MIKICORT 3 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIKICORT 3 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...... 3mg

Par gélule

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 240 mg de saccharoseet 12 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule rose contenant des granulés blancs gastro-résistants

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Maladie de Crohn

Induction d'une rémission chez des patients atteints d'une maladie de Crohnactive d’intensité légère à modérée, affectant l'iléon et/ou le côlonascendant.

· Colite microscopique

· Hépatite auto-immune

4.2. Posologie et mode d'administration

Maladie de Crohn

Induction d’une rémission

La dose journalière recommandée est de 3 gélules une fois par jour lematin ou d'une gélule (contenant 3 mg de budésonide) trois fois par jour(matin, midi et soir correspondant à une dose journalière totale de 9 mg debudésonide) si cela est plus simple pour le patient.

Durée de traitement

La durée du traitement de la maladie de Crohn active ne doit pas dépasser8 semaines.

Colite microscopique

La dose journalière recommandée est de 3 gélules une fois par jour lematin (correspondant à une dose journalière totale de 9 mg debudésonide)

Maintien de la rémission

Le traitement d’entretien doit être instauré uniquement chez les patientsdont les symptômes de colite microscopique récidivent fréquemment après laréussite du traitement d’induction. Une posologie de deux gélules une foispar jour le matin (6 mg de budésonide) ou de deux gélules une fois par jourle matin en alternance avec une gélule par jour le matin (soit une dosequotidienne moyenne de 4,5 mg de budésonide) peut être utilisée, en fonctiondes besoins spécifiques du patient. La plus faible dose efficace doit êtreutilisée.

Durée de traitement

La durée du traitement de la colite microscopique active ne doit pasdépasser 8 semaines.

Au cours du traitement d’entretien, les effets du traitement doivent êtrerégulièrement évalués afin de déterminer s’il est nécessaire depoursuivre le traitement, et ce au plus tard 12 mois après l’instauration dutraitement d’entretien. Le traitement d’entretien ne doit être prolongéau-delà de 12 mois que si les bénéfices pour le patient sont jugésl’emporter sur les risques.

Hépatite auto-immune

Induction d'une rémission

Pour induire une rémission (c.-à-d. une normalisation des paramètresbio­logiques augmentés), la posologie recommandée est d'une gélule (contenant3 mg de budésonide) trois fois par jour (matin, midi et soir ; correspondantà une dose journalière totale de 9 mg de budésonide).

Entretien de la rémission

Une fois la rémission obtenue, la posologie recommandée est d'une gélule(contenant 3 mg de budésonide) deux fois par jour (une gélule le matin et unele soir ; correspondant à une dose journalière totale de 6 mg debudésonide).

Si les transaminases ALT et/ou AST augmentent durant le traitementd'en­tretien, la dose est à augmenter à 3 gélules par jour (correspondant àune dose journalière totale de 9 mg de budésonide) comme décrit pourl'induction d'une rémission.

Chez les patients tolérant l'azathioprine, le traitement d'induction etd'entretien de la rémission par le budésonide devrait être associé àl'azathioprine.

Durée de traitement

Pour induire une rémission, une dose journalière totale de 9 mg doit êtreadministrée jusqu'à l'obtention de la rémission. Ensuite, pour l'entretien dela rémission, une dose journalière totale de 6 mg budésonide est àadministrer. Le traitement d'entretien d'une rémission en cas d'hépatiteauto-immune doit se poursuivre pendant au moins 24 mois. Ne l'arrêter quelorsque la rémission biochimique est maintenue en permanence et lorsque labiopsie du foie ne présente aucun signe d'inflammation.

Fin du traitement

Le traitement par MIKICORT 3mg ne doit pas être interrompu brusquement, maisprogressivement (doses dégressives). Une réduction progressive de la dose sur2 semaines est recommandée.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 12 ans

MIKICORT 3 mg ne doit pas être administré à l’enfant de moins de12 ans en raison d’une expérience insuffisante et d’un risque possibled’insuf­fisance surrénale dans ce groupe d’âge.

