MIGPRIV, poudre pour solution buvable en sachet - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIGPRIV, poudre pour solution buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétylsalicylate delysine.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....1620 mg

Quantité correspondant à acideacétylsa­licylique....­.............­.............­.............­.............­............900 mg

Chlorhydrate de métoclopramide­monohydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­..10,5 mg

Quantité correspondant àmétocloprami­de...........­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Pour un sachet.

Excipient à effet notoire : aspartam

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution buvable en sachet.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RESERVE A L’ADULTE.

Ce médicament est indiqué chez l’adulte dans le traitement symptomatiquede la crise de migraine et des troubles digestifs associés (nausées,vomis­sements).

MIGPRIV ne doit pas être utilisé en prophylaxie.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE.

Prendre un sachet dès l'apparition des signes précurseurs de la crise.

Renouveler une fois, si nécessaire à condition de respecter un intervalled’au moins 6 heures entre les deux prises.

En raison de la teneur en principes actifs de l'association, ne pas dépasser3 sachets par 24 heures.

Sujets âgés

Ne pas dépasser 2 sachets par 24 heures. Les prises doivent êtreespacées d’au moins 6 heures.

En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de réduirela posologie (voir rubrique 5.2.).

Voie orale

Verser le contenu du sachet dans un verre d'eau ; une dissolution totale estobtenue rapidement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à l’acide acétylsalicylique, au métoclopramide ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam.

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6)

· Ulcère gastroduodénal en évolution.

· Toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

· Risques hémorragiques.

· Antécédents d’asthme provoqué par l’administration de salicylés oude substances d’activité proche, notamment les anti-inflammatoires nonstéroïdiens.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère.

· Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.

· Association avec le méthotrexate à des doses supérieures à20 mg/semaine (voir rubrique 4.5).

· Association avec les anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5).

· Enfant de moins de 18 ans.

· Situation où la stimulation gastro-intestinale présente un danger(hémorragie gastro-intestinale, obstruction mécanique ou perforationdi­gestive).

· Antécédents de dyskinésies tardives aux neuroleptiques ou aumétoclopramide.

· Phéochromocytome connu ou suspecté, des accidents hypertensifs gravesayant été observés.

· Epilepsie (augmentation de la fréquence et de l’intensité descrises).

· Maladie de Parkinson.

· En association avec la lévodopa et les médicaments dopaminergiques (voirrubrique 4.5).

· Antécédent connu de méthémoglobinémie avec le métoclopramide ou dedéficit en NADH-cytochrome b5-réductase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de ce médicament est déconseillée en casd’allaitement.

LIEES A L’ASPIRINE

En cas d'association à d'autres médicaments, pour éviter un risque desurdosage, vérifier l'absence d'acide acétylsalicylique dans la compositiondes autres médicaments.

En cas d'administration à long terme de médicaments antalgiques à fortesdoses, la survenue de céphalées ne doit pas être traitée avec des doses plusélevées. L'utilisation régulière d'antalgiques, en particulier l'association­d'antalgiques, peut conduire à des lésions rénales persistantes avec unrisque d'insuffisance rénale.

Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevéesd'acide acétylsalicylique ont pu provoquer des hémolyses. L'administrati­ond'acide acétylsalicylique en cas de déficit en G6PD doit se faire souscontrôle médical strict.

Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perfo­rations peuventse produire à n'importe quel moment au cours du traitement sans qu'il y aitnécessairement de symptômes préalables ou d'antécédents. Le risque relatifaugmente chez le sujet âgé, le sujet de faible poids corporel, le maladesoumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voirrubrique 4.5). En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompreim­médiatement le traitement.

Compte-tenu de l'effet anti-agrégant plaquettaire de l'acideacétyl­salicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistantplusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques­pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex : extractionden­taire).

L'acide acétylsalicylique modifie l'uricémie (à dose antalgique l'acideacétyl­salicylique augmente l'uricémie par inhibition de l'excrétion del'acide urique, aux doses utilisées en rhumatologie, l'acide acétylsalicyliquea un effet uricosurique).

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· Antécédents d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragies digestives ou degastrite.

· Insuffisance rénale ou hépatique.

