MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg de miglustat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de couleur blanc opaque, de taille 4, remplie de granulés blanc àblanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule est indiqué pour le traitement par voieorale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légèreà modérée. MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule ne doit être utilisé que pourle traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacementen­zymatique ne convient pas (cf rubriques 4.4 et 5.1).

MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule est indiqué pour le traitement desmanifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfantsatteints de maladie de Niemann-Pick type C (cf rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La thérapie doit être suivie par des médecins expérimentés dans la priseen charge de la maladie de Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick type C,selon le cas.

Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1

Adultes

La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultessouffrant de la maladie de Gaucher de type I est de une gélule de 100 mgtrois fois par jour.

Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélulede 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survientune diarrhée.

Population pédiatrique

L’efficacité de MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule chez les enfants et lesadolescents âgés de 0 à 17 ans atteints de la maladie de Gaucher de type1 n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.

Posologie dans la maladie de Niemann –Pick type C.

Adultes

La posologie recommandée pour le traitement des patients adultes atteints demaladie de NiemannPick type C est de 200 mg trois fois par jour.

Population pédiatrique

La posologie recommandée pour le traitement des patients adolescents (âgésde 12 ans et plus) souffrant de maladie de Niemann-Pick type C est de 200 mgtrois fois par jour. La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ansdoit être adaptée en fonction de la surface corporelle comme illustréci-dessous :

Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chezcertains patients chez qui survient une diarrhée.

Le bénéfice d’un traitement par MIGLUSTAT ACCORD pour le patient doitêtre évalué sur une base régulière (cf rubrique 4.4).

L’expérience de l’utilisation de MIGLUSTAT ACCORD chez les enfants demoins de 4 ans atteints de maladie de Niemann-Pick type C est limitée.

Populations à risque

Sujets âgés

Il n’y a pas d’expérience avec l’utilisation de MIGLUSTAT ACCORD100 mg, gélule chez les patients de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l’expositionsys­témique au miglustat chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dontla clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et70 ml/min/1,73m2, l'administration doit être initiée à la dose de 100 mgdeux fois par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type1 et à la dose de 200 mg deux fois par jour (ajustée à la surfacecorporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patientsatteints de la maladie de Niemmann-Pick de type C.

Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre30 et 50 ml/min/1,73m2, l'administration doit être initiée à la dosed’une gélule de 100 mg par jour chez les patients atteints de la maladie deGaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour (adaptée enfonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans)chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C. Sonutilisation est déconseillée chez les patients atteints d’insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73m2 ; cfrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule n’a pas été évalué chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique.

MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule peut être pris avec ou sansnourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Environ 37 % des patients dans les essais cliniques dans la maladie deGaucher de type 1 et 58% des patients dans un essai clinique dans la maladie deNiemann-Pick de type C ont rapporté des tremblements sous traitement. Dans lamaladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme untremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaientgé­néralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas,disparaissaient au cours du traitement en un à trois mois. La diminution de ladose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours, mais ilest parfois nécessaire d’arrêter le traitement.

Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont étéobservés chez plus de 80% des patients au début du traitement ou de manièreintermit­tente au cours du traitement (cf rubrique 4.8). Le mécanisme est leplus probablement une inhibition des disaccharidases intestinales telles que lasucrase isomaltase dans le tractus gastro-intestinal conduisant à réduirel’absorption des disaccharides alimentaires. Dans la pratique clinique, il aété observé que les manifestations gastro-intestinales induites par lemiglustat répondaient à une modification du régime alimentaire individualisé(par exemple réduction de la consommation de saccharose, lactose et autreshydrates de carbone), à la prise de miglustat entre les repas et/ou à unmédicament anti-diarrhéique tel que le lopéramide. Chez certains patients,une réduction temporaire de la posologie peut être nécessaire. Les patientssouffrant de diarrhée chronique ou d’autres troubles gastro-intestinauxper­sistants qui ne répondent pas à ces mesures doivent être examinés selonla pratique médicale. Le miglustat n’a pas été évalué chez les patientsavec des antécédents de pathologie gastro-intestinale significative, y comprisles pathologies inflammatoires intestinales.

Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception­fiables pendant leur traitement par le miglustat. Des études chez le rat ontmontré un effet délétère du miglustat sur la spermatogenèse et lesparamètres spermatiques, ainsi qu’une diminution de la fertilité (cfrubriques 4.6 et 5.3). Jusqu’à ce que de plus amples informations soientdisponibles, les patients de sexe masculin désirant concevoir doivent arrêterMIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule et continuer à prendre des mesurescontra­ceptives fiables pendant les trois mois suivants.

En raison de l’expérience limitée chez ces patients, MIGLUSTAT ACCORD100 mg, gélule doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale ou hépatique. Il y a une relation étroite entre lafonction rénale et la clairance du miglustat et l’exposition au miglustat estconsidérablement accrue chez les patients souffrant d’insuffisance rénalesévère (cf rubrique 5.2). A ce jour, l’expérience clinique chez cespatients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiquesspé­cifiques. L’utilisation de MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule estdéconseillée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2).

Bien qu’aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacementen­zymatique (TRE) n’ait été réalisée chez les patients naïfs atteints dela maladie de Gaucher de type 1, il n’y a aucune preuve que le miglustatapporte un bénéfice en terme d’efficacité ou de tolérance par rapport àla TRE. La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent êtretraités pour une maladie de Gaucher de type 1 (cf rubrique 5.1).L’efficacité et la tolérance du miglustat n’ont pas été spécifiquemen­tévaluées chez les patients souffrant d’une forme sévère de la maladie deGaucher.

Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations envitamine B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamine B12 chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez despatients traités par miglustat, accompagnées ou non d’une carence envitamine B12 ou d’une gammapathie monoclonale. Chez les patients atteints demaladie de Gaucher de type 1, les neuropathies périphériques semblent êtreplus fréquentes que dans la population générale. Un bilan neurologique doitêtre pratiqué chez tous les patients à l’initiation du traitement puis defaçon répétée.

Chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, lasurveillance de la numération plaquettaire est recommandée. Des réductionslégères de la numération plaquettaire non associées à des saignements ontété observées chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type1 pour lesquels un traitement par le miglustat a été substitué à untraitement par TRE.

Le bénéfice d’un traitement par MIGLUSTAT ACCORD dans les manifestation­sneurologiques des patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit êtreévalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuitedu traitement doit être ré-évaluée après au moins 1 an de traitement parMIGLUSTAT ACCORD.

Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées àdes saignements ont été observées chez certains patients atteints de maladiede Niemann-Pick type C traités par MIGLUSTAT ACCORD. Parmi les patients inclusdans l’essai clinique, 40 à 50% avaient une numération des plaquettesinfé­rieure à la limite basse de la normale à l’entrée dans l’essai. Lasurveillance de la numération plaquettaire est recommandée chez cespatients.

Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfantsatteints de maladie de NiemannPick type C en début de traitement par lemiglustat .La diminution de prise de poids initiale peut- être accompagnée ousuivie d’une diminution de gain de taille. La croissance doit êtresurveillée chez les enfants et les adolescents pendant le traitement parMIGLUSTAT ACCORD; le rapport bénéfice/risque doit être réévalué sur unebase individuelle pour la poursuite du traitement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des données limitées semblent indiquer que la co-administration demiglustat et de l’imiglucérase en remplacement enzymatique, chez les patientsatteints de maladie de Gaucher de type 1, peut entraîner une réduction del’exposition au miglustat (des réductions d’environ 22% de la Cmax et de14% de l’ASC ont été observées dans un essai de petite taille en groupesparallèles). Cette étude indiquait également que le miglustat n’a pas oupeu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imiglucérase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation du miglustat chez la femme enceinte. Des études effectuéeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont ladystocie (cf rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

En l’absence de données sur le passage dans le lait maternel, MIGLUSTATACCORD 100 mg, gélule ne doit pas être pris chez les femmes quiallaitent.

