MIFLONIL 400 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIFLONIL 400 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............400 mi­crogrammes

pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose (pouvant contenir des traces deprotéines de lait)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant

l'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnespluriheb­domadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.

Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chezqui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumonné­cessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sanschambre d'inhalation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie est strictement individuelle. La dose initiale sera déterminéeselon la sévérité de l'asthme avant traitement et sera ensuite ajustée enfonction des résultats individuels.

Miflonil existe en gélules dosées à 200 µg et 400µg.

A titre indicatif :

· dans l'asthme persistant léger à modéré la dose préconisée se situeentre :

o chez l'adulte : 400 à 800 microgrammes par jour

o chez l'enfant à partir de 6 ans : 400 microgrammes par jour

(L'asthme persistant léger se définit par l'existence de symptômes diurnesplus de 1 fois par semaine et moins de 1 fois par jour et/ou de symptômesnocturnes plus de 2 fois par mois, un DEP ou un VEMS supérieur à 80 % desvaleurs prédites, une variabilité du DEP* comprise entre 20 et 30 %).

(L'asthme persistant modéré se définit par l'existence de symptômesdiurnes quotidiens, de crises retentissant sur l'activité et le sommeil, desymptômes d'asthme nocturne plus de 1 fois par semaine, une utilisationqu­otidienne de bêta-2 mimétiques inhalés d’action brève, un DEP ou unVEMS compris entre 60 et 80 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP*supérieure à 30%.)

· dans l'asthme persistant sévère la dose préconisée se situeentre :

o chez l'adulte : 800 et 1600 microgrammes par jour,

o chez l'enfant à partir de 6 ans : 400 et 800 microgram­mespar jour.

(L'asthme persistant sévère se définit par l'existence de symptômesperma­nents, de crises fréquentes, de symptômes d'asthme nocturne fréquents,une activité physique limitée par les symptômes d'asthme, un DEP ou un VEMSinférieur à 60 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP* supérieureà 30 %).

* la variabilité du DEP s'évalue sur la journée (DEP du soir – DEP dumatin) ou sur une semaine.

1/2 (DEP du soir + DEP du matin)

En cas d'utilisation d'une autre spécialité à base de budésonide par voieinhalée, la posologie devra être réajustée individuellement.

Fréquence d'administration

La dose quotidienne est habituellement répartie en 2 prises par jour.

En cas d'asthme instable, la dose quotidienne pourra être répartie en 3 à4 prises par jour en fonction de l'état clinique du patient.

Après plusieurs jours (ou semaines) de ce traitement lorsque l'étatclinique du patient est amélioré, que les symptômes ont régressé et quel'asthme est contrôlé, la posologie minimale efficace devra être recherchée.Dans ce but, chez les patients présentant un asthme léger à modéré la dosequotidienne pourra être administrée en une prise par jour. En cas dedéstabilisation de l’asthme, la dose et le nombre de prises devront êtreré-augmentés.

Le traitement d’un asthme léger peut être initié à la dose de200 microgrammes en 1 prise par jour.

Populations particulières

Population pédiatrique

La possibilité d’utilisation de l'inhalateur Aerolizer dépend de lacapacité de l’enfant à utiliser correctement ce dispositif. Ce dispositifn'est pas adapté pour l'administration aux enfants de moins de 6 ans.

Insuffisance rénale

Il n’existe aucune étude clinique réalisée chez des patientsinsuf­fisants rénaux avec Miflonil. Néanmoins, compte tenu de lapharmacocinétique du budésonide administré par voie inhalée, il n'y a paslieu de prévoir un ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale(voir rubriques 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe aucune étude clinique réalisée chez des patientsinsuf­fisants hépatiques avec Miflonil. Néanmoins, le budésonide étantmajorita­irement éliminé par métabolisme hépatique, la prudence est requiseen cas d'insuffisance hépatique sévère. Il est peu probable que l'expositionsys­témique soit significativement modifiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 5.2).

Mode d'administration

Inhalation par distributeur avec embout buccal.

LES GELULES NE DOIVENT PAS ETRE AVALEES.

Leur contenu doit être administré par voie inhalée uniquement avec ledispositif d’inhalation Aerolizer fourni à cet effet dans la boite.

Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s’assuredu bon usage de l’appareil distributeur (Aerolizer) par le patient.

Mode d'emploi

1. Retirer le capuchon de protection.

2. Ouvrir le logement destiné à placer la gélule en tenant fermement lesocle et en faisant pivoter l'embout buccal dans le sens de la flèche.

3. Avec des doigts bien secs, placer la gélule dans le logement prévu àcet effet (ne pas introduire la gélule dans l’embout buccal).