· Asthme : la survenue de crise d’asthme, chez certains sujets, peut êtreliée à une allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l’acideacétyl­salicylique. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué.

· Métrorragies ou ménorragies (risque d’augmentation de l’importanceet de la durée des règles).

L’administration de salicylés est déconseillée pendant 6 semainesaprès vaccination contre la varicelle. En effet, des cas de syndrome de Reyesont survenus suite à l’utilisation de salicylés au cours d’une infectionpar le virus de la varicelle.

Il a été prouvé que les médicaments qui inhibent l’activité de lacyclo-oxygénase impliquée dans la synthèse des prostaglandines peuventaltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation. Ceci estréversible à l’arrêt du traitement.

La prise d’alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales.La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante.

Le métoclopramide est un antagoniste de la dopamine. Il peut entraîner deseffets indésirables neurologiques à type de syndrome extra-pyramidal enparticulier chez le jeune adulte et/ou lorsque la posologie maximale estdépassée. Il est donc recommandé de respecter la posologie et l’intervalleentre les prises (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Ces réactions surviennent, en général, en début de traitement, entre1 à 3 heures après la dernière prise. Elles peuvent apparaître après uneseule administration. En cas d’apparition de ces symptômes extra-pyramidaux,il convient d’arrêter le traitement. Ces effets sont, en général,complète­ment réversibles à l’arrêt du traitement mais peuvent nécessiterun traitement symptomatique (benzodiazépines et /ou antiparkinsoni­ensanticholiner­giques).

Un intervalle d’au moins six heures doit être respecté entre chaque prise(voir rubrique 4.2), même en cas de vomissements ou de rejet de la dose, afind’éviter un surdosage.

Le traitement prolongé par métoclopramide peut entraîner des dyskinésiestar­dives, potentiellement irréversibles en particulier chez le sujet âgé. Lerisque de dyskinésie tardive augmente avec la durée d’exposition et la dosecumulative administrée. En cas d’apparition de signes cliniques dedyskinésie tardive, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.8).

Un syndrome malin des neuroleptiques ayant été exceptionnellement décrit,la survenue d’une hyperthermie inexpliquée ou associée à d’autressymptômes du syndrome malin (pâleur, troubles végétatifs, altération de laconscience, rigidité musculaire), d’une élévation des CPK ou de troublesvégétatifs doit faire arrêter immédiatement le traitement.

Des cas de méthémoglobinémies, pouvant être dus à un déficit en NADHcytochrome b5 réductase, ont été rapportés. Dans ce cas, le traitement doitêtre arrêté immédiatement et définitivement et des mesures appropriéesdoivent être prises (tel que le traitement par le bleu de méthylène).

Des effets indésirables cardiovasculaires graves incluant des cas debradycardie sévère, de collapsus cardio-vasculaire, d’arrêt cardiaque etd’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés lors del’administration de métoclopramide par voie injectable, en particulier parvoie intraveineuse (voir rubrique 4.8).

En cas d’insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de réduirela posologie (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque lié à l’effet antiagrégant plaquettaire

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions du fait de leurpropriétés antiagrégantes plaquettaires : l’abciximab, l’acideacétyl­salicylique, le cilostazol, le clopidogrel, l’époprosténol,l’ep­tifibatide, l’iloprost et l’iloprost trométamol, le prasugrel,leti­cagrelor le tirofiban et la ticlopidine.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque desaignement, de même que leur association à tout autre médicament augmentantles risques de saignement par effet additif (héparine et moléculesappa­rentées, anticoagulants oraux et autres thrombolytiques…). Cesassociations doivent être prises en compte en maintenant une surveillancecli­nique régulière.

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d’antécédentsd’ul­cère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg / semaine

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour), majoration de la toxicité,notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de la clairance rénaledu méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques d’acide acétylsalicylique(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l’absence d’antécédentd’ul­cère gastro-duodénal ou pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à375 mg par jour) en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique. Nécessité d’un contrôle, enparticulier du temps de saignement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Clopidogrel (en dehors des indications validées par cette association dansles syndromes coronariens aigus)

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour) : majoration du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé)

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acideacétyl­salicylique.

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ouantipyrétique.

+ Pémétrexed

Chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairancede la créatine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min).