Des études chez le rat ont montré que le miglustat modifiait lescaractéristiques du sperme (motilité et morphologie) réduisant ainsi lafertilité (cf rubriques 4.4 et 5.3). Jusqu’à ce que de plus amplesinformations soient disponibles, il est recommandé aux patients de sexemasculin souhaitant concevoir un enfant d’arrêter leur traitement parMIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule et de maintenir une méthode de contraceptionfiable pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptive­sappropriées. Les patients de sexe masculin doivent maintenir une méthode decontraception fiable pendant toute la durée du traitement par MIGLUSTAT ACCORD100 mg, gélule (cf rubriques 4.4 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIGLUSTAT ACCORD 100 mg, gélule n’a qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Des étourdissements ontété rapportés comme étant un des effets indésirables fréquents ; lespatients souffrant d’étourdissements ne doivent pas conduire de véhicules niutiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés dans lesessais cliniques avec le miglustat étaient la diarrhée, la flatulence, lesdouleurs abdominales, la perte de poids et les tremblements (cf rubrique 4.4).L’événement indésirable grave le plus fréquent rapporté dans les essaiscliniques avec le miglustat était la neuropathie périphérique (cfrubrique 4.4).

Dans 11 essais cliniques, 247 patients ont été traités pour différentesin­dications par miglustat à des posologies de 50 à 200 mg 3 fois par jourpendant une durée moyenne de 2,1 ans. Parmi ces patients, 132 présentaientla maladie de Gaucher de type 1 et 40 avaient une maladie de Niemann-Pick typeC. Les événements indésirables étaient, en général, de sévéritélégère à modérée et survenaient avec une fréquence similaire quelles quesoient l’indication et la posologie étudiées.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés à partir des études cliniques et desnotifications spontanées, survenant chez plus de 1 % des patients, sontprésentés dans le tableau ci- dessous, par classe de systèmes d’organes etfréquence (très fréquent: ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10, peufréquent ≥ 1/1000 à < 1/100, rare ≥ 1/10000 à < 1/1000, très rare< 1/10000. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Une perte pondérale a été rapportée chez 55% des patients. La prévalencemaximale a été observée entre 6 et 12 mois.

Le miglustat a été étudié dans des indications pour lesquelles certainsévénements rapportés comme effets indésirables, tels que dessymptômes/signes neurologiques et neuropsycholo­giques, des troubles cognitifset des thrombocytopénies pourraient également être dus aux conditionssous-jacentes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun symptôme aigu de surdosage n’a été identifié. Le miglustat aété administré à des doses allant jusqu’à 3000 mg/jour pendant six moischez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques. Parmi les effetsindésirables observés, ont été notés une neutropénie, des étourdissementset une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénie ont également étéobservées dans un groupe similaire de patients recevant une dose de800 mg/jour ou plus.

En cas de surdosage une prise en charge médicale générale estrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits pour le tube digestif et lemétabolisme, Code ATC : A16AX06

La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié àl’absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomal decette substance et une pathologie étendue. Le miglustat est un inhibiteur de laglucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de lasynthèse de la plupart des glucolipides. In vitro, la glucosyl-céramidesynthétase est inhibée par le miglustat avec une IC50 de 20–37µM. De plus,l’activité inhibitrice sur une glucosylceramidase non lysosomiale a étédémontrée expérimentalement in vitro. L’action inhibitrice sur la glucosyl-céramide synthétase justifie l’utilisation d’une thérapie de réductiondu substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.

