MIFLONIL BREEZHALER 400 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIFLONIL BREEZHALER 400 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........400 mi­crogrammes

pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose (pouvant contenir des traces deprotéines de lait)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement continu anti-inflammatoire de l'asthme persistant

l'asthme persistant se définit par l'existence de symptômes diurnespluriheb­domadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.

Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chezqui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumonné­cessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sanschambre d'inhalation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie est strictement individuelle. La dose initiale sera déterminéeselon la sévérité de l'asthme avant traitement et sera ensuite ajustée enfonction des résultats individuels. Miflonil Breezhaler existe en gélulesdosées à 200 microgrammes et 400 microgrammes.

A titre indicatif :

· dans l'asthme persistant léger à modéré la dose préconisée se situeentre :

o chez l'adulte : 400 à 800 microgrammes par jour

o chez l'enfant à partir de 6 ans : 400 microgrammes par jour

(L'asthme persistant léger se définit par l'existence de symptômes diurnesplus de 1 fois par semaine et moins de 1 fois par jour et/ou de symptômesnocturnes plus de 2 fois par mois, un DEP ou un VEMS supérieur à 80 % desvaleurs prédites, une variabilité du DEP* comprise entre 20 et 30 %).

(L'asthme persistant modéré se définit par l'existence de symptômesdiurnes quotidiens, de crises retentissant sur l'activité et le sommeil, desymptômes d'asthme nocturne plus de 1 fois par semaine, une utilisationqu­otidienne de bêta-2 mimétiques inhalés d’action brève, un DEP ou unVEMS compris entre 60 et 80 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP*supérieure à 30%.)

· dans l'asthme persistant sévère la dose préconisée se situeentre :

o chez l'adulte : 800 et 1600 microgrammes par jour,

o chez l'enfant à partir de 6 ans : 400 et 800 microgram­mespar jour.

(L'asthme persistant sévère se définit par l'existence de symptômesperma­nents, de crises fréquentes, de symptômes d'asthme nocturne fréquents,une activité physique limitée par les symptômes d'asthme, un DEP ou un VEMSinférieur à 60 % des valeurs prédites, une variabilité du DEP* supérieureà 30 %).

* la variabilité du DEP s'évalue sur la journée

(DEP du soir – DEP du matin) ou sur une semaine.

1/2 (DEP du soir + DEP du matin)

En cas d'utilisation d'une autre spécialité à base de budésonide par voieinhalée, la posologie devra être réajustée individuellement.

La dose quotidienne est habituellement répartie en 2 prises par jour.

En cas d'asthme instable, la dose quotidienne pourra être répartie en 3 à4 prises par jour en fonction de l'état clinique du patient.

Après plusieurs jours (ou semaines) de ce traitement lorsque l'étatclinique du patient est amélioré, que les symptômes ont régressé et quel'asthme est contrôlé, la posologie minimale efficace devra être recherchée.Dans ce but, chez les patients présentant un asthme léger à modéré la dosequotidienne pourra être administrée en une prise par jour. En cas dedéstabilisation de l’asthme, la dose et le nombre de prises devront êtreré-augmentés.

Le traitement d’un asthme léger peut être initié à la dose de200 microgrammes en 1 prise par jour.

Population pédiatrique

La possibilité d’utiliser Miflonil Breezhaler dépend de la capacité del’enfant à utiliser correctement ce dispositif d'inhalation. Ce dispositifn'est pas adapté pour une administration aux enfants de moins de 6 ans.

Insuffisance rénale

Il n’existe aucune étude clinique réalisée chez des patientsinsuf­fisants rénaux avec Miflonil Breezhaler. Néanmoins, compte tenu de lapharmacocinétique du budésonide administré par voie inhalée, il n'y a paslieu de prévoir un ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale(voir rubriques 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas d'étude clinique réalisée chez des patients insuffisantshé­patiques avec Miflonil Breezhaler. Néanmoins, le budésonide étantmajorita­irement éliminé par métabolisme hépatique, la prudence est requiseen cas d'insuffisance hépatique sévère. Il est peu probable que l'expositionsys­témique soit significativement modifiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 5.2).

