MIFFEE 200 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIFFEE 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg de mifépristone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 11 mm de diamètre, portant lamarque “MF” sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

Dans l’interruption de grossesse, la prescription et l’administration deMIFFEE 200 mg comprimé et de prostaglandines doivent respecter la législationen vigueur.

4.1. Indications thérapeutiques

Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive enassociation séquentielle avec un analogue des prostaglandines, au plus tard au63ième jour d’aménorrhée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour les femmes de moins de 18 ans.

Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive, au plustard au 63ème jour d’aménorrhée.

Le schéma thérapeutique est de 200 mg de mifépristone en une dose oraleunique suivie, 36 à 48 heures plus tard, par l’administration d’une dosede 1 mg de géméprost, analogue de prostaglandine, par voie vaginale.

La dose de 200 mg ne doit pas être dépassée.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants:

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance surrénale chronique,

· Asthme sévère non contrôlé par le traitement,

· Porphyrie héréditaire,

· Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement,

· Grossesse au-delà de 63 jours d’aménorrhée,

· Suspicion de grossesse extra-utérine,

· Contre-indication à l’analogue de prostaglandine utilisé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyseépider­mique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ontété rapportés en association avec la mifépristone (voir rubrique 4.8). Chezles patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, unereprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.

En l’absence d’études spécifiques, MIFFEE est généralementdé­conseillé chez les patientes souffrant :

· d’insuffisance rénale,

· d’insuffisance hépatique,

· de malnutrition ;

Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

L’interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutiverequiert la participation active de la femme qui doit être informée descontraintes de la méthode :

· nécessité de la prise associée d’une prostaglandine lors d'uneseconde consultation,

· nécessité d'une consultation de suivi impérative (3ème consultation)dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de MIFFEE afin de vérifierque l'expulsion a été complète,

· risque non négligeable d’échec (voir rubrique 5.1) de la méthode quiimpliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue malgré la présence d'un dispositifintra-utérin en place, ce dispositif doit être retiré avant l'administrationde MIFFEE.

Il est possible que l'expulsion ait lieu avant l'administration deprostaglandine (environ 3 % des cas). Cela ne dispense pas la patiente d'unevisite de contrôle destinée à vérifier que l'expulsion a été complète etque la cavité utérine est vide.

Les risques liés à la méthode doivent être pris en compte et expliquésà la femme.

Echecs

Le risque non négligeable d'échecs de la méthode, de l'ordre de 7.6 % descas, rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier sil'expulsion a été complète.

Dans les rares cas d’expulsion non complète, le recours à la chirurgiesera nécessaire.

L’efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquentavec l’âge avancé de la patiente.

Métrorragies

La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées(en moyenne 10 à 16 jours après la prise de MIFFEE) parfois abondantes. Lesmétrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullementune preuve d'expulsion complète (voir rubrique 4.8).

On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médicalprescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Il luisera indiqué précisément qui contacter et où se rendre en cas de phénomèneanormal, notamment en cas de métrorragies très abondantes.

Une consultation de contrôle doit avoir lieu impérativement dans un délaide 14 à 21 jours suivant la prise de MIFFEE pour vérifier par des moyensappropriés (examen clinique, échographie, dosage des bêta-hCG) quel'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas desaignement (même minime) persistant au-delà de cette consultation, on envérifiera la disparition au bout de quelques jours.

En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peuts'avérer nécessaire pour juger de son évolutivité.

La persistance de métrorragies lors de cette consultation de contrôle peutsignifier un avortement incomplet ou une grossesse extra-utérine passéeinaperçue, et doit conduire à un traitement approprié.

Au cas où une grossesse évolutive serait diagnostiquée après la visite decontrôle, une interruption de la grossesse par une autre technique seraproposée à la patiente.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatiquedans 5% des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudences'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés àune hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à uneinterruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accordavec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et dudegré de l'anémie.

Infection

De très rares cas de choc toxique fatal dû à une endométrite àClostridium sordellii, sans fièvre ni autres symptômes évocateurs ont étérapportés après la prise de 200 mg de mifépristone suivie parl'administration vaginale hors indication de comprimés de misoprostol destinésà l'utilisation orale. Les cliniciens doivent être avertis du risque desurvenue de cette complication fatale.

Dans tous les cas

L'emploi de MIFFEE impose la détermination du groupe sanguin et laprévention éventuelle de l'allo-immunisation et, d'une façon générale, lamise en œuvre des mesures prises habituellement lors d'une interruption degrossesse.

Au cours des essais cliniques, des grossesses se sont produites entrel'expulsion ovulaire et le retour des règles.

Pour éviter l'exposition d'une grossesse ultérieure à la mifépristone, ilest recommandé d'éviter une conception au cours du cycle menstruel suivant.Une méthode contraceptive efficace doit donc être instaurée dès que possibleaprès la prise de mifépristone.