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par l’acide acétylsalicylique à dosesanti-inflammatoires).

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Probénécide

Diminution de l’effet uricosurique par compétition de l'élimination del'acide urique au niveau des tubules rénaux.

+ Anagrélide

Majoration des évènements hémorragiques.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs del’angiotensine II

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Clopidogrel (dans les indications validées pour cette association dans lessyndromes coronariens aigus)

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti-agrégantes plaquettaires.

Surveillance clinique.

+ Diurétiques

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à20 mg/semaine avec des doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate(di­minution de sa clairance rénale par l’acide acétylsalicylique).

Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association.

Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed

Chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par l’acide acétylsalicylique à dosesanti-inflammatoires).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Acétazolamide

Augmentation du risque d’acidose métabolique. La prudence est recommandéeen cas d’administration concomitante

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées : doses préventives

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del’hémostase majore le risque de saignement.

Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l’association des héparines àdoses préventives (de bas poids moléculaire et apparentés ou des héparinesnon fractionnées) à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose,doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique etéventuellement biologique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Majoration du risque hémorragique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (³ 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) d’acide acétylsalicylique.

Majoration du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Déférasirox

Avec l’acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires (³ 1 g parprise et/ou ³ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(³ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : majoration du risqueulcérogène et hémorragique digestif.

+ Metamizole

Le métamizole peut réduire l’effet de l’acide acétylsalicylique surl’agrégation plaquettaire lorsqu’il est pris de façon concomitante. Parconséquent, cette association doit être utilisée avec prudence chez lespatients prenant de l'aspirine à faible dose pour la cardioprotection.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance.

Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitement de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, desbenzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemplele méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs,(ami­triptylline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), desantihistami­niques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène etdu thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique(effet additif).

+ Prilocaïne

Risque d’addition des effets méthémoglobini­sants, en particulier chezle nouveau-né.

+ Orlistat

Risque d’échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

+ Mivacurium et suxaméthonium

L’injection de métoclopramide peut prolonger la durée du blocageneuromus­culaire, par inhibition de la cholinestérase plasmatique. Il estpréconisé de réduire la vitesse de perfusion du curare et d’exercer unesurveillance clinique, notamment en obstétrique, où l’activité del’enzyme est réduite.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Faibles doses, inférieures ou égales à 100 mg par jour :

Les études cliniques montrent que des doses allant jusqu'à 100 mg/joursemblent être sûres dans le cas d’utilisations obstétricales extrêmementlimitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour :

L’expérience clinique concernant l’administration de doses comprisesentre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, lesrecommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jours’appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour :

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou dufoetus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à uneinsuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale inutero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme(moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament.

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence pour les doses supérieures à 100 mg/j :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être utilisé chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines : toute prisede ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prise parmégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque et rénale,fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cettesurveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

L'acide acétylsalicylique et le métoclopramide passant dans le laitmaternel, ce médicament est déconseillé pendant l’allaitement.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine, en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée sur les risques de somnolence, d’étourdissemen­ts,de dyskinésie et de dystonie qui peuvent affecter la vision et égalementinterférer avec la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou demédicaments contenant de l'alcool et également par la prise de médicamentsdé­presseurs du SNC.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires suivants ont été observés avec l'associationas­pirine et métoclopramide : acouphènes, asthénie, étourdissemen­ts,vertiges, raideurs musculaires, myalgies, somnolence, palpitations, diarrhées,ulcères digestifs, gastralgies, augmentation de la durée des règles.

Compte tenu de la présence des deux principes actifs, les effets secondairesliés à chacun d'eux peuvent, en principe, être observés.

Affections du système nerveux

· Céphalées, vertiges.

· Sensation de baisse de l’acuité auditive.

· Bourdonnements d’oreille, qui sont habituellement la marque d’unsurdosage.

Affections hématologiques

· Syndromes hémorragiques (épistaxis, gingivorragies, purpura…) avecaugmentation du temps de saignement. Cette action persiste de 4 à 8 joursaprès arrêt de l’acide acétylsalicylique. Elle peut créer un risquehémorragique en cas d’intervention chirurgicale.