Patients adolescents âgés de 12 à 18 ans

La sécurité et l’efficacité du MIKICORT 3 mg chez l’adolescent de12 à 18 ans n’ont jusqu’ici pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles concernant des patients adolescents (12 à 18 ans)atteints de maladie de Crohn ou d’hépatite auto-immune sont décrites dansles rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation de posologie ne peutêtre faite.

Les gélules contenant les granules gastro-résistants doivent être prisesune demie heure avant les repas, avalées entières avec une grande quantité deliquide (par ex. un verre d'eau), sans les croquer.

4.3. Contre-indications

MIKICORT 3 mg ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’unedes pathologies suivantes:

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cirrhose hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par MIKICORT 3mg entraîne des taux de corticoïdessys­témiques inférieurs à ceux des traitements par glucocorticoïdes orauxconventi­onnels. Le changement de traitement glucocorticoïde peut entraînerl'ap­parition de symptômes liés à la modification des taux systémiques destéroïdes.

La prudence est de rigueur chez les patients atteints de tuberculose,d'hy­pertension, de diabète sucré, d'ostéoporose, d'ulcère gastro-duodénal,de glaucome, de cataracte, qui présentent des antécédents familiaux dediabète et de glaucome, ou toute autre pathologie dans le cadre de laquelle lesglucocorticoïdes pourront produire des effets indésirables.

Ce médicament n’est pas indiqué chez les patients souffrant d’unemaladie de Crohn affectant la partie haute du tractus gastro-intestinal.

En raison du mode d’action local préférentiel du médicament, on ne peutattendre d’effets bénéfiques chez les patients présentant des symptômesextra-intestinaux (p. ex. touchant les yeux, la peau, les articulations).

Des effets systémiques des glucocorticoïdes peuvent apparaître,par­ticulièrement quand la prescription est à forte dose et sur des duréesprolongées. Ces effets peuvent être un syndrome de Cushing, une insuffisancesu­rrénalienne, un retard de croissance, une diminution de la densité minéraleosseuse, une cataracte, un glaucome et divers troubles psychiatriques etcomportementaux (voir rubrique 4.8).

Infection

La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immune augmentela sensibilité aux infections et leur sévérité. Le risque d'aggravation desinfections bactériennes, fongiques, amibiennes et virales pouvant survenir aucours d'un traitement par les glucocorticoïdes doit être étroitementsur­veillé. La présentation clinique peut être souvent atypique, et desinfections graves comme la septicémie et la tuberculose peuvent être masquéeset atteindre un stade avancé avant d'être reconnues.

Varicelle

La varicelle est particulièrement préoccupante car cette maladienormalement mineure peut être fatale chez les patients immunodéprimés. Ilconvient de conseiller aux patients sans antécédents nettement établis devaricelle d'éviter tout contact personnel étroit avec la varicelle ou le zona;en cas d'exposition, ils doivent consulter d'urgence un médecin. Si le patientest un enfant, les parents doivent recevoir les consignes ci-dessus.

L'immunisation passive avec des immunoglobulines zona-varicelle estnécessaire pour les patients exposés et non immunisés qui reçoivent desglucocorticoïdes systémiques ou qui les ont pris pendant les trois moisantérieurs; elle doit être administrée dans les 10 jours suivantl'exposition à la varicelle. Si le diagnostic de varicelle est confirmé, cetteaffection nécessite une prise en charge par un spécialiste et un traitementurgent. Les glucocorticoïdes ne devront pas être interrompus, et la dosepourra nécessiter d’être augmentée.

Rougeole

Les patients dont l'immunité est compromise et qui ont été en contact avecla rougeole doivent dans la mesure du possible recevoir des immunoglobuli­nesnormales dès que possible après l'exposition.