L’étude pivot avec le miglustat a été conduite chez des patients nepouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE. Parmi les raisons responsables de lanon administration de la TRE, on note l’influence des perfusionsintra­veineuses et les difficultés de l’accès aux veines. Vingt-huit patientsatteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont étéinclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ontachevé l’étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foieétait de 12,1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19,0%. Uneaugmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/dl et uneaugmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8,29 × 109/l ont étéobservées. Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir du miglustatconfor­mément à un protocole thérapeutique optionnel d’extension. Lebénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois.Après 3 ans d’un traitement continu par le miglustat, les diminutionsmoyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17,5% et de29,6%. On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de22,2 × 109/l et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobinede 0,95 g/dl.

Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels untraitement par TRE avait été administré pendant au moins 2 ans ; ils ontété randomisés en trois groupes de traitement : poursuite parl’imiglucérase, association de l’imiglucérase et le miglustat, etsubstitution de l’imiglucérase par le miglustat. Cette étude randomisée etcontrôlée a été réalisée pendant une période de 6 mois, suivie d’uneextension d’une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patientsrecevaient du le miglustat en monothérapie. Au cours des 6 premiers mois, chezles patients dont le traitement a été substitué par le miglustat, le volumedu foie et de la rate et le taux d’hémoglobine sont restés inchangés. Chezcertains patients, les diminutions de la numération plaquettaire et lesaugmentations de l’activité de la chitotriosidase ont indiqué que lamonothérapie avec le miglustat pouvait ne pas maintenir le même contrôle del’activité de la maladie chez tous les patients. Vingt-neuf patients ontpoursuivi le traitement dans la période d’extension. En comparaison desvaleurs à 6 mois, le contrôle de la maladie était inchangé après 18 et24 mois de traitement en monothérapie par le miglustat (20 et 6 patients,res­pectivement). Aucun patient n’a montré une détérioration rapide de lamaladie de Gaucher de type 1 après la substitution par le miglustat enmonothérapie.

Une dose quotidienne totale de 300 mg de miglustat répartie en trois dosesa été utilisée dans les deux études ci-dessus. Une étude complémentaire demonothérapie par le miglustat a été réalisée chez 18 patients avec unedose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacitéréduite par rapport à une dose journalière totale de 300 mg. Une étude enouvert, non comparative, d’une durée de 2 ans, a inclus 42 patientsatteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu une TRE pendantau moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladiedepuis au moins 2 ans. Les patients ont été mis sous monothérapie demiglustat à la posologie de 100 mg 3 fois par jour. Le volume du foie(critère principal d’efficacité) est resté inchangé entre le moment del’initiation du traitement et la fin du traitement. Le traitement parmiglustat a été arrêté prématurément chez 6 patients en raison d’unrisque potentiel d’aggravation de la maladie, comme défini dans le protocolede l’étude. Treize patients ont 9 arrêté leur traitement en raison d’unévénement indésirable. De légères diminutions moyennes du tauxd’hémoglobine [- 0,95 g/dL (IC 95%: –1,38, –0,53)] et de lanumération plaquettaire [-44,1 × 109 /L (IC 95%: –57,6, –30,7] ontété observées entre l’initiation du traitement et la fin de l’étude.Vingt et un patients ont terminé les 24 mois de traitement par miglustat.Parmi ces patients, 18 patients répondaient, à l’initiation du traitement,aux objectifs thérapeutiques pour ce qui concerne le volume du foie et de larate, le taux d’hémoglobine et la numération plaquettaire, et tous cesobjectifs thérapeutiques ont été maintenus à 24 mois chez 16 patients.

Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont étéévaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traitéspar 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une période allant jusqu’à2 ans (n=72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeurdu Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaireet au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport àla valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des patients ayant eu des mesureslongitu­dinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement, aucuncas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n’a étéobservé.

La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neuro -dégénérative,très rare, presque toujours progressive et pouvant être létale,caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire altérée. Lesmanifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à uneaccumulation anormale de glycosphingolipides dans les cellules neuronales etgliales.