· Hémorragies intracrâniennes pouvant être fatales, en particulier chezles sujets âgés.

· Thrombopénie, pancytopénie, bicytopénie, anémie aplasique,insuf­fisance médullaire, agranulocytose, neutropénie, leucopénie.

· Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD (voirrubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

· Douleurs abdominales.

· Hémorragies digestives patentes (hématémèse, mélaena…) ou occultes,respon­sables d’une anémie ferriprive. Ces hémorragies sont d’autant plusfréquentes que la posologie est plus élevée.

· Œsophagites, colites, ulcères ou perforations gastro-intestinales.

· Pancréatite aiguë dans un contexte de réaction d’hypersensibilité àl’acide acétylsalicylique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Œdème pulmonaire non cardiogénique

Affections du système immunitaire

· Réactions anaphylactiques.

· Asthme.

· Œdème de Quincke.

Affections hépatobiliaires

· Atteinte du foie, principalement hépatocellulaire.

· Augmentation des enzymes hépatiques.

· Hépatite chronique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Urticaire.

· Réactions cutanées.

· Erythème pigmenté fixe.

Affections du rein et des voies urinaires

· insuffisance rénale

Affections vasculaires

· Vascularites dont le purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlein.

· Hémorragies pouvant être fatales.

Affections cardiaques

· Syndrome de Kounis dans un contexte de réaction d’hypersensibilité àl’acide acétylsalicylique.

Affections des organes reproducteurs et du sein

· Hématospermie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Des œdèmes ont été rapportés pour des doses élevées (dosesanti-inflammatoires) d’acide acétylsalicylique.

Affections du système nerveux

· Symptômes extrapyramidaux précoces : risque de survenue majoré chezl’enfant, l’adulte jeune et/ou lorsque la dose conseillée est dépassée, ycompris après administration d’une dose unique : il s’agit de dystonies etde dyskinésies aiguës pouvant se manifester par des mouvements anormaux de latête et du cou (spasmes faciaux, trismus, crises oculogyres et troubles de lavision peu fréquents, révulsion oculaire, protrusion de la langue,difficultés de déglutition, dysarthrie, torticolis), une hypertoniegéné­ralisée voire un opisthonos (voir rubrique 4.4).

· Syndrome parkinsonien, tremblements, akathisie.

· Dyskinésies tardives : au cours du traitement prolongé, en particulierchez le sujet âgé ; il s’agit le plus souvent de dyskinésiesbucco-faciales. Les extrémités et le tronc semblent être intéressés dansune moindre mesure. Les mouvements peuvent être de type choréo-athétosique(voir rubrique 4.4).

· Somnolence, vertiges, plus rarement céphalées, insomnies.

· Convulsions en particulier chez les patients épileptiques (voir rubrique4.4) ou présentant d’autres facteurs favorisants et/ou lors de surdosage.

· Exceptionnellement, un syndrome malin des neuroleptiques.

Affections psychiatriques

· Hallucinations, confusion.

· Cas isolés de dépression.

· Idées suicidaires.

Affections gastro-intestinales

· Diarrhée, gaz intestinaux.

Affections hématologique et du système lymphatique

· De très rares cas de méthémoglobinémies pouvant être dus à undéficit en NADH cytochrome b5 réductase ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

· De très rares cas de sulfhémoglobinémies ont été rapportés,essen­tiellement lors de l’administration concomitante de fortes doses demédicaments libérateurs de sulfate.

Affections endocriniennes

· Hyperprolactinémie parfois symptomatique (aménorrhée, galactorrhée,gy­nécomastie).

Affections du système immunitaire

· Réactions allergiques incluant un choc anaphylactique.

Troubles généraux

· Lassitude.

· Asthénie.

Affections cardiaques et affections vasculaires

· Des cas d’hypotension ont pu être observés.

· Des cas de bradycardie, de bloc sino-auriculaire ont été rapportés, enparticulier avec la forme injectable du métoclopramide se­ul.

· Cas d’arrêts cardiaques en particulier avec la forme injectable dumétocloprami­de seul.

· Cas d’allongement de l’intervalle QT àl’électrocar­diogramme.

· Cas de torsades de pointes.

· Crise hypertensive chez les patients avec ou sans phéochromocytome (voirrubrique 4.3).

