MIDAZOLAM KALCEKS 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDAZOLAM KALCEKS 5 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Midazolam (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....5 mg

Pour 1 mL.

Une ampoule de 1 mL de solution contient 5 mg de midazolam.

Une ampoule de 3 mL de solution contient 15 mg de midazolam.

Une ampoule de 10 mL de solution contient 50 mg de midazolam.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 3,15 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

pH 2,9 – 3,7.

Osmolalité : 275 – 305 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDAZOLAM KALCEKS est un hypnotique à action rapide dont les indicationssont :

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE :

o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

o Induction de l'anesthésie.

o Agent sédatif en association pour le maintien de l’anesthésie.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS.

· SEDATION VIGILE, avant et pendant les procédures à visée diagnostiqueou thérapeutique, avec ou sans anesthésie locale.

· ANESTHESIE :

o Prémédication avant l'induction de l'anesthésie.

· SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

4.2. Posologie et mode d'administration

POSOLOGIE STANDARD

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'êtreadministré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titrationest fortement recommandée pour obtenir en toute sécurité le niveau desédation recherché en fonction du besoin clinique, de l'état physique, del'âge et des médicaments associés.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais étatgénéral ou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, laposologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risqueindividuels doivent être pris en compte systématiquement. Les posologiesstandards sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plusde détails, référez-vous au texte après le tableau.

POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique outhérapeutique, le midazolam est administré par voie I.V. La posologie doitêtre déterminée individuellement, administrée par la méthode de titrationet en aucun cas par injection rapide ou en bolus unique. L'obtention de lasédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique dupatient et des modalités précises d'administration (vitesse d'administrati­on,dose administrée). Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnéespeuvent être administrées en fonction des besoins individuels. L'effetcommence environ 2 minutes après l'injection. L'effet maximal est obtenu dansles 5 à 10 minutes environ.

Adultes

L'injection I.V. de midazolam doit être administrée lentement à unevitesse d'environ 1 mg en 30 secondes. Chez l'adulte âgé de moins de60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10 minutesavant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuventêtre données, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprisesentre 3,5 et 7,5 mg. En général une dose totale supérieure à 5 mg n'estpas nécessaire.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état généralou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose initiale devra être réduiteà 0,5 – 1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de laprocédure. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent êtreadministrées, si nécessaire. L'effet maximal pouvant être atteint moinsrapidement chez ces patients, les doses complémentaires de midazolam devrontêtre titrées très lentement et prudemment. En général, une dose totalesupérieure à 3,5 mg n'est pas nécessaire.

Population pédiatrique

Administration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon laméthode de titration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. Ladose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il fautensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoir pleinement évaluer l'effetsédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter la dose. Si unniveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser laméthode de titration avec augmentation croissante de la dose par petits paliersjusqu'à l'obtention du niveau de sédation recherché. Chez les nourrissons etles jeunes enfants de moins de 5 ans, des doses sensiblement plus élevées(mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez les adolescents peuvent êtrenécessaires.

· Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensiblesaux obstructions des voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cetteraison, l'utilisation dans la sédation vigile chez les enfants de moins de6 mois n'est pas recommandée.

· Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Unedose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenirl'effet recherché, mais la dose totale ne doit pas dépasser 6 mg. Aux dosesplus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuventêtre associés.

· Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Unedose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut êtrenécessaire. Aux doses plus élevées, une sédation prolongée et un risqued'hypoven­tilation peuvent être associés.

· Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit êtreappliquée.

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellementest comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solutionen ampoule se fait par l'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé àl'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, del'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 mL.

La dose totale doit être administrée en une fois, l'administrati­onrépétée par voie rectale devant être évitée.

L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, lesdonnées disponibles dans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et0,15 mg/kg. Une dose totale supérieure à 10 mg n'est habituellement pasnécessaire. Cette voie ne doit être utilisée qu'exceptionne­llement. Il estpréférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. estdouloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pasrecommandé d'utiliser les solutions de midazolam de concentration supérieureà 1 mg/mL. Les concentrations plus élevées doivent être diluées pourobtenir une concentration de 1 mg/mL.

