MIGLUSTAT BLUEFISH 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIGLUSTAT BLUEFISH 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg de miglustat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules blanches, de taille 4, remplies d’un grain homogène blanc àblanchâtre.

La longueur moyenne des gélules est de 14.3 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le miglustat est indiqué pour le traitement par voie orale des patientsadultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Lemiglustat ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chezlesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (voirrubriques 4.4 et 5.1).

MIGLUSTAT BLUEFISH est indiqué pour le traitement des manifestation­sneurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints demaladie de Niemann-Pick type C (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La thérapie doit être suivie par des médecins expérimentés dans la priseen charge de la maladie de Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick type C,selon le cas.

Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1

Adultes

La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultessouffrant de la maladie de Gaucher de type I est d’une gélule de 100 mgtrois fois par jour.

Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélulede 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survientune diarrhée.

Population pédiatrique

L’efficacité de MIGLUSTAT BLUEFISH chez les enfants et les adolescentsâgés de 0 à 17 ans atteints de la maladie de Gaucher de type 1 n’a pasété établie. Aucune donnée n’est disponible.

Posologie dans la maladie de Niemann – Pick type C

Adultes

La posologie recommandée pour le traitement des patients adultes atteints demaladie de Niemann-Pick type C est de 200 mg trois fois par jour.

Population pédiatrique

La posologie recommandée pour le traitement des patients adolescents (âgésde 12 ans et plus) souffrant de maladie de Niemann-Pick type C est de 200 mgtrois fois par jour.

La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans doit être adaptéeen fonction de la surface corporelle comme illustré ci-dessous :

Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chezcertains patients chez qui survient une diarrhée.

Le bénéfice d’un traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH pour le patient doitêtre évalué sur une base régulière (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

Il n’y a pas d’expérience avec l’utilisation de MIGLUSTAT BLUEFISHchez les patients de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l’expositionsys­témique au miglustat chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dontla clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et70 ml/min/1,73m2, l'administration du miglustat doit être initiée à la dosede 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de la maladie deGaucher de type 1 et à la dose de 200 mg deux fois par jour (ajustée à lasurface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez lespatients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C.

Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre30 et 50 ml/min/1,73m2, l'administration du miglustat doit être initiée àla dose d’une gélule de 100 mg par jour chez les patients atteints de lamaladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour(adaptée en fonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moinsde 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick detype C.

Son utilisation est déconseillée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73m2 ; voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

MIGLUSTAT BLUEFISH n’a pas été évalué chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique.

Le miglustat peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au miglustat ou à l’un des excipients listés enrubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tremblement

Environ 37 % des patients dans les essais cliniques dans la maladie deGaucher de type 1 et 58% des patients dans un essai clinique dans la maladie deNiemann-Pick de type C ont rapporté des tremblements sous traitement. Dans lamaladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme untremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaientgé­néralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas,disparaissaient au cours du traitement en un à trois mois. La diminution de ladose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours, mais ilest parfois nécessaire d’arrêter le traitement.

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont étéobservés chez plus de 80% des patients au début du traitement ou de manièreintermit­tente au cours du traitement (voir rubrique 4.8).

Le mécanisme est le plus probablement une inhibition des disaccharidase­sintestinales telles que la sucrase isomaltase dans le tractus gastro-intestinalcon­duisant à réduire l’absorption des disaccharides alimentaires. Dans lapratique clinique, il a été observé que les manifestation­sgastro-intestinales induites par le miglustat répondaient à une modificationdu régime alimentaire individualisé (par exemple réduction de la consommationde saccharose, lactose et autres hydrates de carbone), à la prise de MIGLUSTATBLUEFISH entre les repas et/ou à un médicament anti-diarrhéique tel que lelopéramide. Chez certains patients, une réduction temporaire de la posologiepeut être nécessaire. Les patients souffrant de diarrhée chronique oud’autres troubles gastro-intestinaux persistants qui ne répondent pas à cesmesures doivent être examinés selon la pratique médicale. MIGLUSTAT BLUEFISHn’a pas été évalué chez les patients avec des antécédents de pathologiegastro-intestinale significative, y compris les pathologies inflammatoire­sintestinales.

