MIGRALGINE, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIGRALGINE, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............400,0 mg

Caféine......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....62,5 mg

Phosphate de codéinehémihy­drate........­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,0 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité modéréeà intense et/ou ne répondant pas à l'utilisation d'antalgiques­périphériques se­uls.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE.

Voie orale.

Les gélules sont à avaler telles quelles avec une boisson (par exemple eau,lait, jus de fruit).

La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d'environ60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutesles 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures.

1 gélule, à renouveler si nécessaire au bout de 4 heures, ouéventuellement 2 gélules par prise en cas de douleur sévère, sans dépasser6 gélules par jour.

MIGRALGINE, gélule doit être administré à la dose minimale efficacedurant une période la plus courte possible.

Doses maximales recommandées : voir rubrique 4.4.

· En raison de la présence de caféine, éviter toute prise en fin dejournée,

· Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleurou de fièvre,

· Les prises doivent être espacées de 4 heures au minimum.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises sera au minimum de8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 15 ans.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatocellulaire.

· Insuffisants respiratoires quel que soit le degré de l'insuffisance­respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centresrespira­toires.

· Métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 qui transforment la codéine en sonmétabolite actif plus rapidement et plus complètement que d’autrespersonnes. Ces personnes peuvent éprouver des signes de surdosage / toxicité,y compris des symptômes tels que somnolence extrême, confusion ou respirationsu­perficielle, qui peut être mortelle (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2 –Métabolisme).

· Au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du paracétamol. Pour éviter un risque de surdosage,vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments.Chez l'adulte de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PASEXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

L'usage prolongé et/ou l’utilisation de fortes doses de codéine peutconduire à un état de dépendance psychologique et physique ou à desproblèmes de tolérance.

Les douleurs neurogènes par désafférentation ne répondent pas àl'association paracétamol-codéine.

La posologie quotidienne maximale recommandée est de 120 mg decodéine.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires graves).

Compte-tenu de la variabilité génétique du CYP2D6, la capacité de chaqueindividu à métaboliser la codéine peut varier.

Même des doses thérapeutiques peuvent entraîner une augmentation de laformation du métabolite actif de la codéine (morphine) induisant un tableauclinique d'intoxication morphinique : dépression respiratoire menaçant lepronostic vital voire fatale ou signes de surdosage (tels que somnolenceextrême, confusion ou respiration superficielle) (voir rubrique 4.9).

Précautions d’emploi

L'excrétion du paracétamol et de ses métabolites s'effectueessen­tiellement dans les urines. En cas d'insuffisance rénale sévère, lesprises devront être espacées d'au moins 8 heures.

Sujet âgé et insuffisant hépatique

La posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologieconseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée enfonction de la tolérance et des besoins.

Les patients souffrant d’insuffisance rénale ou d’insuffisance­hépatique doivent consulter un médecin avant de prendre ce médicament.

La codéine doit être utilisée avec prudence chez les patients à risqued’effets additifs des médicaments sur le SNC (voir rubrique 4.5), et chez lespatients souffrant de troubles convulsifs, de blessures à la tête et en casd'hypertension intracrânienne, car la codéine peut majorer l'importance decette hypertension.

La codéine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentantune diminution de la réserve respiratoire, un asthme bronchique, un œdèmepulmonaire, une maladie obstructive des voies respiratoires, une dépressionres­piratoire aiguë ou des troubles obstructifs de l'intestin et chez lespatients à risque d'iléus paralytique.

Le traitement doit être interrompu et une intervention médicale rapide doitêtre pratiquée dès les premiers signes de toxicité de la codéine, dont dessymptômes tels que somnolence extrême, confusion ou respiration superficielle,qui peuvent être mortels.

Prévention d’un surdosage de paracétamol : dépasser la dose recommandée(sur­dosage) peut causer des lésions hépatiques. En cas de surdosage, uneintervention médicale rapide est essentielle chez les adultes comme chez lesenfants, même en l’absence de signes ou symptômes apparents.

Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes d’uneéruption cutanée ou tout autre signe d’hypersensibilité.

Ce médicament ne doit pas être pris en fin de journée en raison du risqued'insomnie lié à la présence de caféine.

Ce médicament est déconseillé avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), la prise de boissons alcoolisées oude médicaments contenant de l'alcool, l’oxybate de sodium, les morphiniquesan­tagonistes partiels (nalméfène, naltrexone) ou l'énoxacine (voirrubrique 4.5).

Limiter l'utilisation d'autres médicaments, aliments et boissons contenantde la caféine.

Les personnes dépendantes à l’alcool doivent demander l’avis de leurmédecin avant de prendre du paracétamol ou tout autre analgésique ouantipyrétique.