POSOLOGIE EN ANESTHESIE

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant uneprocédure anesthésique permet d'obtenir une sédation (effet hypnotique ouanesthésiant et baisse de niveau de conscience) et une diminution de lamémorisation préopératoire. Le midazolam peut également être administré enassociation avec des anti-cholinergiques. Dans cette indication, le midazolamdoit être administré par voie intraveineuse ou par voie intramusculai­reprofonde dans une masse musculaire importante 20 à 60 minutes avantl'induction de l'anesthésie, ou de préférence par voie rectale chez lesenfants (voir ci-dessous). Après administration de la prémédication, unesurveillance étroite et continue du patient est obligatoire, car lasensibilité interindividuelle est variable et des symptômes de surdosagepeuvent survenir.

Adultes

Pour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de lamémorisation préopératoire, la dose recommandée pour les adultes âgés demoins de 60 ans, ASA I – II, est de 1 – 2 mg I.V. à renouveler sibesoin ou de 0,07 à 0,1 mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduiteet adaptée individuellement lorsque le midazolam est administré chez desadultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais état général ou desadultes atteints de maladie chronique. La dose initiale I.V. recommandée est de0,5 mg et doit être complétée par titration lente si besoin. Une dose de0,025 à 0,05 mg/kg administrée par voie I.M. est recommandée. La dose demidazolam doit être réduite en cas d'administration concomitante avec unnarcotique. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois :

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée,car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Enfants de plus de 6 mois :

Administration par voie rectale : la dose totale de midazolam, esthabituellement comprise entre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée15 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie. L'administration rectalede solution en ampoule est effectuée à l'aide d'un dispositif plastique fixéà l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible, del'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 mL.

Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étantdouloureuse, cette voie ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels.On doit lui préférer l'administration par voie rectale. Cependant,l'ef­ficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et0,2 mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez lesenfants entre 1 et 15 ans, des doses proportionnellement plus élevées enfonction du poids corporel que chez l'adulte sont nécessaires.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pasrecommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont les concentrations sontsupérieures à 1 mg/mL. Les concentrations supérieures doivent être diluéespour obtenir une concentration de 1 mg/mL.

INDUCTION

Adultes

Quand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avantl'adminis­tration d'autres agents anesthésiques, la réponse individuelle estvariable. La dose doit donc être administrée par la méthode de titration entenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque le midazolamest administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou parinhalation en induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doitêtre significativement réduite, parfois jusqu'à 25 % de moins que la doseinitiale usuelle de chaque agent.

La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésierecher­ché. La dose d'induction de midazolam par voie I.V. doit êtreadministrée lentement par doses fractionnées. Chaque fraction doit êtreinférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2 minutesentre chaque palier successif.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de0,15 à 0,2 mg/kg est normalement suffisante.

· Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peutêtre supérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction sinécessaire, des fractions d'environ 25 % de la dose initiale utiliséepourront être administrées. L'induction peut aussi être complétée par desagents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, une dose totaleallant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, maisde telles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

· Chez l'adulte prémédiqué âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvaisétat général ou l'adulte atteint de maladie chronique, la dose doit êtresignifica­tivement réduite, par exemple à 0,05 – 0,15 mg/kg, administréeen I.V en 20 – 30 secondes permettant un effet au bout de deux minutes.

· L'adulte âgé de plus de 60 ans non prémédiqué nécessitehabi­tuellement une dose supérieure de midazolam pour l'induction ; une doseinitiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient non prémédiquéatteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant,requiert habituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une doseinitiale de 0,15 à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC D’AUTRES AGENTS ANESTHESIQUES /ANALGESIQUES

Adultes

Le midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avecd'autres agents anesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V.intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue(entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement en association avec desanalgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonction dela réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état généralou l'adulte atteint de maladie chronique, des doses d'entretien plus faiblespeuvent être nécessaires.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration(doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue soitpar des injections intermittentes en bolus, en fonction du besoin clinique, del'état physique, de l'âge et des médicaments associés (voirrubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administréelen­tement par fractions. Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectéeen 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injectionssuc­cessives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée. Lorsque lemidazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doiventêtre administrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif du midazolampuisse être contrôlé par titration par rapport à la sédation provoquée parles analgésiques.