Effets sur la spermatogénèse

Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception­fiables pendant leur traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH. Des études chez le ratont montré un effet délétère du miglustat sur la spermatogénèse et lesparamètres spermatiques, ainsi qu’une diminution de la fertilité (voirrubriques 4.6 et 5.3). Jusqu’à ce que de plus amples informations soientdisponibles, les patients de sexe masculin désirant concevoir doivent arrêterMIGLUSTAT BLUEFISH et continuer à prendre des mesures contraceptives fiablespendant les trois mois suivant la fin du traitement.

Populations à risque

En raison de l’expérience limitée chez ces patients, MIGLUSTAT BLUEFISHdoit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance­rénale ou hépatique. Il y a une relation étroite entre la fonction rénale etla clairance du miglustat et l’exposition au miglustat est considérablemen­taccrue chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (voirrubrique 5.2). A ce jour, l’expérience clinique chez ces patients est troplimitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques.L’u­tilisation de MIGLUSTAT BLUEFISH est déconseillée chez les patientssouffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2).

Maladie de Gaucher de type 1

Bien qu’aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacementen­zymatique (TRE) n’ait été réalisée chez les patients naïfs atteints dela maladie de Gaucher de type 1, il n’y a aucune preuve que MIGLUSTAT BLUEFISHapporte un bénéfice en terme d’efficacité ou de tolérance par rapport àla TRE. La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent êtretraités pour une maladie de Gaucher de type 1 (voir rubrique 5.1).L’efficacité et la tolérance de MIGLUSTAT BLUEFISH n’ont pas étéspécifiquement évaluées chez les patients souffrant d’une forme sévère dela maladie de Gaucher.

Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations envitamine B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamine B12 chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez despatients traités par MIGLUSTAT BLUEFISH, accompagnées ou non d’une carenceen vitamine B12 ou d’une gammapathie monoclonale. Chez les patients atteintsde maladie de Gaucher de type 1, les neuropathies périphériques semblent êtreplus fréquentes que dans la population générale. Un bilan neurologique doitêtre pratiqué chez tous les patients à l’initiation du traitement puis defaçon répétée.

Chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, lasurveillance de la numération plaquettaire est recommandée. Des réductionslégères de la numération plaquettaire non associées à des saignements ontété observées chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type1 pour lesquels un traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH a été substitué à untraitement par TRE.

Maladie de Niemann-Pick type C

Le bénéfice d’un traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH dans lesmanifestations neurologiques des patients atteints de maladie de Niemann-Picktype C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les6 mois ; la poursuite du traitement doit être ré-évaluée après au moins1 an de traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH.

Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées àdes saignements ont été observées chez certains patients atteints de maladiede Niemann-Pick type C traités par MIGLUSTAT BLUEFISH. Parmi les patientsinclus dans l’essai clinique, 40 à 50% avaient une numération desplaquettes inférieure à la limite basse de la normale à l’entrée dansl’essai. La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée chezces patients.

Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfantsatteints de maladie de Niemann-Pick type C en début de traitement par MIGLUSTATBLUEFISH. La diminution de prise de poids initiale peut- être accompagnée ousuivie d’une diminution de gain de taille. La croissance doit êtresurveillée chez les enfants et les adolescents pendant le traitement parmiglustat ; le rapport bénéfice/risque doit être réévalué sur une baseindividuelle pour la poursuite du traitement.

MIGLUSTAT BLUEFISH contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1mmol de sodium (23 mg) pour une gélule de100 mg, il est donc considéré essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des données limitées semblent indiquer que la co-administration deMIGLUSTAT BLUEFISH et de l’imiglucérase en remplacement enzymatique, chez lespatients atteints de maladie de Gaucher de type 1, peut entraîner uneréduction de l’exposition au miglustat (des réductions d’environ 22% de laCmax et de 14% de l’ASC ont été observées dans un essai de petite taille engroupes parallèles). Cette étude indique également que MIGLUSTAT BLUEFISHn’a pas ou peu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imiglucérase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation du miglustat chez la femme enceinte. Des études effectuéeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont ladystocie (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

En l’absence de données sur le passage dans le lait maternel, le miglustatne doit pas être pris chez les femmes qui allaitent.