Important : sortir la gélule de son emballage au dernier moment.

4. Refermer l'inhalateur en remettant l'embout buccal dans sa positioninitiale jusqu’au déclic.

5. Pour libérer la poudre de la gélule, appuyer à fond sur les 2 boutonspoussoirs latéraux en même temps en maintenant l'inhalateur en positionverticale, puis relâcher. Cette opération a pour but de percer la gélule àses extrémités afin que la poudre puisse être libérée lors de l'inspirationau travers de l'embout buccal. Il peut en résulter la formation de petitsfragments de gélule composés de gélatine non nocive.

6. Expirer à fond à l'extérieur du dispositif.

7. Placer l'embout dans la bouche et serrer les lèvres, maintenir la têtedroite, inspirer rapidement et profondément par la bouche.

NB : un léger vrombissement continu doit être entendu lorsque la géluletournoie dans son logement. Si ce n’est pas le cas, vérifier que la géluleest bien en place.

8. Retirer l'inhalateur de la bouche en retenant sa respiration aussilongtemps que possible puis, respirer normalement. Ouvrir l'inhalateur pourvérifier qu'il ne reste plus de poudre dans la gélule ; s'il reste de lapoudre, renouveler l'inhalation.

9. Après utilisation, sortir la gélule vide de son logement, replacerl'embout buccal et remettre le capuchon de protection.

Entretien :

Nettoyer l'embout buccal et le logement de la gélule avec un linge sec afind'enlever tout résidu de poudre.

Ne jamais laver l’inhalateur à l’eau.

Afin de diminuer le risque de candidose oropharyngée et/ou d'irritationpha­ryngée, il est recommandé de bien se rincer la bouche à l’eau aprèschaque inhalation, en recrachant l’eau de rinçage (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Erreur d’administration: des cas de patients ayant avalé par erreur desgélules de MIFLONIL au lieu de les placer dans le dispositif d’inhalationA­erolizer ont été rapportés. Dans la majorité des cas, ces ingestionsn’ont pas entraîné d’effets indésirables. En cas d'inefficacité dutraitement, il convient de vérifier que le patient n'avale pas les gélules aulieu d'en inhaler le contenu à l'aide de l'inhalateur prévu à cet effet.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité (allergie) à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Prévenir le patient que ce médicament n'est pas destiné à juguler unecrise d'asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de la maladieasthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux dosesprescrites, et dont les effets sur les symptômes de l'asthme ne se ferontsentir qu'au bout de quelques jours à quelques semaines.

Si en dépit d'un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient,on doit avoir recours à un broncho-dilatateur bêta-2 mimétique par voieinhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus.Il conviendra d'en informer le patient et de lui préciser qu'une consultationmé­dicale immédiate est nécessaire si, dans ce cas, le soulagementha­bituellement obtenu n'est pas rapidement observé après inhalation dubroncho-dilatateur bêta-2 mimétique.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en broncho-dilatateurs bêta-2 mimétiques d'action rapide et decourte durée par voie inhalée, il faut craindre (surtout si les valeurs dudébitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de l'asthme et la possibilité d'une évolution vers un asthmeaigu grave (état de mal asthmatique). Le médecin devra prévenir le patient dela nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate. La conduitethéra­peutique devra alors être réévaluée.

En cas de déstabilisation de l’asthme, ou de contrôle insuffisant desexacerbations d’asthme malgré des doses maximales de corticoïdes par voieinhalée, un traitement par corticothérapie par voie générale en cure courtedoit être envisagé. Il est alors nécessaire de maintenir la corticothérapi­einhalée associée au traitement par voie générale.

Le patient doit être averti que l'amélioration de son état clinique nedoit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier àl'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée, sans avis médical.

En cas d’infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.

La prudence est requise en cas de tuberculose pulmonaire active ouquiescente, d’infection mycosique pulmonaire, l’instauration d’unesurveillance étroite et d’un traitement adapté s’impose.

Risque de pneumonie. Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie,ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez lespatients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) etrecevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellementdé­montré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque sembleaugmenter avec la dose de corticoïde administrée. Les données disponibles nepermettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonievarie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de restervigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumoniepouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Letabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi quela sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

La corticothérapie inhalée peut entrainer une candidose oropharyngéepouvant nécessiter un traitement antifongique et un arrêt de lacorticothérapie inhalée (voir également rubrique 4.2).

Une dysphonie peut apparaître. Elle est réversible à l’arrêt dutraitement ou après réduction des doses et / ou après mise au repos de lavoix (voir rubrique 4.8).