· Augmentation transitoire de la pression artérielle – fréquenceindé­terminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Compte tenu de la posologie préconisée, un surdosage est improbable, mêmechez le sujet âgé.

Cependant, en cas d'intoxication, les réactions toxiques sont principalemen­tattribuables à l'aspirine.

Symptômes cliniques :

· Intoxication modérée : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse del'acuité auditive, céphalées, vertiges, nausées sont la marque d'unsurdosage et peuvent être contrôlés par réduction de la posologie.

· Intoxication sévère : fièvre, hyperventilation, cétose, alcaloserespi­ratoire, acidose métabolique, coma, collapsus cardio-vasculaire,in­suffisance respiratoire, hypoglycémie importante.

Conduite d'urgence :

· Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.

· Décontamination digestive et administration de charbon activé.

· Contrôle de l'équilibre acido-basique.

· Diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre 7,5 et 8,possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves.

· Traitement symptomatique.

Un œdème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosageaigu et chronique avec l’acide acétylsalicylique (voir la rubrique 4.8). Ceteffet indésirable peut être fatal en cas de surdosage.

Symptômes : détresse respiratoire avec notamment dyspnée, tachycardie.

Conduite d’urgence :

· Hospitalisation en milieu hospitalier spécialisé.

· Traitement approprié tel que ventilation en décubitus ventral avecpression expiratoire positive, hémodialyse et inhalation de monoxyded’azote.

Symptômes cliniques :

Aucune létalité n'a été observée avec absorption massive accidentelle demétoclopramide ou dans un but de suicide.

Des symptômes extrapyramidaux, somnolence, troubles de conscience,con­fusion, hallucinations, convulsions voire un arrêt cardio-respiratoirepeuvent survenir.

Conduite d'urgence :

En cas de symptômes extra-pyramidaux liés au non à un surdosage, lathérapeutique est uniquement symptomatique (benzodiazépines et/ouantiparkin­soniens anticholinergi­ques). On pourra renouveler leuradministration afin de prévenir la récurrence des symptômes.

Un traitement et une surveillance continue des fonctions cardiovasculaire etrespiratoire doivent être mis en œuvre en fonction de l’état clinique.

En cas de méthémoglobinémie, le bleu de méthylène à la dose de 1 mg/kga été efficace en perfusion lente.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique :

ANTALGIQUE PERIPHERIQUE, code ATC : N02BA01

STIMULANT DE LA MOTRICITE INTESTINALE, code ATC : A03FA01

Les propriétés pharmacologiques de ce produit sont celles des deuxprincipes actifs, en particulier antalgique et anti émétique.

L'acide acétylsalicylique appartient au groupe des anti-inflammatoires nonstéroïdiens ayant des propriétés antalgiques, antipyrétiques etanti-inflammatoires. Son mécanisme d'action repose sur l'inhibitioni­rréversible des enzymes cyclo-oxygénase impliquées dans la synthèse desprostaglandines. L'acide acétylsalicylique inhibe également l'agrégationpla­quettaire en bloquant la synthèse plaquettaire du thromboxane A2.

Le métoclopramide est un antiémétique et un modificateur du comportementdi­gestif appartenant à la classe des neuroleptiques. Il prévient lesvomissements par blocage des sites dopaminergiques (antagoniste de ladopamine).

Pendant la crise migraineuse, le délai d'atteinte des sites d'absorption del'aspirine est souvent allongé par réduction de la motilitégastro-intestinale. En restaurant la motilité, le métoclopramide favorisel'absor­ption de l'aspirine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétylsalicylate de lysine se dissociant instantanément et totalementdans l'eau, l'absorption se fait rapidement sous forme d'acideacétyl­salicylique au niveau gastro-intestinal.

L'acide acétylsalicylique est rapidement et presque complètement absorbépar voie orale. Les pics plasmatiques sont atteints en 30 à 40 minutes. Labiodisponibilité de l'acide acétylsalicylique varie selon les doses : elle estd'environ 60 % pour les doses inférieures à 500 mg et 90 % pour les dosessupérieures à 1 g en raison de la saturation de l'hydrolyse hépatique.L'acide acétylsalicylique subit une hydrolyse rapide donnant de l'acidesalicylique (métabolite également actif).

