sa meilleure stabilité in vivo, quise traduit par une moindre captation thyroïdienne de l’iode libre.

Aux concentrations chimiques utilisées pour les examens de diagnostic,l’i­obenguane (123I) paraît n'avoir aucune activité pharmacodynami­que.Cependant, l’iobenguane (123I) peut augmenter la libération denorépinéphrine par les cellules chromaffines et entraîner un épisoded’hyper­tension transitoire (voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La captation initiale est importante dans le foie (33 % de la doseadministrée) et bien moindre dans les poumons (3 %), le myocarde (0,8 %), larate (0,6 %) et des glandes salivaires (0,4 %). La captation dans les glandessurrénales normales (médullosurrénales) et si faible qu’elle ne peut êtrevisualisée au moyen de l’iobenguane (123I). Les surrénales hyperplasiquespar contre ont une captation élevée.

Le transport de l’iobenguane à travers les membranes cellulaires decellules dérivées de la crête neurale, est un processus actif, lorsque laconcentration du produit est basse (cas des examens diagnostiques). Lemécanisme de captation peut être inhibé par la prise d’inhibiteurs tels quela cocaïne ou la desméthylimipra­mine.

Après captation, un mécanisme de transfert actif concentre au moins unepartie de l’iobenguane intracellulaire vers les granules de stockage.

L’iobenguane est en grande partie éliminée telle quelle par les reins.70 à 90% des doses administrées sont éliminées dans les urines dans les4 premiers jours. Les métabolites suivants peuvent être retrouvés dans lesurines : iode (123I), acide métaiodohippurique (123I),hydroxy-iodobenzylguanidine (123I) et acide métaiodobenzoïque (123I).L’ensemble de ces substances représente environ 5 à 15% de la doseadministrée.

La demi-vie efficace est de 11,4 heures.

La pharmacocinétique des patients atteints d’insuffisance rénale n’apas été étudiée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le chien, une dose de 20 mg/kg est létale. Des doses plus faibles(14 mg/kg) provoquent des signes cliniques de toxicité.

Chez le rat, l’administration intraveineuse réitérée de doses de 20 à40 mg/kg induit des signes cliniques de toxicité sévère. De même,l’adminis­tration intraveineuse réitérée de doses de 5 à 20 mg/kg induitdes effets toxiques notamment une détresse respiratoire ; mais les effets àlong terme se limitent à une légère augmentation de poids du foie etdu cœur.

Chez le chien, l’administration de doses de 2,5 à 10 mg/kg induit deseffets cliniques tels qu’une augmentation de la pression artérielle, destroubles du rythme et de la conduction cardiaques mais aussi d’autres signestransitoires.

Ce produit n’est pas destiné à une administration continue ourépétée.

Aucun effet mutagène n’a été observé au cours des essaisréalisés.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’a étéconduite à ce jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide gentisique, sulfate de cuivre, sulfate d’étain (II), acide citrique,citrate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La solution injectable d’iobenguane (123I) est incompatible avec dessolutions de chlorure sodique.

La présence d’ion chlorure peut causer la libération de l’iodureradioactif.

La dilution d’iobenguane (123I) est faite de préférence avec de l’eaupour préparations injectables.

6.3. Durée de conservation

20 heures à compter de la date de libération.

La date et l’heure de calibration ainsi que la date et l’heure depéremption sont indiquées sur l’étiquette de l’emballage deprotection.

6.4. Précautions particulières de conservation

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement après sa réception, ildoit être conservé pour usage ultérieur dans son conditionnement d’origineà une température ne dépassant pas 25 °C.

A utiliser dans les 8 heures suivant la première utilisation et conserverà une température comprise entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur).

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementation­snationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre de 10 mL, type I fermé par un bouchon en bromobutyle etscellé par une capsule d’aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mises en garde générales

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un serviceagréé. Leur réception, conservation, utilisation, transfert et éliminationsont soumis aux réglementations et aux autorisations appropriées desautorités compétentes.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être préparés de manière àsatisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualitépharma­ceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent êtreprises.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 12.

Si à un moment quelconque lors de la préparation de ce produit,l'intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas êtreutilisé.

Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière àlimiter le risque de contamination du médicament et d’irradiation desopérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

L’administration de produits radiopharmace­utiques présent des risquespour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de lacontamination par les urines, les vomissures ou tout autres fluides biologiques.Par conséquent, des mesures de protection contre les rayonnements doivent êtreprises, conformément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CURIUM NETHERLANDS B.V.

WESTERDUINWEG 3

1755 LE PETTEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 564 450 6 6 : 74 MBq/mL en flacon (verre) ; boîte de1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Les données de dosimétrie présentées ci-dessous sont issues de lapublication n°80 de la CIPR (Commission Internationale de ProtectionRadi­ologique) « Dose de rayonnement aux patients provenant de produitsradiop­harmaceutiques » et sont calculées selon les hypothèsessui­vantes :

La rétention corporelle totale est décrite par des demi-vies de 3 heures(0,36) et 1,4 jour (0,63), avec une petite fraction (0,01) retenue dans lefoie. Le blocage de la thyroïde est présumé. La durée totale de résidencecorporelle est de 9,97 heures.

Les données ci-dessous sont valables pour un profil pharmacocinéti­quenormal. Lorsque la fonction rénale est altérée, suite à une maladie ou à untraitement antérieur, la dose efficace équivalente et la dose de rayonnementsdé­livrée aux organes peuvent être augmentées.

La dose efficace résultant de l’administration d’une activité maximalerecommandée de 400 MBq pour un adulte pesant 70 kg est d’environ5,2 mSv.

Pour une activité administrée de 400 MBq, la dose de radiation pourl’organe cible, les surrénales, est de 6,8 mGy et les doses de radiationspour les organes critiques (le foie et la vessie) sont respectivement de26,8 et 19,2 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Ce produit est prêt à l’emploi.

Cependant il peut être dilué si nécessaire avec de l’eau pourpréparations injectables ou avec une solution stérile de glucose à 5 % pourobtenir un volume plus important afin de faciliter son administration.

Les prélèvements doivent être effectués dans des conditions aseptiques.Les flacons ne doivent jamais être ouverts. Après désinfection du bouchon, lasolution doit être prélevée à travers celui-ci à l'aide d'une seringuestérile munie d’une protection blindée appropriée et d’une aiguillestérile à usage unique ou en utilisant un système automatique agréé.

Si l'intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas êtreutilisé.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiensayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R.1333–24 duCode de la Santé Publique.

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