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme peut survenir semanifestant par une majoration des sibilants, une dyspnée et une touximmédiatement après la prise du médicament. Le bronchospasme sera traitéavec un bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. Le traitement par Miflonil devra être arrêté immédiatementet la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager, si nécessaire,les alternatives thérapeutiques.

La corticothérapie par voie inhalée peut entraîner des effetssystémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés.La survenue de ces effets avec la voie inhalée est beaucoup moins probablequ’au cours d’une corticothérapie orale. Les effets systémiques possiblessont : syndrome de Cushing ou tableau cushingoïde, amincissement cutané,ecchymoses, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chez les enfantset les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome etplus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenanthype­ractivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ouagressivité (en particulier chez l’enfant). Il est important de toujoursrechercher la posologie minimale efficace de corticoïdes inhalés permettantd'obtenir le contrôle des symptômes d'asthme.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs derisque d’ostéoporose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetssigni­ficatifs sur la densité minérale osseuse au cours d’études cliniquesà long terme effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dosenominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale)de budésonide. Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet à desdoses plus élevées.

Les patients ayant nécessité de fortes doses de corticostéroïdes enurgence ou ayant reçu une corticothérapie inhalée au long cours auxposologies maximales recommandées, peuvent développer une insuffisancesu­rrénalienne. Ces patients sont susceptibles de présenter des signes et dessymptômes d’insuffisance surrénalienne lors de situation de stress sévère.Les signes d’une insuffisance surrénale aigue peuvent être non spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,nausées, vomissements, perte de connaissance, convulsions, hypotension ethypoglycémie. Une corticothérapie de supplémentation devra être envisagéedans les situations susceptibles de déclencher un stress ou en cas de chirurgieprogram­mée.

L’administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez lesasthmatiques sous corticothérapie orale au long cours (patientscorti­codépendants) ne dispense pas des précautions nécessaires lors d’uneréduction des doses de corticoïde par voie orale. Celles-ci seront diminuéestrès progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillancemé­dicale attentive (à la recherche de l’apparition de signesd’insuf­fisance surrénale aiguë ou subaiguë) qui peut persister pendant unepériode prolongée après l’arrêt de la corticothérapie par voiegénérale.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par une corticothérapi­einhalée, l’effet corticoïde systémique est diminué ce qui peut entrainerla réapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma) et/ourhumatolo­giques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Un traitementspé­cifique devra être instauré. Une insuffisance glucocorticos­téroïdedoit être suspectée si, dans de rares cas, les symptômes suivantsappara­issent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements. Une augmentationtem­poraire des doses de corticoïdes oraux peut alors parfois êtrenécessaire.

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des corticoïdes estréduite et en conséquence expose les patients à des concentration­ssystémiques plus élevées et une augmentation du risque d'effets systémiques.La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique.

Ce médicament contient du lactose. Le lactose est déconseillé chez lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase deLapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares). De plus, le lactose peut contenir des traces deprotéines de lait pouvant déclencher des réactions allergiques chez lespatients allergiques aux protéines de lait (voir rubriques 4.3. et 6.3.).

Population pédiatrique

Il a été observé un ralentissement initial léger mais généralementtran­sitoire de la croissance (environ 1 cm), qui apparait habituellemen­tpendant la 1ère année de traitement. Des études à long terme en pratiqueclinique suggèrent que les enfants et les adolescents traités par dubudésonide inhalé atteignent en moyenne leur taille adulte prédite.Toutefois, dans une étude clinique à long terme menée en double aveugle, danslaquelle la dose administrée de budésonide inhalé n’était généralementpas ajustée à la dose minimale efficace, les enfants et les adolescentstraités par du budésonide inhalé ont atteint une taille adulte en moyenne de1,2 cm de moins que ceux randomisés sous placebo. La croissance des enfantsrecevant une corticothérapie inhalée à long terme doit être surveilléerégu­lièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devraêtre réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Ilconviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d’unecorticot­hérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance.L’avis d’un spécialiste pneumo-pédiatre peut être requis.

Sportif

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées:

+ Cobicistat:

L'administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, incluant lesspécialités contenant du cobicistat, est susceptible d’augmenter le risqued’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée àmoins que le bénéfice soit supérieur au risque d’effets indésirablessys­témiques liés aux corticosteroïdes. Dans ce cas ces patients devront êtresurveillés pour ces effets indésirables systémiques liés auxcorticoste­roïdes.