L'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique diffusent rapidement danstous les tissus. Ils traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dansle lait maternel. L'acide salicylique est en grande partie lié aux protéinesdu plasma (à 90 %). La demi-vie plasmatique est de 15 à 20 minutes pourl'acide acétylsalicylique, de 2 à 4 h pour l'acide salicylique.

L'acide acétylsalicylique est fortement métabolisé au niveau hépatique.Il est excrété principalement par voie urinaire sous forme d'acide salicyliqueet de conjugué glucuronide ainsi que sous forme d'acide salicylurique etd'acide gentésique.

Le métoclopramide est rapidement absorbé du tractus digestif. Per os, lepic plasmatique est atteint en moyenne 40 minutes après l'administration. Lesconcentrations plasmatiques maximales pour des doses de 10 et 20 mg sont de32 et 70 μg/l. La biodisponibilité de la voie orale est généralement de80 % ; toutefois, il existe une variabilité inter-individuelle liée à uneffet de premier passage hépatique de 20 %.

Le métoclopramide est rapidement et largement distribué dans les tissus. Levolume de distribution est de 2,2 à 3,4 l/kg. Il se fixe peu aux protéinesplas­matiques (30 %). Il passe à travers le placenta et dans le lait.

Le métoclopramide est très peu métabolisé chez l'homme.

Le métoclopramide est principalement éliminé dans les urines sous formelibre ou sulfoconjuguée (50 % de la dose administrée). La demi-vied'élimination plasmatique est de 5 à 6 heures. La clairance totale est de0,4 à 0,7 l/min. L'insuffisance rénale ou hépatique augmente la demi-vied'élimination plasmatique et diminue la clairance du métoclopramide.

Insuffisance rénale

La clairance du métoclopramide est diminuée jusqu’à 70 % chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère, alors que la demi-vied’élimination plasmatique est augmentée (environ 10 heures pour uneclairance de la créatinine de 10–50 ml/minute et de 15 heures pour uneclairance de la créatinine < 10 ml/minute).

Insuffisance hépatique

Une accumulation du métoclopramide a été observée chez les patientsprésentant une cirrhose hépatique, associée à une diminution de 50 % de laclairance plasmatique.

Association

L'acétylsalicylate de lysine et le métoclopramide administrés en solutionorale sont rapidement absorbés.

Chez le sujet non migraineux, les concentrations plasmatiques des salicylatestotaux, d'acide acétylsalicylique et métoclopramide, ne sont pas différentesde celles observées après administration séparée des principes actifs.

Chez les sujets migraineux, la crise de migraine entraîne une forte baisse(50 %) du pic plasmatique et de la biodisponibilité de l'aspirine administréeseule. L'association de métoclopramide et d'aspirine en solution entraîne unrétablissement des concentrations plasmatiques et de la biodisponibilité del'aspirine.

La demi-vie d'élimination des salicylates et du métoclopramide n'est pasmodifiée chez le sujet migraineux recevant l'association des 2 produits, parrapport au sujet normal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et cancérogène.

L'acide acétylsalicylique a fait l'objet de très nombreuses étudesprécliniques effectuées in vitro et in vivo dont l'ensemble des résultats n'arévélé aucune raison de suspecter un effet mutagène.

Les études à long terme effectuées chez le rat et la souris n'ont indiquéaucun effet cancérogène de l'acide acétylsalicylique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, arôme citron*, aspartam.

*Composition de l'arôme citron : huile essentielle de citron,maltodex­trine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

1 an

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1860 mg de poudre en sachet (Papier/PE/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANÇAISE

PLACE LUCIEN AUVERT

77020 MELUN CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 336 897 6 6 : 1860 mg en sachet (Papier/PE/Alu­minium). Boîtede 6.

· 34009 336 898 2 7 : 1860 mg en sachet (Papier/PE/Alu­minium). Boîtede 10.

· 34009 336 899 9 5 : 1860 mg en sachet (Papier/PE/Alu­minium). Boîtede 12.

· 34009 336 900 7 6 : 1860 mg en sachet (Papier/PE/Alu­minium). Boîtede 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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