Les données pour supporter la sécurité d’emploi et l’efficacité demiglustat dans la maladie de Niemann-Pick de type C proviennent d’un essaiclinique, prospectif, en ouvert et d’une étude rétrospective. L’essaiclinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant une périodecontrôlée de 12 mois suivie d’une extension de traitement d’une duréetotale moyenne de 3,9 ans et jusqu’à 5,6 ans. De plus, 12 enfants ontété inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une durée totalemoyenne de 3,1 ans et jusqu’à 4,4 ans. Parmi les 41 patients inclus dansl’essai 14 patients ont été traités par miglustat pendant plus de 3 ans.L’étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de patients traitéspar miglustat hors essais cliniques pendant une durée moyenne de 1,5 an. Lesdonnées des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescents et des adultesâgés de 1 an à 43 ans. La posologie usuelle de miglustat chez les patientsadultes étaient de 200 mg 3 fois par jour, et cette posologie était ajustéeà la surface corporelle chez les enfants.

Pour conclure, les données montrent que le traitement par miglustat peutréduire la progression des symptômes neurologiques cliniquement pertinentschez les patients atteints de la maladie de NiemannPick type C.

Le bénéfice d’un traitement par miglustat pour les manifestation­sneurologiques chez les patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doitêtre évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; lapoursuite de la thérapie doit être ré-évaluée après au moins un an detraitement par miglustat (cf. rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez lesvolontaires sains, un petit nombre de patients souffrant de la maladie deGaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients atteints d’une affectionpar le VIH, et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladiede Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.

La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et nontemps- dépendante.

Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures aprèsl'adminis­tration de la dose. La biodisponibilité absolue n’a pas étédéterminée. L’administration concomitante de nourriture réduit le tauxd’absorption (la Cmax a diminué de 36% et le tmax retardé de 2 heures) maisn’a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d’absorption dumiglustat (l’ASC a diminué de 14%).

Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 l. Le miglustat nese lie pas aux protéines plasmatiques. Le miglustat est principalemen­téliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans les urines demédicament sous forme inchangée de 70 à 80% de la dose administrée. Laclairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-vie moyenneest de 6–7 heures.

Après administration d’une dose unique de 100 mg de miglustat marqué auC14 chez des volontaires sains, 83% de la radioactivité était retrouvée dansles urines et 12% dans les fèces. Plusieurs métabolites ont été identifiésdans l’urine et les fèces. Le métabolite retrouvé en plus grande quantitédans l’urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5% de ladose administrée. La demivie terminale de la radioactivité plasmatique étaitde 150 heures suggérant la présence d’un ou plusieurs métabolites avec unetrès longue demi-vie. Ce métabolite n’a pas encore été identifié, maispeut s’accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustatà l’état d’équilibre.

Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patientsadultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et les patients adultesatteints de maladie de Niemann-Pick de type C, comparé auxvolontaires sa­ins.

Des données de pharmacocinétiques ont été obtenues chez des enfantsatteints de maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez despatients atteints de maladie de Nieman-Pick type C âgés de 5 à 16 ans. Uneposologie chez l’enfant de 200 mg 3 fois par jour ajustée à la surfacecorporelle a montré des valeurs de Cmax et de SSCɽ qui étaientapproxi­mativement deux fois celles obtenues après l’administration de 100 mg3 fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, cequi est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat. Aupoint d’équilibre, la concentration du miglustat dans le liquidecérébros­pinal de 6 patients atteints de la maladie de Gaucher de type3 était de 31,4% à 67,2% de celle dans le plasma. Des données limitées chezdes patients souffrant de la maladie de Fabry et d’insuffisance rénale ontindiqué que la CL/F diminuait de manière inversement proportionnelle au degréd’insuffisance rénale. Malgré les très petits nombres de sujets souffrantd’in­suffisance rénale légère ou modérée, les données suggèrent unediminution approximative de la CL/F de respectivement 40% et 60%, chez lesinsuffisants rénaux légers et modérés (cf rubrique 4.2). Les données chezl’insuffisant rénal sévère sont limitées à deux patients avec uneclairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 ml/min et ne peuvent êtreextrapolées pour des valeurs inférieures. Ces données semblent indiquer unediminution de la CL/F d’au moins 70% chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale sévère.

Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucunetendance n’ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques dumiglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique, ni chez les personnes âgées (>70 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux effets communs à toutes les espèces étaient une perte depoids et une diarrhée et, à des doses plus élevées, une atteinte de lamuqueuse gastrointestinale (érosions et ulcération). En outre, les effetsobservés chez des animaux à des doses entraînant un niveau d’expositionsi­milaire ou légèrement supérieur à celui de l’exposition en cliniqueétaient : des changements au niveau des organes lymphoïdes chez toutes lesespèces testées, des variations des transaminases, une vacuolisation de lathyroïde et du pancréas, des cataractes, des atteintes rénales etmyocardiques chez le rat. Ces effets ont été considérés comme étantsecondaires à la débilitation.

L’administration de miglustat par gavage oral à des rats Sprague Dawleymâles et femelles pendant 2 ans à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/j aentraîné une augmentation de l’incidence d’hyperplasie des cellulesinter­stitielles testiculaires (cellules de Leydig) et d’adénomes chez lesrats mâles à toutes les doses. L’exposition systémique à la plus faibledose était inférieure ou comparable à celle observée chez l’Homme (selonl’AUC0-∞) à la posologie recommandée. Il n’a pas été établi de niveausans effet observé (NOEL) et l’effet n’était pas dose-dépendant. Il n’ya eu aucune autre augmentation d’incidence des tumeurs liée au médicamentdans aucun autre organe chez les rats mâles et femelles. Les étudesmécanistiques ont montré un mécanisme spécifique chez le rat qui estconsidéré comme étant de faible pertinence chez l’Homme.

L’administration de miglustat par gavage oral à des souris CD1 mâles etfemelles à des doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/j (réduction de dose après6 mois) pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l’incidence deslésions inflammatoires et hyperplasiques dans le gros intestin des animaux desdeux sexes. Sur la base de la dose en mg /kg/j et en corrigeant pour tenircompte des différences d’excrétion fécale, les doses correspondaient à8,16 et 33/19 fois la dose la plus haute recommandée chez l’Homme (200 mg3 fois par jour). Des carcinomes du gros intestin sont apparusoccasi­onnellement à toutes les doses avec une augmentation statistiquemen­tsignificative dans le groupe recevant la dose la plus élevée. La pertinence deces observations chez l’Homme ne peut pas être exclue. Il n’y a eu aucuneaugmentation d’incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autreorgane.

Le miglustat n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans lesbatteries de tests -standard sur la génotoxicité.

Des études de toxicité en doses répétées chez le rat ont montré deseffets sur l’épithélium séminifère des testicules. D’autres études ontrévélé des modifications des caractéristiques du sperme (motilité etmorphologie) qui concordent avec la réduction observée de la fertilité. Ceseffets se sont manifestés dès un niveau d’exposition analogue à celui despatients mais ont été réversibles. Le miglustat a affecté la survie del’embryon et du fœtus chez les rats et les lapins, des dystocies ont étérapportées, on a noté une augmentation des pertes post- implantation, et uneincidence accrue d’anomalies vasculaires chez les lapins. Ces effets peuventêtre, en partie, liés à une toxicité maternelle.

Dans une étude d’un an chez la rate, des changements au niveau de lalactation ont été observés. Le mécanisme responsable de cet effet estinconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu des gélules

Carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone (K30), stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PCTFE-Aluminium). Boîtes de14×1 ou 84×1 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 374 0 6 : Gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PE/P­CTFE-Aluminium). Boîtes de 14×1

· 34009 550 519 3 0 : Gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PE/P­CTFE-Aluminium). Boîtes de 84×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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