Ce produit est uniquement destiné à un usage à court terme. Ne pas leprendre de manière prolongée sans avis médical.

Si la douleur persiste ou s’aggrave, ou si de nouveaux symptômesappa­raissent, arrêter de prendre ce médicament et consulter un médecin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

L’avis du médecin ou du pharmacien est nécessaire avant d'utiliser cemédicament si le patient est déjà traité par un anticoagulant, la warfarineou d'autres dérivés coumariniques.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif du morphinique, par blocagecompétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome desevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant del'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone)

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, dextromoramide,di­hydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine,phé­nopéridine, rémifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol), antitussifsmorphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphinesvrais (éthylmorphine), benzodiazépines et apparentés, barbituriques,mét­hadone

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques,ben­zodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (méprobamate),hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine,mir­tazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertense­urscentraux, baclofène et thalidomide

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Enoxacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, pouvant entraînerexci­tations et hallucinations, par diminution de son métabolismehé­patique.

+ Dipyridamole (voie injectable)

Réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par la caféine.

Interrompre un traitement à base de caféine au moins 5 jours avant uneimagerie myocardique avec le dipyridamole et éviter la consommation de café,thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdent le test.

+ Stiripentol

Augmentation possible des concentrations plasmatiques de la caféine, avecrisque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie decaféine.

+ Ciprofloxacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution deson métabolisme hépatique.

+ Lithium

En cas d’arrêt brutal de la consommation de café ou de médicamentscon­tenant de la caféine, risque d’augmentation de la lithémie.

+ Méxilétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par inhibition deson métabolisme hépatique par la méxilétine.

+ Norfloxacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution dumétabolisme hépatique de la caféine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’association de caféine, de codéine et de paracétamol ne doit êtreutilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel du traitement pourla mère l'emporte sur les risques possibles pour le développementdu fœtus.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmor­phinomimétiqu­es de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin degrossesse).

Données concernant le paracétamol

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidenced'effet malformatif ou fœtotoxique lié à l'utilisation aux posologiesusuelles du paracétamol.

Données concernant la codéine

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

Données concernant la caféine

Les études épidémiologiques ne montrent pas d'augmentation du risquemalformatif dû à la caféine. En fin de grossesse à fortes doses, la caféineest susceptible de provoquer une arythmie cardiaque fœtale ou néonatale.

En conséquence, l'utilisation de la caféine ne doit être envisagée aucours de la grossesse que si nécessaire.

Le paracétamol, la codéine et la caféine passent dans le laitmaternel.

Quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chezdes nourrissons, après ingestion par les mères de codéine à dosessupra-thérapeutiques.

La codéine et son métabolite actif, la morphine, sont excrétés dans lelait maternel. Chez la plupart des femmes, la quantité de codéine sécrétéedans le lait est faible, mais certaines femmes métabolisent fortement lacodéine, ce qui conduit à un taux plus élevé de morphine dans le sangmaternel et également dans le lait. Dans ce cas, les femmes peuvent présenterdes symptômes de surdosage, même à doses thérapeutiques usuelles (voirrubrique 4.9) : une somnolence prononcée, une confusion ou une dépressionres­piratoire. De même, les enfants allaités peuvent également présenter dessymptômes évocateurs d'une toxicité néonatale potentiellement grave :somnolence, difficulté de succion, pauses (voire dépression) respiratoires ethypotonie. Une observation de décès chez un nourrisson a été rapportée.

L’association de caféine, de codéine et de paracétamol estcontre-indiquée chez les femmes allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention des utilisateurs de machines et des conducteurs de véhicules estattirée sur les risques de somnolence liés à l'emploi de ce médicament.

La prudence est de mise lors de la conduite d'un véhicule ou del'utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Il n’existe pas d’études contrôlées contre placebo disponibles avecdes données suffisantes sur les effets indésirables pour l’association­caféine, codéine et paracétamol.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés chez ≥ 1% dessujets, lors d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo avecl’association de la codéine et du paracétamol : constipation, bouche sèche,nausées, vomissements, étourdissements, somnolence, hyperhidrose.

Données post-commercialisation

D'autres effets indésirables identifiés lors de l'utilisationpost-commercialisation avec la codéine, le paracétamol, ou leur association ouavec l’association caféine – paracétamol sont présentés dans le tableauci-dessous. Il n’existe pas de données post-commercialisation disponibles surles effets indésirables liés à la caféine et à l’association­caféine-codéine-paracétamol. Les fréquences sont définies selon laconvention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10000, < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

a Basé sur des données issues des essais cliniques ou étudesépidémi­ologiques.

b Basé sur des données de pharmacovigilance après commercialisation.