Vaccins

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux personnes utilisantdes glucocorticoïdes de manière chronique. La formation d’anticorps enréponse à d'autres vaccins peut être diminuée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D’après l’expérience acquise auprès de patients à un stade avancé decirrhose biliaire primitive (CBP) avec une cirrhose hépatique, il fauts’attendre à un accroissement de la biodisponibilité systémique dubudésonide chez tous les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Toutefois, chez les patients atteints d’une affection hépatique sanscirrhose hépatique, le budésonide pris à des doses quotidiennes de 9 mgs’est avéré sans danger et bien toléré. Aucun élément n’indiquequ’une recommandation posologique spécifique est nécessaire pour lespatients atteints d’affections hépatiques non cirrhotiques ou atteintsuniquement d’un léger trouble de la fonction hépatique.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Autres

Les corticostéroïdes peuvent entraîner l’inhibition de l'axehypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et réduire la réponse au stress.Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autresformes de stress, il est recommandé d’administrer un traitement systémiquesup­plémentaire par glucocorticoïdes.

Un traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4doit être évité (voir rubrique 4.5).

MIKICORT 3 mg contient du lactose et du saccharose. Les patients présentantun des rares troubles héréditaires que sont l'intolérance au galactose ou aufructose, la malabsorption du glucose-galactose, le déficit ensucrase-isomaltase ou déficit total en lactase ne doivent pas prendre cemédicament.

Chez les patients atteints d'hépatite auto-immune, les taux sériques detransaminases (ALAT, ASAT) doivent être dosés à intervalles réguliers pouradapter la dose de budésonide en conséquence. Durant les premiers mois detraitement, les taux de transaminases sont à évaluer toutes les deux semaines,ensuite au moins tous les 3 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Glycosides cardiaques

L'action du glycoside peut être renforcée par une carence en potassium.

Salidiurétiques

L'excrétion du potassium peut être augmentée.

Interactions pharmacocinétiques

Cytochrome P450

· Inhibiteurs du CYP3A4

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, ycompris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effetssecondaires systémiques. L’association doit être évitée, sauf si lesbénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiquesdes corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés envue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques descorticosté­roïdes.

En cas d'administration concomitante, le kétoconazole à 200 mg une foispar jour per os augmente d'environ six fois les concentrations plasmatiques debudésonide (3 mg en dose unique). Lorsque le kétoconazole était administré12 heures après le budésonide, les concentrations augmentaient d'environ3 fois. Comme les données permettant des recommandations posologiques entreces 2 médicaments sont limitées, l'association est à éviter.

D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le ritonavir,l'i­traconazole, la clarithromycine et le jus de pamplemousse risquent égalementd'au­gmenter de manière significative les concentrations plasmatiques debudésonide. La prise concomitante de budésonide doit par conséquent êtreévitée.

· Inducteurs du CYP3A4

Les molécules ou médicaments comme la carbamazépine et rifampicine, quiinduisent le CYP3A4, peuvent diminuer l'exposition systémique, mais aussilocale du budésonide dans la muqueuse intestinale. Il peut être nécessaired'ajuster la dose de budésonide.

· Substrats du CYP3A4

Les molécules ou médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 peuventconcurrencer le budésonide. Ceci peut entraîner une augmentation du tauxplasmatique de budésonide si la substance concurrente présente une plus forteaffinité à l'égard du CYP3A4, ou – si le budésonide se lie plus fortementau CYP3A4 – la substance concurrente peut également augmenter dans le plasmaet un ajustement ou une réduction de la dose de ce médicament peut êtrerequis.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués desglucocorticoïdes ont été observés chez les femmes recevant également desœstrogènes ou des contraceptifs oraux, mais cet effet n'a pas été observéavec les associations de contraceptifs oraux à faible dose.

Aux doses recommandées, la cimétidine, en association avec le budésonide,présente un effet léger, mais non significatif, sur la pharmacocinétique dubudésonide. L'oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique dubudésonide.

Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Théoriquement, on ne saurait écarter le risque d'interactions possiblesavec les résines synthétiques liant les stéroïdes comme la cholestyramine,et avec les antacides. En cas d'administration simultanée avec MIKICORT 3 mg,ces interactions pourraient entrainer une diminution de l'effet du budésonide.C'est pourquoi ces préparations ne doivent pas être prises simultanément,mais à au moins deux heures de distance.