Des études chez le rat ont montré que le miglustat modifiait lescaractéristiques du sperme (motilité et morphologie) réduisant ainsi lafertilité (voir rubriques 4.4 et 5.3). Jusqu’à ce que de plus amplesinformations soient disponibles, il est recommandé aux patients de sexemasculin souhaitant concevoir un enfant d’arrêter leur traitement parmiglustat et de maintenir une méthode de contraception fiable pendant les3 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptive­sappropriées. Les patients de sexe masculin doivent maintenir une méthode decontraception fiable pendant toute la durée du traitement par MIGLUSTATBLUEFISH (voir rubriques 4.4 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIGLUSTAT BLUEFISH n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportéscomme étant un des effets indésirables fréquents ; les patients souffrantd’étou­rdissements ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser demachines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés dans lesessais cliniques avec MIGLUSTAT BLUEFISH étaient la diarrhée, la flatulence,les douleurs abdominales, la perte de poids et les tremblements (voir rubrique4.4). L’événement indésirable grave le plus fréquent rapporté dans lesessais cliniques avec le miglustat était la neuropathie périphérique (voirrubrique 4.4).

Dans 11 essais cliniques, 247 patients ont été traités pour différentesin­dications par le miglustat à des posologies de 50 à 200 mg 3 fois parjour pendant une durée moyenne de 2,1 ans. Parmi ces patients,132 pré­sentaient la maladie de Gaucher de type 1 et 40 avaient une maladiede Niemann-Pick type C. Les événements indésirables étaient, en général,de sévérité légère à modérée et survenaient avec une fréquencesimilaire quelles que soient l’indication et la posologie étudiées.

Les effets indésirables rapportés à partir des études cliniques et desnotifications spontanées, survenant chez plus de 1 % des patients, sontprésentés ci- dessous, par classe de systèmes d’organes et fréquence(très fréquent: ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent ≥1/1000 à <1/100, rare ≥1/10 000 à <1/1000, très rare<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : thrombocytopénie

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : Perte de poids, perte d’appétit

Affections psychiatriques

Fréquents : Dépression, insomnie, baisse de la libido

Affections du système nerveux

Très fréquents : Tremblements

Fréquents : Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésie,hy­poesthésie, céphalée, étourdissements

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : Diarrhée, flatulence, douleur abdominale

Fréquents : Nausées, vomissements, distension/trouble abdominal(e),con­stipation, dyspepsie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : Spasmes musculaires, faiblesse musculaire

Troubles généraux et aux sites d’administration

Fréquents : Fatigue, asthénie, frissons et malaise

Investigations

Fréquents : Etudes de la conduction nerveuse anormale

Une perte pondérale a été rapportée chez 55% des patients. La prévalencemaximale a été observée entre 6 et 12 mois.

MIGLUSTAT BLUEFISH a été étudié dans des indications pour lesquellescertains événements rapportés comme effets indésirables, tels que dessymptômes/signes neurologiques et neuropsycholo­giques, des troubles cognitifset des thrombocytopénies pourraient également être dus aux conditionssous-jacentes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun symptôme aigu de surdosage n’a été identifié. MIGLUSTAT BLUEFISHa été administré à des doses allant jusqu’à 3000 mg/jour pendant sixmois chez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques.

Parmi les effets indésirables observés, ont été notés une neutropénie,des étourdissements et une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénieont également été observées dans un groupe similaire de patients recevantune dose de 800 mg/jour ou plus.

En cas de surdosage une prise en charge médicale générale estrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits pour le tube digestif et lemétabolisme, Code ATC : A16AX06

La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié àl’absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomal decette substance et une pathologie étendue. Le miglustat est un inhibiteur de laglucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de lasynthèse de la plupart des glucolipides. In vitro, la glucosyl-céramidesynthétase est inhibée par le miglustat avec une IC50 de 20–37μM. De plus,l’activité inhibitrice sur une glucosylceramidase non lysosomiale a étédémontrée expérimentalement in vitro. L’action inhibitrice sur la glucosyl-céramide synthétase justifie l’utilisation d’une thérapie de réductiondu substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.