† faibles élévations des transaminases pouvant survenir chez certainspatients à des doses thérapeutiques de paracétamol ; ces augmentations nesont pas accompagnées d'une insuffisance hépatique et disparaissentha­bituellement au cours du traitement ou suite à l'arrêt du paracétamol.

· De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénieont été signalés.

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sontcomparables à ceux des autres opiacés, mais ils sont plus rares et plusmodérés.

Possibilité de :

· dysphorie,

· myosis, rétention urinaire,

· constipation, nausées, vomissements,

· somnolence, états vertigineux,

· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique,é­vocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez lespatients cholécystectomisés.

Aux doses suprathérapeutiques : il existe un risque de dépendance et desyndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chezl'utilisateur et le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine.

Possibilité d'excitation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

SYMPTOMES DE SURDOSAGE AU PARACETAMOL

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez lesjeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentellefré­quente) chez qui elle peut être mortelle.

Symptômes

Effets cliniques associés à un surdosage de paracétamol considérés commeprévus au vu du surdosage, y compris les événements mortels dus à uneinsuffisance hépatique fulminante ou de ses séquelles.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, inconfort abdominal. Les douleurs abdominalesap­paraissent généralement dans les 24 premières heures mais peuvent ne pasapparaitre jusqu’à 48 à 72 heures après l’ingestion.

Affections hépatobiliaires

Nécrose hépatique, insuffisance hépatique aigue, ictère, hépatomégalie,sen­sibilité hépatique.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pâleur, hyperhidrose, malaise.

Investigations

Augmentation de la bilirubinémie, augmentation des enzymes hépatiques,au­gmentation de l’INR, augmentation du temps de prothrombine, augmentation duphosphate sanguin, augmentation du taux de lactate sanguin.

Les événements cliniques suivants sont des séquelles de l'insuffisance­hépatique aiguë et peuvent être mortels. Si ces événements se produisentdans le cadre d'une insuffisance hépatique aiguë associée à un surdosage deparacétamol (adultes et adolescents : ≥ 12 ans d'âge : > 7,5 mg dansles 8 heures ; les enfants de < 12 ans:> 150 mg / kg dans les8 heures), ils sont considérés comme attendus.

Infections et infestations

Septicémie, infection fongique, infection bactérienne.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie,throm­bocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie, hypophosphatémie, acidose métabolique, acidose lactique.

Affections du système nerveux

Coma (dans le cadre d’une overdose massive au paracétamol ou d’uneoverdose à plusieurs substances), encéphalopathie, œdème cérébral.

Affections cardiaques

Cardiomyopathie.

Affections vasculaires

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite, hémorragie gastro-intestinale.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Défaillance de plusieurs organes.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Conduite d'urgence

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique,

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

SYMPTOMES DE SURDOSAGE EN CODEINE

Symptômes chez l'adulte

Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, bradypnée), hypoxie,œdème cérébral, coma, stupeur, état confusionnel, convulsions, hypotension,som­nolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire (plus rare),iléus, myosis, insuffisance rénale.

Symptômes chez l'enfant (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique)

Bradypnée, pauses respiratoires, myosis, agitation, convulsions, signesd'histamino-libération : flush et œdème du visage, éruption urticarienne,co­llapsus, rétention d'urine.

Conduite à tenir

Stimulation-ventilation assistée avant réanimation cardio-respiratoire enservice spécialisé.

Traitement spécifique par la naloxone : mise en place d'une voie d'abordavec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition dessymptômes.

Symptômes de surdosage en caféine

Les symptômes d’un surdosage aigu de caféine comprennent : douleursabdomi­nales, bouffées de chaleur, frissons, agitation, insomnie, irritabilité,perte d'appétit, faiblesse, tremblements, rigidité, vomissements, état deconscience modifié, hypertension suivie par une hypotension, tachycardie,tachyp­née, diurèse, fièvre, délires, hallucinations, hypokaliémie,hy­ponatrémie, l'hyperglycémie, acidose métabolique, convulsions,rhab­domyolyse, arythmies supraventriculaires et ventriculaires.

Les symptômes de l'intoxication chronique à la caféine chronique(„ca­féinisme“) incluent : irritabilité, insomnie, anxiété, instabilitéémo­tionnelle, douleurs abdominales chroniques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTALGIQUE CENTRAL ET PERIPHERIQUE, codeATC : N02AA59.

Ce médicament est une association de 3 principes actifs :

· Paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique.

Le paracétamol est un antalgique à action centrale non-opiacé,non-salicylique. Le paracétamol a une activité analgésique / antipyrétique­cliniquement prouvée, et on pense qu’il produit une analgésie parélévation du seuil de la douleur et qu’il est antipyrétique par action surle centre thermorégulateur hypothalamique.