Dose d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou enhypothermie, la dose d'entretien devra être réduite. Le niveau de sédationdevra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédation prolongée, unphénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et uneaugmentation de la dose peut être nécessaire.

Population pédiatrique

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 mois

Le midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, encommençant par 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec unâge de gestation ≤ 32 semaines, ou 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez lesnouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines et chez les enfantsjusqu'à 6 mois.

Une dose de charge intraveineuse n'est pas recommandée chez lesprématurés, les nouveau-nés et les enfants jusqu'à 6 mois ; en conséquencela vitesse de perfusion continue peut être plus rapide pendant les premièresheures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cette vitesse deperfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulieraprès les premières 24 heures, de manière à administrer la plus petite doseefficace et à réduire le risque d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire etla saturation en oxygène

Enfants de plus de 6 mois

Chez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à0,2 mg/kg en I.V. doit être administrée lentement en au moins 2 à3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché.

Le midazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide.La dose de charge est suivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h(1 à 2 µg/kg/min). La vitesse de perfusion peut être augmentée oudiminuée (généralement de 25 % de la vitesse initiale ou en cours) sinécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent êtreadministrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dontl'équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doitêtre administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnéesfaibles et le patient doit être surveillé à la recherche d'une instabilitéhé­modynamique (par exemple une hypotension). Ces patients sontparticulière­ment sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolamet nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de lasaturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids estinférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser les solutions demidazolam dont la concentration est supérieure à 1 mg/mL. Les concentration­ssupérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de1 mg/mL.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine < 30 mL/min), le midazolam peut être accompagné d'unesédation plus prononcée et prolongée pouvant inclure une dépressionres­piratoire et cardiovasculaire cliniquement pertinente.

Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cette population depatients et titré jusqu’à l'effet recherché (voir rubrique 4.4).

Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <10 mL/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, aprèsadministration d’une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chezdes volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez despatients en unité de soins intensifs (USI), la durée moyenne de l’effetsédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux,très vraisemblablement en raison d’une accumulation du 1'-hydroxymidazo­lamglucuronide (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et parconséquent augmente la demi-vie terminale. L'effet clinique peut donc êtreplus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut êtreréduite, et une surveillance adaptée des signes vitaux doit être effectuée(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Voir ci-dessus et rubrique 4.4.

Voie intraveineuse, intramusculaire et rectale.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au midazolam, aux benzodiazépines ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec uneinsuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecinsexpéri­mentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et lemaintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes forméesspécifi­quement à la reconnaissance et à la prise en charge des événementsindé­sirables attendus et ayant l'expérience de la réanimationcardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ontété rapportés, y compris dépression respiratoire, apnée, arrêtrespiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronosticvital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide oulorsqu’une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement depremière intention des maladies psychotiques.

Une attention particulière est nécessaire dans l'indication sédationvigile chez les patients présentant une altération de la fonctionrespi­ratoire.

Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles àl'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent latitration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtentionde l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoireet de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillanceap­propriée du patient après administration est obligatoire, du fait de lavariabilité interindividuelle et de la survenue possible de symptômes desurdosage.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam estadministré à des patients à haut risque :

· Adultes âgés de plus de 60 ans,

· Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, parexemple :

o Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,

o Patients atteints d'insuffisance rénale chronique,

o Patients atteints d'insuffisance hépatique (les benzodiazépines peuventprécipiter ou exacerber une encéphalopathie chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère),