Voie inhalée exclusivement.

Les gélules ne doivent PAS être avalées.

La poudre contenue dans les gélules sera administrée en utilisantuniquement l’inhalateur Breezhaler fourni à cet effet dans la boite; Ilconvient d’utiliser l’inhalateur Breezhaler fourni à chaque nouvelleprescrip­tion.

Afin de s’assurer de l’administration correcte du médicament, lemédecin et/ou un professionnel de santé doit :

· montrer au patient comment utiliser l’inhalateur,

· avertir le patient que les gélules sont uniquement destinées à êtreinhalées et qu’elles ne doivent pas être avalées,

· avertir le patient que les gélules doivent être utilisées uniquementavec l’inhalateur Breezhaler fourni à cet effet dans la boite.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Erreur d’utilisation : des cas de patients ayant avalé par erreur desgélules de Miflonil au lieu de les placer dans le dispositif d’inhalation ontété rapportés. Dans la majorité des cas, ces ingestions n’ont pasentraîné d’effets indésirables. En cas d'inefficacité du traitement, ilconvient de vérifier que le patient n'avale pas les gélules au lieu d'eninhaler le contenu à l'aide de l'inhalateur prévu à cet effet.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité (allergie) à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Prévenir le patient que ce médicament n'est pas destiné à juguler unecrise d'asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de la maladieasthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement et aux dosesprescrites, et dont les effets sur les symptômes de l'asthme ne se ferontsentir qu'au bout de quelques jours à quelques semaines.

Si en dépit d'un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient,on doit avoir recours à un broncho-dilatateur bêta-2 mimétique par voieinhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus.Il conviendra d'en informer le patient et de lui préciser qu'une consultationmé­dicale immédiate est nécessaire si, dans ce cas, le soulagementha­bituellement obtenu n'est pas rapidement observé après inhalation dubroncho-dilatateur bêta-2 mimétique.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en broncho-dilatateurs bêta-2 mimétiques d'action rapide et decourte durée par voie inhalée, il faut craindre (surtout si les valeurs dudébitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de l'asthme et la possibilité d'une évolution vers un asthmeaigu grave (état de mal asthmatique). Le médecin devra prévenir le patient dela nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate. La conduitethéra­peutique devra alors être réévaluée.

En cas de déstabilisation de l’asthme, ou de contrôle insuffisant desexacerbations d’asthme malgré des doses maximales de corticoïdes par voieinhalée, un traitement par corticothérapie par voie générale en cure courtedoit être envisagé. Il est alors nécessaire de maintenir la corticothérapi­einhalée associée au traitement par voie générale.

Le patient doit être averti que l'amélioration de son état clinique nedoit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier àl'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée, sans avis médical.

En cas d’infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.

La prudence est requise en cas de tuberculose pulmonaire active ouquiescente, d’infection mycosique pulmonaire, l’instauration d’unesurveillance étroite et d’un traitement adapté s’impose.

Risque de pneumonie. Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie,ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez lespatients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) etrecevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellementdé­montré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque sembleaugmenter avec la dose de corticoïde administrée. Les données disponibles nepermettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonievarie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de restervigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumoniepouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Letabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi quela sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

La corticothérapie inhalée peut entrainer une candidose oropharyngéepouvant nécessiter un traitement antifongique et un arrêt de lacorticothérapie inhalée (voir également rubrique 4.2).

Une dysphonie peut apparaître. Elle est réversible à l’arrêt dutraitement ou après réduction des doses et / ou après mise au repos de lavoix (voir rubrique 4.8).