· Codéine phosphate hémihydratée : antalgique central.

La codéine est un analgésique opioïde et antitussif. La codéine est unmédicament analgésique agissant sur les récepteurs µ-opiacés principalementvia son métabolite actif la morphine, qui est formée presque exclusivement parl'enzyme cytochrome génétiquement polymorphe P450 2D6 (CYP2D6). La codéine selie également faiblement aux récepteurs k, qui interviennent dansl'analgésie, le myosis et la sédation.

Les principaux effets de la codéine interviennent sur le système nerveuxcentral. La codéine est un agoniste opiacé, dont l’affinité pour lerécepteur opiacé est faible. Elle ressemble à la morphine par ses actionsanalgésique, antitussive et antidiarrhéique. L’efficacité de la codéinedans la douleur nociceptive aiguë a été démontrée, en particulier encombinaison avec d'autres analgésiques tels que le paracétamol.

· Caféine : stimulant central.

La caféine est un dérivé de méthylxanthine qui exerce probablement sesactions pharmacologiques primaires par antagonisme des récepteurs del’adénosine. Les méthylxanthines, en tant que classe, ont une action à lafois centrale et périphérique, mais la caféine est connue pour produire deseffets marqués du SNC. L’antagonisme sur les récepteurs de l'adénosine apour effet une bronchodilatation, une libération de noradrénaline, et peutégalement expliquer les effets psychomoteurs de stimulants de la caféine. Ceseffets stimulants, dans le SNC, sont impliqués dans la capacité de la caféinepour agir comme un adjuvant analgésique. À des concentrations élevées, lesméthylxanthines, y compris la caféine, inhibent la phosphodiestérase (PDE),augmentant ainsi les niveaux intracellulaires d'AMPc.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et la caféine ont une absorption et unecinétique superposables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sontassociés.

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Bien que les concentrations maximales de paracétamol soient retardéeslorsqu'il est administré avec de la nourriture, le degré d'absorption n’estpas affecté. Le paracétamol peut être pris indépendamment des heuresde repas.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique.

Le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué in vivo semble être leCYP2E1, bien que le CYP1A2 et CYP3A4 aient été considérées comme voiesmineures basées sur les données microsomales in vitro. Par la suite, il aété démontré une contribution négligeable in vivo des deux isoenzymesCYP1A2 et CYP3A4.

Chez les adultes, la majorité du paracétamol est conjugué avec l'acideglucuronique et, dans une moindre mesure, avec du sulfate. Les métabolitesdérivés du glucuronide, du sulfate, et du glutathion manquent d’activitébio­logique. Chez les prématurés, les nouveau-nés, les nourrissons et lesjeunes, le conjugué de sulfate prédomine. Chez les adultes présentant uneinsuffisance hépatique de différents niveaux de gravité et de différenteséti­ologies, plusieurs études sur le métabolisme ont démontré que labiotransformation du paracétamol est similaire à celui des adultes en bonnesanté, mais un peu plus lent. Surtout, l'administration quotidiennecon­sécutive à 4 g par jour induit une glucuronidation (voie non toxique) chezdes adultes sains et chez les insuffisants hépatiques, entraînant uneaugmentation de la clairance totale de paracétamol au fil du temps et uneaccumulation plasmatique limitée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (45 à 60 %) et sulfoconjuguée (25 à 35 %), de thiols(10,5%) comme la cystéine et les métabolites de mercapturate, de catéchols(3–6%) qui sont excrétés dans les urines.

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 2 à 3 heures chez l’adulteet de 1,5 à 3 heures chez l’enfant. Il faut approximativement 1 heure deplus chez les nouveau-nés et chez les patients cirrhotiques.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et deses métabolites est retardée.

Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

Elle est assez rapidement absorbée au niveau intestinal : la concentration­plasmatique maximale est atteinte en 60 minutes. La demi-vie plasmatique est del'ordre de 3 heures. La codéine est métabolisée au niveau hépatique etexcrétée par voie urinaire sous forme inactive composée essentiellement dedérivés glycuroconjugués. Elle passe la barrière placentaire. Son passagedans le lait est faible en prise unique, mal connu en prises répétées.

Elle est rapidement et complètement absorbée ; ses concentration­splasmatiques maximales sont en général atteintes en moins d'une heure aprèsingestion. Elle est principalement métabolisée par le foie, son éliminations'ef­fectue en grande partie par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec l’association­caféine-codéine-paracétamol ni retrouvée dans la littérature.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200), lactose monohydraté (Lactose FastFlo), distéarate de glycérol.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E 132),jaune de quinoléine (E 104), dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 ou 18 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 343 487 4 7 : 12 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· CIP 34009 343 488 0 8 : 18 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page