La fonction surrénale pouvant être supprimée par le traitement aubudésonide, un test de stimulation de l’ACTH pour le diagnostic d’uneinsuffisance surrénale peut présenter des résultats erronés (valeursbasses).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'administration de ce médicament pendant la grossesse est à éviter, saufs’il existe des raisons contraignantes d’administrer un traitement parMIKICORT 3 mg . Peu de données sont disponibles en ce qui concerne l’issuedes grossesses après une administration orale de budésonide chez l’êtrehumain. Même si les données concernant l’utilisation du budésonide inhalédans un grand nombre de grossesses exposées n’ont pas mis en évidenced’effets indésirables, la concentration plasmatique maximale de budésonidepourra cependant être plus élevée lors du traitement par MIKICORT 3 mg parrapport au budésonide inhalé. Chez l’animal gravide, le budésonide, commed’autres glucocorticoïdes, s’est avéré être à l’origine d’anomaliesdu développement fœtal (voir rubrique 5.3). Toutefois, la pertinence de cesrésultats n’a pas été confirmée chez l’être humain.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel (les données relatives àl’excrétion après une administration par inhalation sont disponibles).

Cependant, on prévoit uniquement des effets mineurs sur l’enfant allaitéaprès la prise de MIKICORT 3mg aux doses thérapeutiques indiquées. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soitd’interrom­pre/de ne pas prendre le traitement par budésonide en prenant encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la femme.

Il n’existe pas de données sur l’effet du budésonide sur la fertilitéhumaine. Dans les études animales, la fertilité n’était pas affectéeaprès le traitement par budésonide (voir rubrique 5.3)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du médicament sur lacapacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les conventions de fréquence suivantes sont utilisées dans l’évaluationdes effets indésirables:

très fréquent : (≥ 1/10)

fréquent : (≥ 1/100 à < 1/10)

peu fréquent : (≥ 1/1,000 à < 1/100)

rare : (≥ 1/10,000 à < 1/1,000)

très rare : (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La plupart des effets indésirables mentionnés dans ce RCP peuvent aussiêtre attendus avec les traitements par d’autres glucocorticoïdes.

Occasionnellement, des événements indésirables typiquement associés auxglucocorticoïdes systémiques peuvent se manifester. Ces événementsdépendent de la posologie, de la durée du traitement, de l’existence ou nond’un traitement antérieur ou concomitant par d'autres glucocorticoïdes et dela sensibilité individuelle.

Des études cliniques ont démontré que la fréquence des événementsindé­sirables liés aux glucocorticoïdes est plus faible avec MIKICORT 3 mgoral qu’avec un traitement oral par des doses équivalentes deprednisolone.

Une exacerbation ou une réapparition des manifestations extra-intestinales(no­tamment au niveau de la peau et des articulations) peut survenir lorsque lepatient passe d’un glucocorticoïde à action systémique au budésonide àaction locale.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques dans lapopulation pédiatrique

Maladie de Crohn

Au cours d'essais cliniques réalisés avec MIKICORT 3mg chez 82 patientspé­diatriques atteints de la maladie de Crohn, les effets indésirables les plusfréquents ont été l'insuffisance surrénale et les céphalées. Des effetssecondaires typiques des glucocorticoïdes ont été rapportés, ainsi qued’autres réactions rares telles que sensations vertigineuses, nausées,vomis­sements et hyperacousie (voir aussi rubrique 5.1).

Hépatite auto-immune

Des données de sécurité issues du sous-ensemble d’un total de42 patients pédiatriques d'un essai clinique traitant de l'hépatiteauto-immune ont révélé que les effets indésirables rapportés n'étaient nidifférents ni plus fréquents que dans la population adulte de cet essai (voiraussi rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

À ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec lebudésonide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CORTICOIDE A USAGE LOCAL, Code ATC :A07EA06.