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme peut survenir semanifestant par une majoration des sibilants, une dyspnée et une touximmédiatement après la prise du médicament. Le bronchospasme sera traitéavec un bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmé­diatement. Le traitement par Miflonil Breezhaler devra être arrêtéimmédiatement et la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager,si nécessaire, les alternatives thérapeutiques.La corticothérapie par voieinhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors detraitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets avec lavoie inhalée est beaucoup moins probable qu’au cours d’une corticothérapi­eorale. Les effets systémiques possibles sont : syndrome de Cushing ou tableaucushingoïde, amincissement cutané, ecchymoses, insuffisance surrénalienne,re­tard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de ladensité osseuse, cataracte et glaucome et plus rarement, troublespsycho­logiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chezl’enfant). Il est important de toujours rechercher la posologie minimaleefficace de corticoïdes inhalés permettant d'obtenir le contrôle dessymptômes d'asthme.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs derisque d’ostéoporose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetssigni­ficatifs sur la densité minérale osseuse au cours d’études cliniquesà long terme effectuées chez des enfants recevant en moyenne400 microgrammes/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant800 microgrammes/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n’estdisponible concernant l’effet à des doses plus élevées.

Les patients ayant nécessité de fortes doses de corticostéroïdes enurgence ou ayant reçu une corticothérapie inhalée au long cours auxposologies maximales recommandées, peuvent développer une insuffisancesu­rrénalienne. Ces patients sont susceptibles de présenter des signes et dessymptômes d’insuffisance surrénalienne lors de situation de stress sévère.Les signes d’une insuffisance surrénale aigue peuvent être non spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,nausées, vomissements, perte de connaissance, convulsions, hypotension ethypoglycémie. Une corticothérapie de supplémentation devra être envisagéedans les situations susceptibles de déclencher un stress ou en cas de chirurgieprogram­mée.

L’administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez lesasthmatiques sous corticothérapie orale au long cours (patientscorti­codépendants) ne dispense pas des précautions nécessaires lors d’uneréduction des doses de corticoïde par voie orale. Celles-ci seront diminuéestrès progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillancemé­dicale attentive (à la recherche de l’apparition de signesd’insuf­fisance surrénale aiguë ou subaiguë) qui peut persister pendant unepériode prolongée après l’arrêt de la corticothérapie par voiegénérale.

Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par une corticothérapi­einhalée, l’effet corticoïde systémique est diminué ce qui peut entrainerla réapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma) et/ourhumatolo­giques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Un traitementspé­cifique devra être instauré. Une insuffisance glucocorticos­téroïdedoit être suspectée si, dans de rares cas, les symptômes suivantsappara­issent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements. Une augmentationtem­poraire des doses de corticoïdes oraux peut alors parfois êtrenécessaire.

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des corticoïdes estréduite et en conséquence expose les patients à des concentration­ssystémiques plus élevées et une augmentation du risque d'effets systémiques.La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique.

Ce médicament contient du lactose. Le lactose est déconseillé chez lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase deLapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares). De plus, le lactose peut contenir des traces deprotéines de lait pouvant déclencher des réactions allergiques chez lespatients allergiques aux protéines de lait (voir rubriques 4.3. et 6.3.).

Il a été observé un ralentissement initial léger mais généralementtran­sitoire de la croissance (environ 1 cm), qui apparait habituellemen­tpendant la 1ère année de traitement. Des études à long terme en pratiqueclinique suggèrent que les enfants et les adolescents traités par dubudésonide inhalé atteignent en moyenne leur taille adulte prédite.Toutefois, dans une étude clinique à long terme menée en double aveugle, danslaquelle la dose administrée de budésonide inhalé n’était généralementpas ajustée à la dose minimale efficace, les enfants et les adolescentstraités par du budésonide inhalé ont atteint une taille adulte en moyenne de1,2 cm de moins que ceux randomisés sous placebo. La croissance des enfantsrecevant une corticothérapie inhalée à long terme doit être surveilléerégu­lièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devraêtre réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Ilconviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d’unecorticot­hérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance.L’avis d’un spécialiste pneumo-pédiatre peut être requis.

Sportif

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Cobicistat

L'administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, incluant lesspécialités contenant du cobicistat, est susceptible d’augmenter le risqued’effets indésirables systémiques. L’association doit être évitée àmoins que le bénéfice soit supérieur au risque d’effets indésirablessys­témiques liés aux corticosteroïdes. Dans ce cas ces patients devront êtresurveillés pour ces effets indésirables systémiques liés auxcorticoste­roïdes.