o Patients atteints d'insuffisance cardiaque,

o Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilitécardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voirrubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter lespremiers signes d'altération des fonctions vitales.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétésmyo­relaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque lemidazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolamest utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soinsintensifs, la survenue d'une dépendance physique au midazolam est à envisager.Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et la durée dutraitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant desantécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soinsintensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, unarrêt brutal du traitement pourra s'accompagner de symptômes de sevrage. Lessymptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies,anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles du sommeil,changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, lessymptômes suivants peuvent survenir : dépersonnalisation, engourdissement etpicotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit etau contact physique. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté aprèsarrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivemen­tles doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avecmajoration du risque aux doses plus fortes (cet effet est fréquemmentsou­haitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou lesprocédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la doseadministrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez lespatients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention. Aprèsl'adminis­tration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortirde l'hôpital ou de la consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité,mou­vements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques ettremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, idées délirantes,colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses,com­portement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables,ex­citation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec lemidazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/oulorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemmentrap­portées chez l'enfant et le sujet âgé. Si ces manifestations seproduisent, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l'élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevantdes produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaired'adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez despatients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez lesnouveau-nés (voir rubrique 5.2).

Apnée du sommeil

Les ampoules de midazolam doivent être utilisées avec une extrême prudencechez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil et cespatients doivent être régulièrement surveillés.

Prématurés et nouveau-nés

Du fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseilléelors de la sédation des patients prématurés non intubés. Une surveillanceétroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène estnécessaire.

Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures etsont également plus sensibles aux effets respiratoires importants et/ouprolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez lesenfants ayant une instabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuserapide (bolus) doit être évitée dans cette population.

Enfants de moins de 6 mois

Dans cette population, le midazolam est uniquement indiqué dans la sédationen unité de soins intensifs.

Les enfants de moins de six mois sont particulièrement exposés à uneobstruction bronchique et à une hypoventilation. Par conséquent, une titrationlente jusqu'à obtention de l'effet clinique ainsi qu'une surveillance attentivede la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles(voir également rubrique « Prématurés et nouveau-nés » plus haut).

Prise concomitante d'alcool/Dépres­seurs du SNC

L'association du midazolam et de l'alcool et/ou de dépresseurs du SNC doitêtre évitée. Une telle association est susceptible d'accroître les effetscliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible deprovoquer le coma ou la mort ou une dépression respiratoire cliniquementsig­nificative (voir rubrique 4.5).

Risque lié à l’utilisation concomitante d’opiacés

L’utilisation concomitante de MIDAZOLAM KALCEKS et d’opiacés peutentraîner une sédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort. Enraison de ces risques, la prescription concomitante de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou de médicaments similaires tels que MIDAZOLAMKALCEKS avec des opiacés doit être réservée aux patients pour lesquels lesoptions de traitement alternatives ne sont pas possibles.

S’il est décidé de prescrire MIDAZOLAM KALCEKS en association avec desopiacés, la dose minimale efficace doit être utilisée et la durée detraitement doit être la plus courte possible (voir également lesrecommandations générales de posologie en rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement suivis pour rechercher les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il estfortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants (le caséchéant) d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Antécédents d'alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez lespatients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l'hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l'hôpital ou dela salle de consultation qu'après autorisation du médecin et s'ils sontaccompagnés. Les patients ne doivent pas être laissés sans surveillanceaprès leur sortie.

Excipients

En dose quotidienne jusqu'à 7,3 mL, ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ». En cas d'administration d'une dose quotidienne de 7,4 mL ou plus(équivalente à plus de 1 mmol de sodium), il convient de tenir compte de cequi suit : Ce médicament contient 3,15 mg de sodium par mL de solution, ce quiéquivaut à 0,16 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl'OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le midazolam est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et CYP3A5.

Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuvent respectivement augmenter etdiminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets dumidazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.

Le midazolam est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4,CYP3A5).

Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteursdu CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voieorale comparativement à la voie I.V., car le CYP3A4 est également présentdans les voies digestives supérieures. En effet, lors d'une administration parvoie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deuxmodifiées tandis que lors d'une administration par voie parentérale, seule laclairance systémique est modifiée. Après une dose unique de midazolam I.V.,la conséquence d'une inhibition du CYP3A4 sur l'effet clinique maximal estmineure, tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Cependant,après une administration prolongée de midazolam, l'amplitude et la durée del'effet seront augmentées en cas d'inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n'est disponible quant à l'effet d'une modulation du CYP3A4sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale etvoie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lorsd'une administration par voie rectale comparativement à une administration parvoie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandisqu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec lemidazolam par voie intraveineuse.