Le mécanisme d'action exact du budésonide dans le traitement de la maladiede Crohn n'est pas entièrement élucidé. Les données des étudespharmaco­logiques et des essais cliniques contrôlés suggèrent fortement que lemode d'action des gélules de MIKICORT 3 mg repose principalement sur un effetlocal au niveau de l'intestin.

Le budésonide est un glucocorticoïde doté d'un effet anti-inflammatoirelocal puissant. A des doses cliniquement équivalentes de glucocorticoïdes­systémiques, le budésonide entraîne significativement une inhibition moindrede l'axe hypothalamo-hypophysaire et a moins d'influence sur les marqueursinflam­matoires.

MIKICORT 3 mg, exerce sur les taux plasmatiques de cortisol une influencedose-dépendante qui, à la dose recommandée de 9 mg de budésonide par jour,est significativement inférieure à celle des doses efficaces cliniquementé­quivalentes des glucocorticoïdes systémiques.

Maladie de Crohn

Essai clinique chez des patients adultes atteints de maladie de Crohn

Dans une étude en double aveugle randomisée double-placebo chez despatients avec une maladie de Crohn légère à modérée (200 < CDAI <400) affectant l’iléon terminal et/ou le colon ascendant l’efficacité de9 mg de budésonide en dose journalière unique (9 mg OD) a été comparée àcelle d’un traitement de 3 doses de 3 mg de budésonide pris 3 fois parjours (3mg 3× /j).

Le critère primaire d’efficacité était la proportion des patients enrémission (CDAI<150) à la semaine 8.

L’étude incluait 471 patients au total (analyse de l’ensemble de lapopulation), dont 439 dans l’ensemble repris pour l’analyse per protocole(PP). Il n’y a pas de différence significative par rapport à l’étatinitial dans les 2 groupes de traitement. Au final, 71.3% des patients étaienten rémission dans le groupe 9 mg 1×/j et 75.1% dans le groupe 3mg 3× /j (PP)(p: 0.01975) montrant la non-infériorité du groupe 9 mg de budésonide 1×/jpar rapport au groupe 3 mg de budésonide 3× /j.

Aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté.

Essais cliniques chez des patients pédiatriques atteints de maladiede Crohn

Deux essais randomisés contrôlés de MIKICORT 3 mg, incluait des patientsde la tranche d'âge de 8 à 19 ans atteints de maladie de Crohn d'activitélégère à moyenne (PCDAI [indice de Best] 12,5 à 40) avec inflammationi­léique, iléocolique ou colique isolée.

Dans un essai, 33 patients au total ont été traités par 9 mg debudésonide (3 mg 3×/j) par jour pendant 8 semaines, puis par 6 mg debudésonide par jour la 9ème semaine et par 3 mg de budésonide par jour la10ème semaine ou par de la prednisone (40 mg/j pendant deux semaines, puis endiminuant progressivement à raison de 5 mg/semaine). La rémission (PCDAI≤10) a été atteinte chez 9/19 (47,3 %) des patients du groupe budésonide(tant à la 4ème semaine qu'à la 12ème semaine) et chez 8/14 (57,1% ensemaine 4) et 7/14 (50% en semaine 12) des patients du groupe prednisone.

Un second essai incluant 70 enfants atteints de MC a comparé deux schémasposologiques de budésonide : les patients du groupe 1 étaient traitéspendant 7 semaines par 9 mg/jour de budésonide (3 mg 3×/j) puis par6 mg/jour de budésonide (3 mg 2×/j) pendant 3 semaines supplémentaires­.Dans le groupe 2, les patients étaient traités pendant 4 semaines par12 mg/jour de budésonide (3 mg 3×/j et 3 mg 1/j), puis pendant 3 semainespar 9 mg/jour de budésonide (3 mg 3×/j) et encore 3 semaines par 6 mg/jourau budésonide (3 mg 2×/j). Le critère principal de jugement d'efficacitéétait la baisse du PCDAI à la semaine 7. Les deux groupes de traitement ontprésenté une diminution notable du PCDAI, plus prononcée dans le groupe 2,mais sans que la différence soit significative (n.s.). Critères de jugementsecondaires : l'amélioration (définie comme baisse du PCDAI de ≥10 points) aété constatée chez 51,4 % des patients du groupe 1 et 74,3 % de ceux dugroupe 2 (n.s) ; une rémission (PCDAI ≤ 12,5) a été observée chez 42,9 %des patients du premier groupe contre 65,7 % dans le second groupe (n.s.).