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration dedexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliserl'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.

En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone,l'ef­ficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes y compriscorticos­téroïdes inhalés dans l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à4 jours après la prise de MIFFEE. Un ajustement thérapeutique estrecommandé.

Il existe un risque de diminution de l'efficacité de l’interruption­médicale de grossesse du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandinesdes anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acideacétylsa­licylique). Des preuves limitées suggèrent toutefois quel'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration de laprostaglandine n'affecte pas les effets de la mifépristone ou desprostaglandines sur la maturation du col ou la contractilité utérine et nediminue pas l'efficacité de la méthode d’interruption médicamenteuse degrossesse.

Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doiventêtre respectées :

Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux ont été rapportésaprès l’injection intramusculaire d'un analogue de prostaglandines. Pourcette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladiescardi­ovasculaires ou des affections cardiovasculaires établies doivent êtretraitées avec précaution.

Conditions d'administration des prostaglandines

Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suiventl’admi­nistration, la patiente doit être sous surveillance au centreprescripteur afin de déceler les effets potentiels aigus de l'administration deprostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installation­smédicales appropriées.

Lorsqu’elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doiventdisposer de médicaments appropriés nécessaires, et recevoir une informationcomplète sur les signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles deprésenter. Aussi, elles doivent avoir un accès direct au centre de traitementque ce soit par téléphone ou par accès local.

Les précautions d’emploi relatives aux prostaglandines utilisées doiventêtre respectées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Sur la base du métabolisme de ce médicament par le CYP3A4, il est possibleque le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine et le jus de pamplemoussein­hibent son métabolisme (en augmentant les taux sériques de mifépristone).En outre, la rifampicine, la dexaméthasone, le millepertuis et certainsanti-convulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peuventinduire le métabolisme de la mifépristone (diminution des taux sériques de lamifépristone).

Sur la base des données d'inhibition in vitro, l'administration concomitantede mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques desmédicaments substrats de CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de lamifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant unedurée prolongée après son administration. Par conséquent, la prudence est derigueur lorsque la mifépristone est administrée avec des médicaments qui sontdes substrats de CYP3A4 et ont un intervalle thérapeutique étroit, comprenantcertains agents utilisés au cours d'une anesthésie générale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal (voir rubrique 5.3), le pouvoir abortif de la mifépristone nepermet pas d'évaluer convenablement un éventuel effet tératogène de lamolécule.

Aux doses subabortives, des cas isolés de malformations observées chez lelapin mais non chez le rat ou la souris étaient trop rares pour êtresignificatifs ou imputables à la mifépristone.

En clinique, les rares cas rapportés de malformations ne permettent pasd'établir la responsabilité de la mifépristone seule ou associée auxprostaglandines. Par conséquent, les données sont insuffisantes pourapprécier un éventuel effet malformatif de cette substance active (voirrubrique 4.8).

En conséquence :

· La patiente devra être informée du fait que, compte tenu du risqued'échec de la méthode médicamenteuse d'interruption de grossesse et desrisques inconnus pour le fœtus, la visite de contrôle est obligatoire (voirrubrique 4.4)

· Si lors d'une visite de contrôle, on constate l'échec de la méthode(grossesse viable), une autre méthode d'interruption de grossesse doit êtreproposée à la patiente si elle souhaite toujours l'interrompre.

Si la patiente envisage de poursuivre sa grossesse, il convient de noter queles données disponibles sont trop limitées pour justifier une interruptionsys­tématique de grossesse. Dans ce cas, une surveillance échographique­prénatale soigneuse sera mise en œuvre.

La mifépristone est un composé lipophile qui est susceptible d'êtreéliminé dans le lait maternel.

Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique à ce sujet. Enconséquence, il est recommandé d'éviter la prise de MIFFEE pendantl'alla­itement.

La mifépristone inhibe le cycle ovarien chez les rats lorsqu’elle estadministrée par voie orale à des doses de 0.3 à 1 mg/kg/jour (dosesinférieures à la dose clinique ajustée en fonction de la surface corporelle)pendant 3 semaines. Ces effets sont réversibles 2 à 3 semaines aprèsl’arrêt du traitement. Aucun effet sur la fécondité n’a étérévélé.

Chez l’Homme, aucune donnée clinique sur l’effet du principe actifmifépristone sur la fécondité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets du médicament sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec mifepristone, classifiés selon leurfréquence et la classe de systèmes d’organes, sont résumés dans le tableausuivant :

* Incluant des cas isolés.