+ Itraconazole, kétonazole, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostéspar rinatovir

En cas d’utilisation prolongée de budésonide inhalé, augmentation desconcentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolismehé­patique ou par inhibition enzymatique, avec risque d’apparition d’unsyndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur un grand nombre de grossesses n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne semblent paspertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.

Il est important pour le fœtus et la mère de maintenir un traitementadéquat de l'asthme pendant la grossesse.

Ce médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin et enrecherchant la dose minimale efficace, quel qu’en soit le terme.

La dose efficace la plus faible de budésonide nécessaire pour maintenir uncontrôle adéquat de l’asthme devrait être utilisée.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, une étude depharmacocinétique a montré qu'après administration de budésonide inhalé auxdoses de 200 ou 400 microgrammes deux fois par jour, l'exposition systémiqueau budésonide chez les enfants allaités était négligeable. A dosesthérape­utiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité.

Le budésonide peut être utilisé au cours de l’allaitement sinécessaire.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonidesur la fertilité chez l'Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le budésonide par voie inhalée n’a aucun effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables imputables au budésonide par voie inhalée sontlistés ci-après par classe-organe (MEDRA) et sont présentés par ordredécroissant de fréquence (convention CIOMS III suivante) : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000),f­réquence indéterminée (la fréquence de survenue ne peut être estiméed'après les données disponibles).

* Cède le plus souvent spontanément ou à un traitement approprié. Il estexceptionnel qu’elle nécessite l’arrêt de la corticothérapie par voieinhalée. Son risque d’apparition augmente avec la dose utilisée et le nombrede prises et peut être prévenu par rinçage de la bouche à l’eau aprèsinhalation.

Compte-tenu du risque de ralentissement de croissance dans la populationpédi­atrique, la croissance des enfants et des adolescents doit êtresurveillée régulièrement (voir rubrique 4.4.).

Occasionnellement, des signes et symptômes d’effets secondairessys­témiques liés aux glucocorticoïdes peuvent survenir lors del’utilisation de glucocorticoïdes inhalés probablement en fonction de ladose et du temps d'exposition (voir rubrique 4.4.)

Il existe un risque de pneumonie chez les patients atteints de BPCO (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L’emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux dosesrecommandées est le reflet d’une aggravation de l’affection respiratoirené­cessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.

Un surdosage aigu en budésonide même à doses excessives ne devrait pasavoir d’impact clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : GLUCOCORTICOÏDE, code ATC : R03BA02.

Le budésonide est un glucocorticoïde. Administré par voie inhalée, ilexerce une action locale anti-inflammatoire sur la muqueuse bronchique.

Comme d’autres glucocorticoïdes inhalés, le budésonide exerce ses effetspharmaco­logiques en interagissant avec les récepteurs intracellulaires auxglucocorti­coïdes.

Chez l'adulte, l'effet freinateur du budésonide par voie inhalée sur l'axehypophyso­surrénalien ne se manifeste qu'à une posologie supérieure ouégale à 1600 microgram­mes/24 heures.

Des études chez des volontaires sains avec le budésonide ont montré deseffets dose-dépendants sur le plasma et le cortisol urinaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après inhalation, une partie de la dose est déglutie, l'autre partiepénètre dans les bronches où elle exerce ses effets.

Le pic de concentration plasmatique de budésonide est atteint 30 minutesaprès l’inhalation. La biodisponibilité absolue est de 73% après correctionpour la dose déposée dans l’oropharynx. En raison du métabolisme de premierpassage hépatique, seulement 10% à 13% de la fraction déglutie de la doseinhalée sont retrouvée dans la circulation sanguine.

Aux doses thérapeutiques, la concentration plasmatique maximale et le profilde l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement avec la dose.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 85 à 90 % pour desconcentrations de 1 à 100 nmol/l. Le budésonide est largement retrouvé dansles tissus, le volume de distribution du budésonide est d’environ3 litres/kg de poids corporel.

Le budésonide n’est pas métabolisé au niveau des poumons.

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%)avec transformation en métabolites de très faible activité glucocorticoïde(6-bêta-hydroxybudésonide et 16-alpha-hydroxypredni­solone).

Ces métabolites sont excrétés dans les urines, inchangés ou aprèsconjugaison.