Il est donc recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques etles signes vitaux pendant l'administration du midazolam, en tenant compte dufait que ces effets peuvent être plus puissants et prolongés avecl'adminis­tration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4, même administré uneseule fois. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées demidazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (parexemple lors de soins intensifs) peut entraîner des effets hypnotiquesdu­rables, un retard de récupération et une dépression respiratoirené­cessitant donc une adaptation de posologie. L'effet du midazolam peut êtreplus faible et la durée d’action plus courte lorsqu'il est co‑administréavec un inducteur du CYP3A et une dose plus élevée peut être nécessaire.

En ce qui concerne l'induction, il faut tenir compte du fait que le processusd'in­duction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum etmet également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement deplusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court termeentraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pourles inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue,même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autresmédicaments.

+ Antifongiques azolés

· Le kétoconazole a augmenté de 5 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie terminale.L'ad­ministration concomitante de midazolam par voie parentérale et dekétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A, doit se faire dans une unité desoins intensifs ou dans un lieu permettant une étroite surveillance et uneprise en charge médicale adéquate en cas de dépression respiratoire et/ou desédation prolongée. Une administration fractionnée ainsi qu'une adaptation dela posologie doivent être envisagées, notamment si plusieurs dosesintraveineuses de midazolam sont administrées. La même recommandation peutégalement s'appliquer à d'autres antifongiques azolés (voir ci-dessous), carune augmentation de l'effet sédatif du midazolam intraveineux, bien quemoindre, a été décrite.

· Le voriconazole a augmenté de 3–4 fois l'exposition au midazolamintra­veineux et a augmenté d'environ 3 fois sa demi-vie d'élimination.

· Le fluconazole et l'itraconazole ont augmenté de 2 à 3 fois lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et ont augmenté sademi-vie terminale de respectivement 1,5 fois et 2,4 fois.

· Le posaconazole a quasiment doublé les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux.

L'exposition au midazolam administré par voie orale sera considérablemen­tplus élevée que celles ci-dessus mentionnées, notamment avec lekétoconazole, l'itraconazole et le voriconazole.

Les ampoules de midazolam ne sont pas indiquées pour une administration parvoie orale.

+ Antibiotiques macrolides

· L'érythromycine a augmenté de 1,6 à 2 fois les concentration­splasmatiques du midazolam intraveineux et a augmenté de 1,5 à 1,8 fois sademi-vie terminale.

· La clarithromycine a augmenté de 2,5 fois les concentration­splasmatiques du midazolam et a augmenté de 1,5 à 2 fois sa demi-vieterminale.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La télithromycine a augmenté de 6 fois les taux plasmatiques dumidazolam oral.

· Roxithromycine : Bien qu’aucune information ne soit disponiblecon­cernant l'administration concomitante de la roxithromycine et du midazolamintra­veineux, le faible effet observé sur la demi-vie terminale du midazolamadministré par voie orale sous forme de comprimés (augmentation de 30 %)indique que l'effet de la roxithromycine sur le midazolam intraveineux devraitêtre mineur.

+ Anesthésiques intraveineux

· L’élimination du midazolam intraveineux a également été modifiéepar le propofol intraveineux (ASC et demi-vie augmentées de 1,6 fois).

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH

· Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH (virus del'immunodéfi­cience humaine) : l'administration concomitante du midazolam avecun inhibiteur de la protéase peut entraîner une augmentation importante de laconcentration du midazolam. Après administration concomitante de lopinavir(renforcé par le ritonavir) et du midazolam, les concentrations plasmatiques dumidazolam intraveineux ont augmenté de 5,4 fois et la demi-vie terminale aaugmenté de façon similaire. En cas d'administration concomitante du midazolamet d'un inhibiteur de la protéase, le traitement doit être administré commedécrit plus haut pour les antifongiques azolés, le kétoconazole.

· Inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC) : lebocéprévir et le télaprévir réduisent la clairance du midazolam. Cet effeta entraîné une augmentation de 3,4 fois de l’ASC du midazolam aprèsadministration I.V. et prolongé de 4 fois sa demi-vie d’élimination.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, lesconcentrations plasmatiques du midazolam administré par voie orale devraientsigni­ficativement augmenter en cas d'administration concomitante. Aucuneantiprotéase ne doit donc être administrée en association avec le midazolampar voie orale.

+ Inhibiteurs calciques

· Diltiazem : une dose unique de diltiazem administrée à des patientsbénéficiant d’un pontage aorto-coronarien a augmenté d'environ 25 % lesconcentrations plasmatiques du midazolam intraveineux et de 43 % sa demi-vieterminale. C’est moins que l’augmentation de 4 fois observée aprèsadministration orale du midazolam.

· Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam parvoie orale.

· Le vérapamil a augmenté de 3 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et de 41 % sa demi-vie terminale.

+ Médicaments divers/Préparations d'herboristerie

· L'atorvastatine a augmenté de 1,4 fois les concentrations plasmatiquesdu midazolam intraveineux comparativement au groupe contrôle.

· Le fentanyl intraveineux est un faible inhibiteur de l’élimination dumidazolam : il a augmenté de 1,5 fois l’ASC et la demi-vie dumidazolam I.V.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La néfazodone a augmenté de 4,6 fois les concentrations plasmatiques dumidazolam oral et a augmenté de 1,6 fois sa demi-vie terminale.

· Les inhibiteurs de la tyrosine kinase se sont révélés être depuissants inhibiteurs du CYP3A in vitro (imatinib, lapatinib) ou in vivo(idelalisib). Après l'administration concomitante d'idelalisib, l'expositionorale au midazolam a été augmentée en moyenne de 5,4 fois.

· Les antagonistes des récepteurs NK1 (aprépitant, nétupitant,ca­soprepitant) ont augmenté en fonction de la dose les concentration­splasmatiques du midazolam par voie orale jusqu'à environ 2,5 à 3,5 fois etont augmenté la demi-vie terminale d'environ 1,5 à 2 fois.

· Pour un certain nombre de médicaments ou de plantes médicinales, unefaible interaction avec l’élimination du midazolam a été observée avec desmodifications concomitantes de son exposition (< 2 fois la variation del’ASC) (évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine). On s'attendà ce que ces interactions faibles soient encore atténuées aprèsl'adminis­tration I.V.

· La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant7 jours a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolamintra­veineux. La demi-vie terminale a diminué d'environ 50–60 %.

· Le ticagrélor est un faible inducteur du CYP3A mais il n’a que defaibles effets sur les expositions au midazolam (-12 %) et au4-hydroxymidazolam (-23 %) administrés par voie intraveineuse.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques dumidazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totaledes effets psychomoteurs du midazolam.

· Carbamazépine/phé­nytoïne : une administration réitérée decarbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentration­splasmatiques du midazolam oral allant jusqu'à 90 %, ainsi qu'une diminution de60 % de la demi-vie terminale.

· La très forte induction du CYP3A4 observée après l’administration demitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution importante et durabledes taux de midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolamadministré par voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % desvaleurs normales.

· Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolismedu midazolam et ils réduisent d’environ 30 % l’ASC de la molécule mère.Cela entraîne une augmentation de 4–5 fois du rapport métabolite actif(1'-hydroxymidazolam) sur la molécule mère, mais la pertinence clinique decette augmentation n’est pas connue.

· Le vemurafenib module les isoenzymes CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée a entraîné une diminution moyenne de 39 % del’exposition au midazolam oral (jusqu’à 80 % chez certainesperson­nes).

· Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolamd'environ 20–40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15–17 %. L'effetd'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuiscon­sidéré.

Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale

· La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et le Panaxginseng ont tous les deux de faibles effets inducteurs enzymatiques etentraînent une réduction de l’ordre de 20–30 % de l’exposition aumidazolam après son administration o­rale.

· Acide valproïque : une augmentation de la concentration du midazolamlibre du fait du déplacement des sites de liaison des protéines plasmatiquespar l’acide valproïque ne peut être exclue même si la pertinence cliniqued’une telle interaction n’est pas connue.

