MIDODRINE TEVA 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIDODRINE TEVA 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demidodrine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........2,5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de 7,0 mm de diamètre, plat, rond, blanc à blanc cassé,comprenant une barre de cassure sur une face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIDODRINE TEVA 2,5 mg, comprimé est indiqué chez l’adulte pour letraitement de l’hypotension orthostatique sévère liée à une dysautonomielorsque les facteurs de correction ont été éliminés et que les autres formesde traitement sont inadéquates.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose initiale : 2,5 mg trois fois par jour. Selon les résultats des mesuresde la pression artérielle en position couchée et debout, cette dose peut êtreaugmentée une fois par semaine jusqu’à une dose de 10 mg trois fois parjour. Il s’agit de la posologie d’entretien habituelle.

Une évaluation soigneuse de la réponse au traitement et de la balanceglobale des bénéfices et des risques attendus doit être effectuée avanttoute augmentation de la dose et toute recommandation de poursuivre letraitement sur des périodes de temps prolongées.

La dernière prise doit se faire au plus tard 4 heures avant le coucher afind’éviter une hypertension en position couchée (voir égalementrubrique 4.4).

MIDODRINE TEVA 2,5 mg, comprimé peut être pris au cours d’un repas (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la midodrine chez les enfants n’ont pasété établies. Aucune donnée n’est disponible.

Population âgée

Les données sur l’administration chez les sujets âgés sont limitées etaucune étude spécifique n’a été menée sur une réduction possible de ladose dans la population âgée. Une adaptation prudente de la dose estrecommandée.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été menée sur une réduction possible dela dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La midodrine estgénéralement contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance­rénale aiguë et d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n’a été menée dans cette population depatients (voir également rubrique 4.4).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cardiopathie organique sévère (p. ex., bradycardie, crise cardiaque,insuf­fisance cardiaque congestive, troubles de la conduction cardiaque ouanévrisme aortique) ;

· Hypertension ;

· Vasculopathie oblitérante sévère, occlusions cérébrovasculaires etvasospasmes ;

· Insuffisance rénale aiguë ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ;

· Affection grave de la prostate ;

· Rétention urinaire ;

· Rétinopathie diabétique proliférante ;

· Phéochromocytome ;

· Hyperthyroïdie ;

· Glaucome à angle étroit.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La surveillance régulière de la pression artérielle en position couchéeet debout est nécessaire en raison du risque d’hypertension en positioncouchée, par ex. la nuit. Les patients doivent être informés de rapporterimmé­diatement les symptômes d’hypertension en position couchée tels quedouleurs thoraciques, palpitations, essoufflement, céphalées et visiontrouble, et ils doivent être surveillés à la recherche de ces effetsindésirables par le médecin traitant. L’hypertension en position couchéepeut souvent être contrôlée par un ajustement de la dose. En casd’hypertension en position couchée qui n’est pas contrôlée par laréduction de la dose, le traitement par midodrine doit être arrêté.

L’horaire de prise du médicament est important dans ce contexte. Évitertoute prise le soir. La dernière prise doit se faire au plus tard 4 heuresavant le coucher afin d’éviter une hypertension en position couchée. Il estpossible de réduire le risque d’hypertension en position couchée ensurélevant la tête la nuit.

Chez les patients souffrant de dysautonomie sévère, la prise de midodrinepeut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle enposition debout. Si cela se produit, le traitement par midodrine doit êtrearrêté.

Il convient d’être prudent chez les patients atteintsd’athé­rosclérose, notamment ceux ayant des symptômes d’angor intestinalou une claudication des membres inférieurs.

Il convient d’être prudent chez les patients avec des affections de laprostate. La prise du médicament peut provoquer une rétention urinaire.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale aiguë ou d’insuffisance rénale sévère (voirrubrique 4.3). Le traitement par midodrine n’a pas été étudié chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique. Il est donc recommandéd’évaluer les paramètres rénaux et hépatiques avant le début dutraitement par midodrine puis de manière régulière.