L’étude pivot avec MIGLUSTAT BLUEFISH a été conduite chez des patientsne pouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE. Parmi les raisons responsables dela non administration de la TRE, on note l’influence des perfusionsintra­veineuses et les difficultés de l’accès aux veines. Vingt-huit patientsatteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont étéinclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ontachevé l’étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foieétait de 12,1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19,0%. Uneaugmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/dl et uneaugmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8,29 × 109/l ont étéobservées. Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir MIGLUSTATBLUEFISH conformément à un protocole thérapeutique optionnel d’extension.Le bénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et36 mois. Après 3 ans d’un traitement continu par MIGLUSTAT BLUEFISH, lesdiminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de17,5% et de 29,6%.

On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de22,2 × 109/l et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobinede 0,95 g/dl.

Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels untraitement par TRE avait été administré pendant au moins 2 ans ; ils ontété randomisés en trois groupes de traitement : poursuite parl’imiglucérase, association de l’imiglucérase et de MIGLUSTAT BLUEFISH, etsubstitution de l’imiglucérase par MIGLUSTAT BLUEFISH. Cette étuderandomisée et contrôlée a été réalisée pendant une période de 6 mois,suivie d’une extension d’une période de 18 mois au cours de laquelle tousles patients recevaient du MIGLUSTAT BLUEFISH en monothérapie. Au cours des6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par duMIGLUSTAT BLUEFISH, le volume du foie et de la rate et le taux d’hémoglobinesont restés inchangés. Chez certains patients, les diminutions de lanumération plaquettaire et les augmentations de l’activité de lachitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec MIGLUSTAT BLUEFISHpouvait ne pas maintenir le même contrôle de l’activité de la maladie cheztous les patients. Vingt-neuf patients ont poursuivi le traitement dans lapériode d’extension. En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle dela maladie était inchangé après 18 et 24 mois de traitement enmonothérapie par MIGLUSTAT BLUEFISH (20 et 6 patients, respectivement). Aucunpatient n’a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher detype1 après la substitution par MIGLUSTAT BLUEFISH en monothérapie.

Une dose quotidienne totale de 300 mg de MIGLUSTAT BLUEFISH répartie entrois doses a été utilisée dans les deux études ci-dessus. Une étudecomplémentaire de monothérapie par le miglustat a été réalisée chez18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultatsindiquent une efficacité réduite par rapport à une dose journalière totalede 300 mg.

Une étude en ouvert, non comparative, d’une durée de 2 ans, a inclus42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu uneTRE pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisationde la maladie depuis au moins 2 ans. Les patients ont été mis sousmonothérapie de miglustat à la posologie de 100 mg 3 fois par jour. Levolume du foie (critère principal d’efficacité) est resté inchangé entrele moment de l’initiation du traitement et la fin du traitement. Le traitementpar le miglustat a été arrêté prématurément chez 6 patients en raisond’un risque potentiel d’aggravation de la maladie, comme défini dans leprotocole de l’étude. Treize patients ont arrêté leur traitement en raisond’un événement indésirable. De légères diminutions moyennes du tauxd’hémoglobine [- 0,95 g/dL (IC 95%: –1,38, –0,53)] et de lanumération plaquettaire [-44,1 × 109/L (IC 95%: –57,6, –30,7] ont étéobservées entre l’initiation du traitement et la fin de l’étude. Vingt etun patients ont terminé les 24 mois de traitement par miglustat. Parmi cespatients, 18 patients répondaient, à l’initiation du traitement, auxobjectifs thérapeutiques pour ce qui concerne le volume du foie et de la rate,le taux d’hémoglobine et la numération plaquettaire, et tous ces objectifsthéra­peutiques ont été maintenus à 24 mois chez 16 patients.

Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont étéévaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traitéspar 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une période allant jusqu’à2 ans (n=72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeurdu Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaireet au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport àla valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des patients ayant eu des mesureslongitu­dinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement, aucuncas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n’a étéobservé.