L'administration concomitante du midazolam avec d'autressédatif­s/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, peut entraînerun accroissement de la sédation et de la dépression cardiorespiratoire.

Ceux-ci incluent les dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques,d'an­titussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autresbenzodi­azépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques,bar­bituriques, propofol, kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs,anti­histaminiques H1 et antihypertenseurs d'action centrale.

Opiacés

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou médicaments similaires tels que MIDAZOLAM KALCEKS avec desopiacés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de comaet de mort en raison de l’effet additif dépresseur sur le SNC. La posologieet la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam.L'ab­sorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration demidazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum des anesthésiquesin­halés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sasécurité d'emploi chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, commeavec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique a été observé. Il n'ya pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deuxpremiers trimestres.

Une majoration du risque de malformation congénitale associée àl’utilisation de benzodiazépines au cours du premier trimestre de lagrossesse a été suggérée.

Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolampendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors del'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effetsindésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour la mère,irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion,hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long courspar des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendancephysique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse encas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliserpour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en finde grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris enconsidération.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères quiallaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitementpen­dant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le midazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonctionmusculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines. Avant l'administration de midazolam, le patient doit être avertide ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'êtrecomplètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activitéspeuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagnélorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitterl'hôpital.

En cas de durée de sommeil insuffisante ou de consommation d’alcool, laprobabilité d’altération de la vigilance peut être augmentée (voirrubrique 4.5).

4.8. Effets indésirables

Les catégories de fréquences selon la convention MedDRA sont lessuivantes :

Très fréquent : ≥ 1/10 ;

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ;

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ;

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 ;

Très rare : < 1/10 000 ;

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors del'administration du midazolam :

De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièremen­tchez les enfants et les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).

L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de laprocédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée(voir la rubrique 4.4).

Des chutes et des fractures ont été signalées chez des utilisateurs debenzodiazépines. Le risque de chutes et de fractures augmente lors del’utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées)et chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale : il existe une plus grande probabilité de réactionsindé­sirables au médicament chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (voir rubrique 4.2).

Dépendance : l'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques,peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V.prolongée, l'arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'unsyndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des casd’abus ont été rapportés.

Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus.Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultesde plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoirepré­existante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsquel'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée estadministrée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Comme toutes les autres benzodiazépines, le midazolam induit fréquemmentune somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage enmidazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, maisun surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, unedépression cardio-respiratoire et, dans de rares cas un coma.

S'il survient, le coma est habituellement d'une durée de quelques heures,mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés. Leseffets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez lespatients atteints d'une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, dont l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienselon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter untraitement symptomatique en raison d'effets cardio-respiratoires oucentraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorptionsup­plémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, parexemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. Encas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes estimpérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut êtreenvisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration deflumazénil, un antagoniste des benzodiazépines. Ce traitement doit êtreuniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénilest courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après ladisparition de l'effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avecune extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuilépileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter lerésumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informationssup­plémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hypnotiques et sédatifs, dérivés desbenzodiazépines, code ATC : N05CD08.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodi­azépines. La baselibre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodi­azépine permet à lapartie active du midazolam de former avec des composés acides des selshydrosolubles produisant une solution pour injection stable et bientolérée.

Mécanisme d’action

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par uneaugmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapsesinhibi­trices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABApour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positiveentraînant une augmentation de l’action du GABA libéré sur le fluxtransmembra­naire postsynaptique des ions chlore.

Effets pharmacodynamiques

Associé à une transformation métabolique rapide, cela expliquel’appa­rition rapide et la courte durée des effets pharmacologiques. Lemidazolam présente des effets hypnotiques et sédatifs. Il exerce égalementdes effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants.

Le midazolam entraîne une altération de la fonction psychomotrice aprèsl’adminis­tration de doses uniques et/ou répétées, mais il provoque deschangements hémodynamiques minimes.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésieantérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événementsqui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbérapidement et complètement. Les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes en 30 minutes. La biodisponibilité absolue est de plus de 90 %.