Colite microscopique

Études cliniques sur l’induction de la rémission dans le cadre de lacolite collagène

L’efficacité et la sécurité du budésonide pour l’induction d’unerémission dans le cadre de la colite collagène ont été évaluées au coursde deux études multicentriques, prospectives, en double aveugle, randomisées,con­trôlées contre placebo, chez des patients atteints de colite collagèneactive.

Dans une étude, après randomisation, 30 patients ont reçu un traitementpar 9 mg de budésonide par jour, 25 patients ont reçu un traitement par 3 gmésalazine par jour et 37 ont reçu un placebo. La variable d’efficacitépri­maire était le taux de patients en rémission clinique, définie par ≤3 selles par jour. Le critère d’évaluation primaire a été rempli chez80 % des patients traités par le budésonide, 44 % des patients traités parla mésalazine et 59,5 % des patients du groupe placebo (budésonide versusplacebo = 0,072). Selon une autre définition de la rémission clinique prenantégalement en compte la consistance des selles, à savoir une moyenne de <3 selles par jour et une moyenne de < 1 selle liquide par jour dans les7 jours précédant la dernière administration du médicament de l’étude,80 % des patients du groupe budésonide, 32,0 % des patients du groupemésalazine et 37,8 % des patients du groupe placebo ont obtenu une rémission(budé­sonide versus placebo : p < 0,0006). Le budésonide a été sûr etbien toléré. Aucun des événements indésirables survenus dans le groupebudésonide n’a été considéré comme étant lié au médicament.

Dans une autre étude, après randomisation, 14 patients ont reçu untraitement par 9 mg de budésonide par jour et 14 ont reçu un placebo. Lavariable d’efficacité primaire était l’obtention d’une réponseclinique, définie par une réduction à ≤ 50 % de l’activité de lamaladie par rapport au début d’étude, l’activité clinique de la maladieétant définie sur la base du nombre de selles au cours des 7 derniers jours.Une réponse clinique a été obtenue chez 57,1 % des patients du groupebudésonide et 21,4 % des patients du groupe placebo (p = 0,05). Le budésonidea été sûr et bien toléré. Aucune réaction indésirable grave aumédicament n’est survenue dans le groupe budésonide.

Étude clinique sur le maintien de la rémission dans le cadre de la colitecollagène

L’efficacité et la sécurité cliniques du budésonide pour le maintien dela rémission dans le cadre de la colite collagène ont été évaluées aucours d’une étude multicentrique, prospective, en double aveugle,randomisée, contrôlée contre placebo, chez des patients présentant unecolite collagène dormante.

Le critère d’évaluation primaire était la proportion de patients enrémission clinique sur 52 semaines. La rémission était définie par unemoyenne de < 3 selles/jour, dont une moyenne de < 1 selle liquide/jourau cours de la semaine précédant la visite finale et l’absence de récidivesur la période de 1 an. La récidive était définie par une moyenne de ≥3 selles/jour, dont une moyenne de ≥ 1 selle liquide/jour durant la semaineprécédente.

Au total, 92 patients ont été randomisés dans le cadre de la phase endouble aveugle (44 sous budésonide, 48 sous placebo) et ont reçu au moinsune dose du traitement de l’étude (ensemble d’analyse intégral, FAS). Laposologie était de 6 mg de budésonide/jour, en alternance avec 3 mg debudésonide/jour (soit une dose quotidienne moyenne de 4,5 mg de budésonide).Lors de l’analyse finale, le nombre de patients ayant rempli le critèred’évaluation primaire a été significativement plus élevé dans le groupebudésonide (61,4 %) que dans le groupe placebo (16,7 %), démontrant lasupériorité du budésonide par rapport au placebo (p < 0,001).