Un ralentissement de la fréquence cardiaque peut se produire après la prisede midodrine en raison d’un réflexe vagal. Il convient d’être prudent encas de prise concomitante de midodrine et de glycosides cardiaques (tels que lesdigitaliques) ainsi que d’autres agents qui réduisent directement ouindirectement la fréquence cardiaque. Les patients doivent être surveillés àla recherche des signes ou symptômes évocateurs d’une bradycardie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le traitement concomitant par sympathomimétiques et autres vasoconstricte­urstels que réserpine, guanéthidine, antidépresseurs tricycliques,an­tihistaminiqu­es, hormones thyroïdiennes et inhibiteurs de la MAO, y comprisles traitements disponibles sans ordonnance, doit être évité car il pourraitentraîner une augmentation prononcée de la pression artérielle.

Comme avec d’autres agonistes α-adrénergiques spécifiques, l’effet dela midodrine est bloqué par les α-bloquants adrénergiques tels que laprazosine et la phentolamine.

Une surveillance est recommandée en cas d’association de la midodrine avecd’autres médicaments qui réduisent directement ou indirectement lafréquence cardiaque.

L’utilisation simultanée de digitaliques n’est pas recommandée car lamidodrine peut potentialiser l’effet de réduction de la fréquence cardiaqueet provoquer un bloc cardiaque.

La midodrine peut potentialiser ou renforcer les effets hypertenseurs descorticoïdes. Les patients traités par la midodrine en association avec desminéralocor­ticoïdes ou des glucocorticoïdes (p. ex., fludrocortisone) peuventprésenter un risque accru de glaucome/élévation de la pression intraoculaireet ils doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Le potentiel d’interaction pharmacocinétique est limité car les voiesmétaboliques n’impliquent pas les enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique5.2). Toutefois, une diminution de la clairance des médicaments métaboliséspar le CYP2D6 (p. ex., prométhazine) a été rapportée.

Aucune étude pour évaluer l’effet d’autres médicaments sur lapharmacocinétique de la midodrine ou de son métabolite actif ladesglymidodrine n’a été conduite. Les données in vitro indiquent que ladesglymidodrine est un substrat du CYP2D6. L’administration concomitante demédicaments qui inhibent cette enzyme (p. ex., quinidine, paroxétine,flu­oxétine et bupropion) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiquesde desglymidodrine avec un risque potentiel d’augmentation des événementsindé­sirables.

La midodrine est un inhibiteur du CYP2D6 qui peut affecter le métabolismed’autres médicaments. Cela peut être cliniquement pertinent pour lessubstances actives qui sont principalement métabolisées par le CYP2D6 p. ex.,les antidépresseurs tricycliques, les bêta-bloquants, les inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antiarythmiqu­es(classes 1A, 1B et 1C) et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) de typeB, notamment si la substance active a également une marge thérapeutique­étroite.

Les patients traités par midodrine peuvent avoir des taux faussementélevés de métanéphrine plasmatique en raison d’une interférencea­nalytique lors du dosage par CLHP en mode HILIC couplée à une spectrométriede masse en tandem (MS/MS). Ce potentiel d’interférence doit être pris encompte lors des tests biochimiques effectués chez les patients traités parmidodrine à la recherche de phéochromocytomes et paragangliomes­potentiels.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation du chlorhydrate de midodrinechez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction aux doses toxiques pourla mère.

MIDODRINE TEVA 2,5 mg, comprimé n’est pas recommandé pendant lagrossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception.

On ne sait pas si la midodrine et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. MIDODRINETEVA 2,5 mg, comprimé ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes concernantl’é­valuation de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIDODRINE TEVA 2,5 mg, comprimé a un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toutefois, les patients qui présentent des sensations vertigineuses ou desétourdissements doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables très fréquents les plus couramment associés autraitement par midodrine sont la pilo-érection, le prurit du cuir chevelu et ladysurie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage sont identiques à ceux décrits dans larubrique « Effets indésirables ». Il s’agit surtout d’hypertension, depilo-érection (chair de poule) et de sensation de froid, de bradycardie(bra­dycardie réflexe) et de rétention urinaire.