Après administration par voir rectale, le midazolam est absorbé rapidement.La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. Labiodisponibilité absolue est d'environ 50 %.

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration­plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Levolume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 L/kg.

96 % – 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, laplupart à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquidecéphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme,il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètredans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont étéretrouvées dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour lestransporteurs de médicaments.

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. Lafraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30–60 %. Lemidazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP3A5 du cytochromeP450. Le métabolite principal, urinaire et plasmatique, est le1’‑hydroxymi­dazolam. Les concentrations plasmatiques du1’-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. Le1’-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue quefaiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voieintraveineuse.

Chez le volontaire jeune sain, la demi-vie d'élimination du midazolam estcomprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique du midazolam sesitue entre 300 et 500 mL/min. Le midazolam est éliminé principalement parvoie rénale (60 à 80 % de la dose injectée) sous forme de1’-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administréeest retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vied’élimination du 1’‑hydroxymidazolam est inférieure à 1 heure. Lorsquele midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétiqued'éli­mination est similaire à celle qui suit une administration en bolus.L’adminis­tration répétée du midazolam n’induit pas les enzymes dumétabolisme des médicaments.

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut êtreprolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

Le taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant estsimilaire à celui des adultes, mais la biodisponibilité est plus faible(5–18 %). La demi-vie d'élimination après administration I.V. et rectale estplus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 – 1,5 heures) quechez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de laclairance métabolique chez les enfants.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et12 heures probablement en raison de l'immaturité du foie et de la réductionde la clairance plasmatique. Les nouveau-nés avec une insuffisance hépatiqueet rénale liée à une asphyxie présentent un risque de concentration­ssériques de midazolam exceptionnellement élevées dues à une clairancesigni­ficativement réduite et variable (voir rubrique 4.4).

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée aupatient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentationd'en­viron 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total.La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez lespatients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique des patients cirrhotiques peut être réduite et lademi-vie d’élimination plus longue que celles observées chez les volontairessains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Le principal métabolitephar­macologiquement peu actif du midazolam, le 1’-hydroxymidazo­lamglucurocon­jugué, qui est excrété par les reins, s’accumule chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Cette accumulation produit unesédation prolongée. Le midazolam doit donc être administré avec prudence ettitré jusqu’à obtenir l’effet souhaité (voir rubrique 4.4).

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six foischez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait auxprescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà inclusesdans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique concentré, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pourl’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

MIDAZOLAM KALCEKS ne doit pas être dilué avec du dextran à 6 %glucosé.

MIDAZOLAM KALCEKS ne doit pas être mélangé avec des solutions injectablesal­calines.

Le midazolam précipite dans les solutions contenant du bicarbonate desodium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après ouverture de l’ampoule

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture del’ampoule.

Durée de conservation après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 24 heures à 25°C et pendant 3 jours à 2–8°C avec les solutionspour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 % et10 %, solution de Ringer et solution de Hartmann.

D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation et en cours d’utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heuresà une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution aitété réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas précautions particulières de conservationcon­cernant la température. Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur,à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre incolore de type I munies d’un système d’ouvertureOPC (One Point Cut) contenant 1 mL, 3 mL ou 10 mL de solution.

Présentations : 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Compatibilité avec les solutions de perfusion suivantes :

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %,

· glucose à 10 %,

· solution de Ringer,

· solution de Hartmann.

Pour une perfusion intraveineuse, le contenu des ampoules de MIDAZOLAMKALCEKS peut être dilué dans l’une des solutions mentionnées ci-dessus avecun ratio de 15 mg de midazolam pour 100 à 1000 mL de solution pourperfusion.

MIDAZOLAM KALCEKS, solution injectable/pour perfusion est à usageunique.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seule unesolution limpide sans particules doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 53

RĪGA, LV 1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 727 4 4 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 727 5 1 : 1 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 727 6 8 : 3 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 727 7 5 : 3 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 727 8 2 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 727 9 9 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire selon l’article R 5121–96 ducode de la santé publique.

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