Le budésonide est principalement métabolisé par le CYP3A4 et peut êtreaffecté par les inhibiteurs ou inducteurs de cette enzyme (voirrubrique 4.5).

Chez des volontaires ayant inhalé du budésonide radiomarqué, environ 32%de la dose libérée a été retrouvée dans les urines et 15% dans les selles.Après inhalation, la 16-alpha-hydroxypredni­solone, mais pas le budésonide, aété détectée dans les urines.

La clairance plasmatique est élevée (84 litres/heure) et la demi-vieplasmatique après administration intraveineuse est de 2,8 à 5 heures.

Population pédiatrique

Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée dans la populationpédi­atrique. Néanmoins, des données issues de l’expérience avec d’autresmédicaments inhalés contenant du budésonide ont mis en évidence uneclairance plasmatique du budésonide d’environ 0,5 L/min chez les enfants de4 à 6 ans asthmatiques environ 50% plus élevée que chez l'adulte. Lademi-vie terminale du budésonide après inhalation est environ de 2,3 heureschez l’enfant asthmatique. Elle est approximativement la même chezl’adulte sain.

Patients âgés (65 ans et plus)

Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée chez les patients âgés.Néanmoins, les quelques données disponibles n'évoquent pas de différencesig­nificative entre la pharmacocinétique du budésonide chez le sujet âgé etchez l'adulte plus jeune.

Insuffisance hépatique

Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée chez les insuffisantshé­patiques. Néanmoins, la biodisponibilité systémique du budésonideadmi­nistré par voie orale a été retrouvée 2,5 fois plus élevée chez despatients ayant une cirrhose hépatique comparés aux sujets sains. Il estprobable que l’exposition systémique du budésonide administré par voieorale ne soit pas significativement augmentée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère.

Insuffisance rénale

Miflonil Breezhaler n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux.Néanmoins, il n'est pas attendu de modification significative de lapharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale. Cependant, les métabolites dubudésonide étant excrétés dans les urines, une augmentation du risqued'événements indésirables dus à l'accumulation de métabolites ne peut êtreexclue en cas d'insuffisance rénale sévère.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome CYP P4503A4. Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,i­traconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,né­fazodone, cobiciscat et inhibiteurs des protéases).

Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plusimportantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient augmentées que d'unfacteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque lesproduits sont administrés à distance. Des données limitées avec lebudésonide administrés à forte dose indiquent également une augmentationsig­nificative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d’un facteur 4)lors de l'administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise parjour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 microgrammes).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation del’effet pharmacologique glucocorticoïde.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme.

Il a été montré que le budésonide administré par voie orale augmentaitl’in­cidence de tumeurs hépatiques chez le rat mâle à des doses de25 microgrammes/kg/jou­r. Ces effets ont également été observés lorsd’une étude de suivi au long cours réalisés avec d’autres corticoïdes(pred­nisolone et triamcinolone acétonide) ; ils sont donc considérés commeétant des effets de classe liés à l’administration de corticoïdes.

Fonctions de reproduction.

Comme d’autres glucocorticoïdes, le budésonide administré par voiesous-cutané a eu des effets tératogènes et foetotoxiques (réduction de laviabilité des nouveau-nés) chez le rat. Une foetotoxicité a également éténotée chez le lapin (ralentissement de la croissance et mort fœtale observéeà des doses maternelles toxiques). Toutefois, ces résultats expérimentauxob­servés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’homme aux dosesthérapeutiques recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (pouvant contenir des traces de protéinesde lait).

Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir,dioxyde de titane, rouge cochenille A.

Composition de l’encre d’impression : laque (E904), alcool déshydraté,alcool isopropylique, alcool butylique, propylène glycol (E1520), solutiond’ammo­niaque concentrée (E527), oxyde de fer noir (E172), hydroxyde depotassium (E525), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) avec l’inhalateurBre­ezhaler.

Boîte de 60 gélules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir rubrique 4.2

Les gélules doivent être enlevées de la plaquette juste avantutilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 789 4 2 :60 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium)avec l’inhalateur Breezhaler

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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