La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neuro -dégénérative,très rare, presque toujours progressive et pouvant être létale,caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire altérée. Lesmanifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à uneaccumulation anormale de glycosphingolipides dans les cellules neuronales etgliales.

Les données pour supporter la sécurité d’emploi et l’efficacité deMIGLUSTAT BLUEFISH dans la maladie de Niemann-Pick de type C proviennent d’unessai clinique, prospectif, en ouvert et d’une étude rétrospective­.L’essai clinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant unepériode contrôlée de 12 mois suivie d’une extension de traitement d’unedurée totale moyenne de 3,9 ans et jusqu’à 5,6 ans. De plus, 12 enfantsont été inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une durée totalemoyenne de 3,1 ans et jusqu’à 4,4 ans. Parmi les 41 patients inclus dansl’essai 14 patients ont été traités par MIGLUSTAT BLUEFISH pendant plus de3 ans. L’étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de patientstraités par MIGLUSTAT BLUEFISH hors essais cliniques pendant une durée moyennede 1,5 an. Les données des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescentset des adultes âgés de 1 an à 43 ans. La posologie usuelle de MIGLUSTATBLUEFISH chez les patients adultes étaient de 200 mg 3 fois par jour, etcette posologie était ajustée à la surface corporelle chez les enfants.

Pour conclure, les données montrent que le traitement par MIGLUSTAT BLUEFISHpeut réduire la progression des symptômes neurologiques cliniquementper­tinents chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick type C.

Le bénéfice d’un traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH pour lesmanifestations neurologiques chez les patients atteints de maladie deNiemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exempletous les 6 mois ; la poursuite de la thérapie doit être ré-évaluée aprèsau moins un an de traitement par MIGLUSTAT BLUEFISH (voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez lesvolontaires sains, un petit nombre de patients souffrant de la maladie deGaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients atteints d’une affectionpar le VIH et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladiede Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.

La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et nontemps- dépendante.

Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures aprèsl'adminis­tration de la dose. La biodisponibilité absolue n’a pas étédéterminée. L’administration concomitante de nourriture réduit le tauxd’absorption (la Cmax a diminué de 36% et le tmax retardé de 2 heures) maisn’a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d’absorption dumiglustat (l’ASC a diminué de 14%).

Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 l. Le miglustat nese lie pas aux protéines plasmatiques. Le miglustat est principalemen­téliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans les urines demédicament sous forme inchangée de 70 à 80% de la dose administrée.

La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-viemoyenne est de 6–7 heures.

Après administration d’une dose unique de 100 mg de miglustat marqué auC14 chez des volontaires sains, 83% de la radioactivité était retrouvée dansles urines et 12% dans les fèces. Plusieurs métabolites ont été identifiésdans l’urine et les fèces. Le métabolite retrouvé en plus grande quantitédans l’urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5% de ladose administrée. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique étaitde 150 heures suggérant la présence d’un ou plusieurs métabolites avec unetrès longue demi-vie. Ce métabolite n’a pas encore été identifié, maispeut s’accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustatà l’état d’équilibre.

Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patientsadultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et les patients adultesatteints de maladie de Niemann-Pick de type C, comparé auxvolontaires sa­ins.

Population pédiatrique

Des données de pharmacocinétiques ont été obtenues chez des enfantsatteints de maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans, et chez despatients atteints de maladie de Niemann-Pick type C âgés de 5 à 16 ans. Uneposologie chez l’enfant de 200 mg 3 fois par jour ajustée à la surfacecorporelle a montré des valeurs de Cmax et de SSCɽ qui étaientapproxi­mativement deux fois celles obtenues après l’administration de 100 mg3 fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, cequi est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat. Aupoint d’équilibre, la concentration du miglustat dans le liquidecérébros­pinal de 6 patients atteints de la maladie de Gaucher de type3 était de 31,4% à 67,2% de celle dans le plasma.

Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry etd’insuffisance rénale ont indiqué que la CL/F diminuait de manièreinversement proportionnelle au degré d’insuffisance rénale. Malgré lestrès petits nombres de sujets souffrant d’insuffisance rénale légère oumodérée, les données suggèrent une diminution approximative de la CL/F derespectivement 40% et 60%, chez les insuffisants rénaux légers et modérés(voir rubrique 4.2). Les données chez l’insuffisant rénal sévère sontlimitées à deux patients avec une clairance de la créatinine comprise entre18 et 29 ml/min et ne peuvent être extrapolées pour des valeursinférieures. Ces données semblent indiquer une diminution de la CL/F d’aumoins 70% chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère.

Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucunetendance n’ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques dumiglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique, ni chez les personnes âgées (>70 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux effets communs à toutes les espèces étaient une perte depoids et une diarrhée et, à des doses plus élevées, une atteinte de lamuqueuse gastrointestinale (érosions et ulcération). En outre, les effetsobservés chez des animaux à des doses entraînant un niveau d’expositionsi­milaire ou légèrement supérieur à celui de l’exposition en cliniqueétaient : des changements au niveau des organes lymphoïdes chez toutes lesespèces testées, des variations des transaminases, une vacuolisation de lathyroïde et du pancréas, des cataractes, des atteintes rénales etmyocardiques chez le rat. Ces effets ont été considérés comme étantsecondaires à la débilitation.

L’administration de miglustat par gavage oral à des rats Sprague Dawleymâles et femelles pendant 2 ans à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/j aentraîné une augmentation de l’incidence d’hyperplasie des cellulesinter­stitielles testiculaires (cellules de Leydig) et d’adénomes chez lesrats mâles à toutes les doses. L’exposition systémique à la plus faibledose était inférieure ou comparable à celle observée chez l’Homme (selonl’AUC 0-∞) à la posologie recommandée. Il n’a pas été établi deniveau sans effet observé (NOEL) et l’effet n’était pas dose-dépendant.Il n’y a eu aucune autre augmentation d’incidence des tumeurs liée aumédicament dans aucun autre organe chez les rats mâles et femelles. Lesétudes mécanistiques ont montré un mécanisme spécifique chez le rat qui estconsidéré comme étant de faible pertinence chez l’Homme.

L’administration de miglustat par gavage oral à des souris CD1 mâles etfemelles à des doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/j (réduction de dose après6 mois) pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l’incidence deslésions inflammatoires et hyperplasiques dans le gros intestin des animaux desdeux sexes. Sur la base de la dose en mg /kg/j et en corrigeant pour tenircompte des différences d’excrétion fécale, les doses correspondaient à8,16 et 33/19 fois la dose la plus haute recommandée chez l’Homme (200 mg3 fois par jour). Des carcinomes du gros intestin sont apparusoccasi­onnellement à toutes les doses avec une augmentation statistiquemen­tsignificative dans le groupe recevant la dose la plus élevée. La pertinence deces observations chez l’Homme ne peut pas être exclue. Il n’y a eu aucuneaugmentation d’incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autreorgane.

Le miglustat n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans lesbatteries de tests standards sur la génotoxicité.

Des études de toxicité en doses répétées chez le rat ont montré deseffets sur l’épithélium séminifère des testicules. D’autres études ontrévélé des modifications des caractéristiques du sperme (motilité etmorphologie) qui concordent avec la réduction observée de la fertilité. Ceseffets se sont manifestés dès un niveau d’exposition analogue à celui despatients mais ont été réversibles. Le miglustat a affecté la survie del’embryon et du fœtus chez les rats et les lapins, des dystocies ont étérapportées, on a noté une augmentation des pertes post- implantation, et uneincidence accrue d’anomalies vasculaires chez les lapins. Ces effets peuventêtre, en partie, liés à une toxicité maternelle.

Dans une étude d’un an chez la rate, des changements au niveau de lalactation ont été observés

Le mécanisme responsable de cet effet est inconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : Gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 84 gélules blanches sous plaquettes prédécoupées enAclar-Aluminium (PVC/PE/PCTFE-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Aucunes exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

10028 STOCKHOLM

SUÈDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 131 8 1 : 84 gélules sous plaquettes prédécoupées enAclar-Aluminium (PVC/PE/PCTFE-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Retour en haut de la page