Traitement : outre les mesures générales destinées à soutenir lesfonctions vitales, il est recommandé d’instaurer un traitement parl’intermédiaire d’agents émétisants et α-sympatholytiques (p. ex.,nitroprussiate, phentolamine, trinitrine) sur la base des propriétésphar­macologiques du médicament.

La bradycardie et les troubles de la conduction bradycardique peuvent êtretraités par l’atropine.

Le métabolite actif desglymidodrine est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments en cardiologie, Adrénergiqueset dopaminergiques, code ATC : C01CA17.

La midodrine est la prodrogue d’absorption rapide du constituantphar­macologiquement actif desglymidodrine. La desglymidodrine est unsympathomimétique qui a un effet direct portant sélectivement sur lesrécepteurs α1-adrénergiques périphériques.

Cet effet α1-stimulant entraîne une vasoconstriction au niveau veineux(diminution du pool veineux). Les effets α1-adrénergiques de ladesglymidodrine sont presque entièrement attribuables à l’énantiomère (-)de la desglymidodrine. Après la prise de midodrine, qui est un mélangeracémique, la desglymidodrine (+) est également présente, même si elle necontribue quasiment pas à l’effet recherché.

La desglymidodrine augmente les résistances artérielles périphériques,en­traînant une augmentation de la pression artérielle.

Seules des données limitées sont disponibles sur les effets à long termede la prise de midodrine.

La stimulation des récepteurs α-adrénergiques de la vessie et del’urètre augmente le tonus sphinctérien.

La midodrine est dépourvue d’effets β-adrénergiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la midodrine est rapidement absorbée. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 30 minuteset le pic plasmatique du métabolite actif desglymidodrine est atteint aprèsenviron 1 heure.

L’ASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose surl’intervalle de doses de 2,5 à 22,5 mg. La prise au cours d’un repasaugmente l’ASC d’environ 25 % et diminue la Cmax d’environ 30 %. Lapharmacocinétique de la desglymidodrine n’est pas modifiée.

Ni la midodrine ni la desglymidodrine ne se lient de manière significativeaux protéines plasmatiques (moins de 30 %). La desglymidodrine diffuse peu autravers de la barrière hémato-encéphalique. Une diffusion au travers duplacenta a été rapportée. On ne sait pas si ce médicament est excrété dansle lait maternel.

La midodrine est en partie hydrolysée avant l’absorption (dans lesintestins) et en partie après l’absorption (dans le plasma) par séparationde la glycine, générant ainsi le métabolite actif la desglymidodri­ne.L’éliminati­on de la desglymidodrine est principalement due à un métabolismeoxy­datif, suivi d’une conjugaison (partielle).

La midodrine (8 %), la desglymidodrine (40 %) et leurs produits dedégradation (55 %) sont éliminés dans l’urine à plus de 90 % en24 heures sous forme conjuguée ou non conjuguée. La demi-vie d’élimination­plasmatique de la midodrine est d’environ 30 minutes et celle de ladesglymidodrine d’environ 3 heures. L’élimination de l’énantiomère (-)actif de la desglymidodrine est plus lente que l’élimination del’énantiomère (+) inactif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de pharmacologie de sécurité et de toxicité en administration­répétée effectuées chez l’animal n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’Homme aux doses thérapeutiques. Les études effectuéeschez le rat et le lapin montrent que la midodrine est embryotoxique aux dosesmaterno-toxiques. Aucun effet tératogène n’a été démontré.

La midodrine n’est pas génotoxique et après des études à long termechez le rat (104 semaines) et la souris (78 semaines), aucun effetcarcinogène de la midodrine n’a été démontré à des doses allantrespecti­vement jusqu’à 10 mg/kg/jour et jusqu’à 15 mg/kg/jour encomparaison avec une dose quotidienne maximale chez l’Homme de 30 mg(~0,5 mg­/kg/jour).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé (maïs), cellulose microcristalline, silicecolloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

Présentations : 30, 30 × 1, 90, 90 × 1, 100 ou 100 ×1 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 945 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 945 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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