Associations à prendre en compte

+ Itraconazole, kétonazole, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostéspar rinatovir

En cas d’utilisation prolongée de Miflonil, augmentation desconcentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolismehé­patique ou par inhibition enzymatique, avec risque d’apparition d’unsyndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur un grand nombre de grossesses n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne semblent paspertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Il est important pour le fœtus et la mère de maintenir un traitementadéquat de l'asthme pendant la grossesse.

Ce médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin et enrecherchant la dose minimale efficace, quel qu’en soit le terme.

La dose efficace la plus faible de budésonide nécessaire pour maintenir uncontrôle adéquat de l’asthme devrait être utilisée.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, une étude depharmacocinétique a montré qu'après administration de budésonide inhalé auxdoses de 200 ou 400 µg deux fois par jour, l'exposition systémique aubudésonide chez les enfants allaités était négligeable. A dosesthérape­utiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité.

Le budésonide peut être utilisé au cours de l’allaitement sinécessaire.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonidesur la fertilité chez l'Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le budésonide par voie inhalée n’a aucun effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables imputables au budésonide par voie inhalée sontlistés ci-après par classe-organe (MEDRA) et sont présentés par ordredécroissant de fréquence (convention CIOMS III suivante) : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (la fréquence de survenue ne peut être estiméed'après les données disponibles).

* Cède le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié. Il estexceptionnel qu’elle nécessite l’arrêt de la corticothérapie par voieinhalée. Son risque d’apparition augmente avec la dose utilisée et le nombrede prises et peut être prévenu par rinçage de la bouche à l’eau aprèsinhalation.

Population pédiatrique

Compte-tenu du risque de ralentissement de croissance dans la populationpédi­atrique, la croissance des enfants et des adolescents doit êtresurveillée régulièrement (voir rubrique 4.4.).

Effets possibles :

Occasionnellement, des signes et symptômes d’effets secondairessys­témiques liés aux glucocorticoïdes peuvent survenir lors del’utilisation de glucocorticoïdes inhalés probablement en fonction de ladose et du temps d'exposition (voir rubrique 4.4.)

Il existe un risque de pneumonie chez les patients atteints de BPCO (voirrubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux dosesrecommandées est le reflet d’une aggravation de l’affection respiratoirené­cessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.

Un surdosage aigu en budésonide même à doses excessives ne devrait pasavoir d’impact clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : GLUCOCORTICOÏDE, code ATC : R03BA02.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le budésonide est un glucocorticoïde. Administré par voie inhalée, ilexerce une action locale anti-inflammatoire sur la muqueuse bronchique.

Comme d’autres glucocorticoïdes inhalés, le budésonide exerce ses effetspharmaco­logiques en interagissant avec les récepteurs intracellulaires auxglucocorti­coïdes.

Chez l'adulte, l'effet freinateur du budésonide par voie inhalée sur l'axehypophyso­surrénalien ne se manifeste qu'à une posologie supérieure ouégale à 1600 microgram­mes/24 heures.

Des études chez des volontaires sains avec le budésonide ont montré deseffets dose-dépendants sur le plasma et le cortisol urinaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après inhalation, une partie de la dose est déglutie, l'autre partiepénètre dans les bronches où elle exerce ses effets.

Le pic de concentration plasmatique de budésonide est atteint 30 minutesaprès l’inhalation. La biodisponibilité absolue est de 73% après correctionpour la dose déposée dans l’oropharynx. En raison du métabolisme de premierpassage hépatique, seulement 10% à 13% de la fraction déglutie de la doseinhalée sont retrouvée dans la circulation sanguine.

Aux doses thérapeutiques, la concentration plasmatique maximale et le profilde l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement avec la dose.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90 % pour desconcentrations de 1 à 100 nmol/l. Le budésonide est largement retrouvé dansles tissus, le volume de distribution du budésonide est d’environ3 litres/kg de poids corporel.

Le budésonide n’est pas métabolisé au niveau des poumons.

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%)avec transformation en métabolites de très faible activité glucocorticoïde(6-bêta-hydroxybudésonide et 16-alpha-hydroxypredni­solone).

Ces métabolites sont excrétés dans les urines, inchangés ou aprèsconjugaison.

Le budésonide est principalement métabolisé par le CYP3A4 et peut êtreaffecté par les inhibiteurs ou inducteurs de cette enzyme (voirrubrique 4.5).

Chez des volontaires ayant inhalé du budésonide radiomarqué, environ 32%de la dose libérée a été retrouvée dans les urines et 15% dans les selles.Après inhalation, la 16-alpha-hydroxypredni­solone, mais pas le budésonide, aété détectée dans les urines.