Quels que soient la prostaglandine utilisée ou le terme de la grossesse, lessaignements sont un phénomène constant dans la procédure, bien qu’ilssoient généralement plus abondants lorsque l’âge de la grossesse augmente.Ils peuvent intervenir après administration de mifépristone seule.Lorsqu’ils sont très abondants, ils sont souvent le reflet d’uneinterruption de grossesse incomplète conduisant à une interventionchi­rurgicale dans environ 5 pour cent des cas. Ils peuvent égalementnécessiter une transfusion sanguine dans 0.5 à 1 pour cent des cas.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance­surrénalienne pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë imposedonc un traitement approprié avec notamment l'administration dedexaméthasone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DELA FONCTION REPRODUCTRICE / ANTI-PROGESTATIFS, code ATC : GO3XB01.

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestativepar compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.

A des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de laprogestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat,souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de lagestation chez le rongeur.

Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, lamifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de laprogestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre auxcontractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre,elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniquesont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on nedispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet deréduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans lecadre du processus de dilatation.

Dans l'interruption de grossesse du premier trimestre, l'utilisation­séquentielle de la mifépristone et d'un analogue de prostaglandine permetd'augmenter le taux de succès et d'accélérer l'expulsion ovulaire.

Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction dela prostaglandine utilisée et de la date de l'administration.

Lorsque l’on administre en combinaison 200 mg de mifépristone suivis de1 mg de géméprost par voie vaginale, le taux d’efficacité du traitementpour des grossesses âgées de 57 à 63 jours d’aménorrhée est de 92.4%(intervalle de confiance 95% : 89.6 à 94.7).

Les échecs sont dus soit à un avortement incomplet, soit à une grossesseévolutive : en pratique et quelle que soit leur nature, les échecsnécessitent une intervention chirurgicale (aspiration ou dilatation etcuretage).

La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal,à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone.Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dosesupérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTHet du cortisol. L’action des glucocorticoïdes peut être diminuée pendantplusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristonedans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implications cliniques de ceteffet ne sont pas claires, toutefois, vomissements et nausées peuvent êtreaccrus chez les femmes sensibles à cet effet.

La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chezl'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration orale d'une dose unique de 200 mg, la mifépristoneest rapidement absorbée. La concentration maximale de 2.7 mg/l est atteinteaprès environ 0.75 heures (moyenne de 49 sujets). La demi-vie demifépristone est de 38.3 heures.

La cinétique de mifépristone n’est pas linéaire. Après une phase dedistribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant demoitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à unedemi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure parradiorécepteur a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures,incluant tous les métabolites de la mifépristone se liant aux récepteurs dela progestérone.

Après administration de faibles doses de mifépristone (20 mg par voieorale ou intraveineuse), la biodisponibilité absolue est de 69 %.

Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéinesplas­matiques: albumine et essentiellement, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG),la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, levolume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sontinversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.

La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynylesont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatiqueoxydatif.

Les métabolites sont détectables dans le plasma 1 heure après ingestionde mifépristone. L’affinité des métabolites pour les récepteurs de laprogestérone est d’environ 10 à 20% de celle de mifépristone et leurcontribution à l’activité pharmacologique de la mifépristone n’est pasconnue.

In vitro CYP3A4 apparait comme étant l’isoenzyme primitivement responsablede la déméthylation de la mifépristone et de son hydroxylation dans lesmicrosomes du foie.

Les substrats de CYP3A4, progestérone et midazolam, inhibent jusqu’à 77%la formation des métabolites. Les autres isoenzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,CYP2E1) n’ont apparemment aucune action sur le métabolisme de lamifépristone.

Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de laradioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dansles fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d'études toxicologiques réalisées chez le rat et le singe pendantune durée maximale de 6 mois, la mifépristone a entraîné les effets liésà son activité anti-hormonale (anti-progestérone, anti-glucocorticoïde etanti-androgène).

Dans les études de toxicologie de la reproduction, la mifépristone agitcomme un abortif puissant. Aucun effet tératogène de la mifépristone n'aété observé chez les rats et souris ayant survécu à l'exposition du produitpendant le développement fœtal. Chez le lapin, des malformations isolées ontété observées (cavité crânienne, cerveau et moelle épinière). Le nombrede fœtus atteints n'est pas statistiquement significatif et aucun effetdose-dépendant n'a été observé. Chez le singe, l'effet abortif de lamifépristone ne permet pas d'obtenir suffisamment de nouveau-nés pourconclure.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone (K30), amidon de maïs, stéarate de magnésium, silice colloïdaleanhydre, cellulose microcristalline.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 comprimé sous plaquette PVC/PVDC/Aluminium.

Boites de 1 comprimé et 30 comprimés (conditionnement hospitalier)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMRING

216 BOULEVARD SAINT-GERMAIN

75007 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 678 2 2 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 583 774 8 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Hors établissements de santé : prescription réservée aux médecins,sages-femmes et centres habilités, conformément à l’article L. 2212–2 ducode de la santé publique

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