La clairance plasmatique est élevée (84 litres/heure) et la demi-vieplasmatique après administration intraveineuse est de 2,8 à 5 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique

Miflonil n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique.Né­anmoins, des données issues de l’expérience avec d’autres médicamentsinhalés contenant du budésonide ont mis en évidence une clairance plasmatiquedu budésonide d’environ 0,5 L/min chez les enfants de 4 à 6 ansasthmatiques environ 50% plus élevée que chez l'adulte. La demi-vie terminaledu budésonide après inhalation est environ de 2,3 heures chez l’enfantasthma­tique. Elle est approximativement la même chez l’adulte sain.

Patients âgés (65 ans et plus)

Miflonil n’a pas été étudiée chez les patients âgés. Néanmoins, lesquelques données disponibles n'évoquent pas de différence significative entrela pharmacocinétique du budésonide chez le sujet âgé et chez l'adulteplus jeune.

Insuffisance hépatique

Miflonil n’a pas été étudiée chez les insuffisants hépatiques.Né­anmoins, la biodisponibilité systémique du budésonide administré par voieorale a été retrouvée 2,5 fois plus élevée chez des patients ayant unecirrhose hépatique comparés aux sujets sains. Il est probable quel’exposition systémique du budésonide administré par voie orale ne soit passignificati­vement augmentée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère.

Insuffisance rénale

Miflonil n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Néanmoins,il n'est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique encas d'insuffisance rénale. Cependant, les métabolites du budésonide étantexcrétés dans les urines, une augmentation du risque d'événementsin­désirables dus à l'accumulation de métabolites ne peut être exclue en casd'insuffisance rénale sévère.

Interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP450 3A4 :

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome CYP P4503A4. Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,i­traconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,né­fazodone, cobiciscat et inhibiteurs des protéases).

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plusimportantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient augmentées que d'unfacteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque lesproduits sont administrés à distance. Des données limitées avec lebudésonide administrés à forte dose indiquent également une augmentationsig­nificative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d’un facteur 4)lors de l'administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise parjour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 µg).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation del’effet pharmacologique glucocorticoïde.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme.

Il a été montré que le budésonide administré par voie orale augmentaitl’in­cidence de tumeurs hépatiques chez le rat mâle à des doses de25 microgrammes/kg/jou­r. Ces effets ont également été observés lorsd’une étude de suivi au long cours réalisés avec d’autres corticoïdes(pred­nisolone et triamcinolone acétonide) ; ils sont donc considérés commeétant des effets de classe liés à l’administration de corticoïdes.

Fonctions de reproduction. Comme d’autres glucocorticoïdes, le budésonideadmi­nistré par voie sous-cutané a eu des effets tératogènes et foetotoxiques(ré­duction de la viabilité des nouveau-nés) chez le rat. Une foetotoxicité aégalement été notée chez le lapin (ralentissement de la croissance et mortfœtale observée à des doses maternelles toxiques).Tou­tefois, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’hommeaux doses thérapeutiques recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (pouvant contenir des traces de protéinesde lait).

Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir,dioxyde de titane, rouge cochenille A.

Composition de l’encre d’impression : laque (E904), alcool déshydraté,alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol (E1520), solutiond’ammo­niaque concentrée (E527), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde depotassium (E525), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) avec inhalateur.

Boîte de 30, 60 ou 120 gélules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Afin de s’assurer de l’administration correcte du médicament, lemédecin ou un autre professionnel de santé doit :

· montrer au patient comment utiliser l’inhalateur,

· avertir le patient que les gélules sont uniquement destinées à êtreinhalées et qu’elles ne doivent pas être avalées,

· avertir le patient que les gélules doivent être utilisées uniquementavec l’inhalateur Aerolizer fourni à cet effet.

Des instructions détaillées pour l'utilisation de l'Aerolizer sont fourniesdans la notice.

Il est important que le patient soit informé que la gélatine de la gélulepeut se fragmenter en petits morceaux qui peuvent atteindre la bouche ou lagorge après inhalation. Ce risque peut être réduit en ne perçant la gélulequ’une seule fois. La gélule est composée de gélatine comestible, nonnocive.

Les gélules doivent être enlevées de la plaquette juste avantutilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

2 ET 4, RUE LIONEL TERRAY

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 358 562–7 ou 34009 358 562 7 2 : 30 gélules sous plaquettes

(PVC/PVDC/Alu­minium) avec inhalateur

· CIP 358 563–3 ou 34009 358 563 3 3 : 60 gélules sous plaquettes

(PVC/PVDC/Alu­minium) avec inhalateur

· CIP 358 565–6 ou 34009 358 565 6 2 : 120 gélules sousplaquettes

(PVC/PVDC/Alu­minium) avec inhalateur

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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