Étude clinique sur l’induction de la rémission dans le cadre de la colitelymphocytaire

L’efficacité et la sécurité cliniques du budésonide pour l’inductionde la rémission dans le cadre de la colite lymphocytaire ont été évaluéesau cours d’une étude multicentrique, prospective, en double aveugle, avecdouble comparateur, randomisée, contrôlée contre placebo, chez des patientsatteints de colite lymphocytaire active.

Le critère d’évaluation primaire était le taux de rémission clinique,définie par un maximum de 21 selles, dont pas plus de 6 selles liquides aucours des 7 jours précédant la dernière visite.

Au total, 57 patients ont été randomisés (19 patients dans chacun desgroupes, le groupe budésonide, le groupe mésalazine et le groupe placebo) etont reçu au moins une dose du traitement de l’étude (budésonide : 9 mg1×/j ; mésalazine : 3 g 1×/j). La durée du traitement a été de8 semaines.

Lors de l’analyse confirmatoire, le nombre de patients ayant rempli lecritère d’évaluation primaire a été significativement plus élevé dans legroupe budésonide (78,9%) que dans le groupe placebo (42,1 %), montrant lasupériorité du budésonide par rapport au placebo (p = 0,010). Une rémissiona été obtenue chez 63,2 % des patients du groupe mésalazine (p = 0,097).

Hépatite auto-immune

Essai clinique chez des patients adultes atteints d'hépatite auto-immune

Au cours d'un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en doubleaveugle, 207 patients atteints d'hépatite auto-immune sans cirrhose ont ététraités par une posologie initiale de 9 mg/j de budésonide (n=102) pour unedurée allant jusqu'à 6 mois ou par 40 mg/j de prednisone (diminuésprogres­sivement à 10 mg/j, n=105). Après rémission biochimique, la dose debudésonide a été diminuée à 6 mg/j. Les patients recevaient aussi 1 à2 mg/kg/j d'azathioprine pendant tout l'essai. Le critère principal dejugement composé était la rémission biochimique complète (c.-à-d. des tauxnormaux d'aspartate transférase et d'alanine transférase) sans survenue à6 mois d'effets secondaires prédéfinis, propres aux stéroïdes. Ce critèrede jugement a été atteint chez 47 % des patients du groupe budésonide etchez 18 % de ceux du groupe prednisone (p<0,001).

Concernant les variables secondaires d'efficacité à 6 mois, une rémissionbiochi­mique complète était obtenue chez 60 % des patients du groupebudésonide et 39 % du groupe prednisone (p=0,001). Les patients n'ayant pasprésenté d'effets secondaires propres aux stéroïdes étaient en proportionde 72 % dans le groupe budésonide et de 47% dans le groupe prednisone(p<0,001). La baisse moyenne des taux d'IgG et de ƴ-globulines était lamême dans les deux groupes.

Un traitement ouvert de suivi pendant 6 mois supplémentaires étaitproposé aux patients après la phase contrôlée en double aveugle. Un total de176 patients a participé à cette phase ouverte et reçu 6 mg/j debudésonide en association avec 1 à 2 mg/kg/j d'azathioprine. Les proportionsde patients à rémission biochimique et de patients à réponse complète(statis­tiquement non significative) étaient toujours plus élevées dans legroupe budésonide original (taux de réponse complète 60 % et de rémissionbiochi­mique 68,2 % à la fin de la phase ouverte) que dans le groupe prednisoneoriginal (taux de réponse complète 49 % et de rémission biochimique 50,6 %à la fin de la phase ouverte).

Essai clinique chez des patients pédiatriques atteints d’hépatiteauto-immune

La sécurité et l'efficacité du budésonide chez 46 patients pédiatriques(11 garçons et 35 filles) âgés de 9 à 18 ans ont été étudiées dansun sous-ensemble de l'essai clinique mentionné ci-dessus. Parmi eux, 19 ontété traités par du budésonide et 27 étaient en contrôle actif(prednisone) pour induction d'une rémission par une dose journalière de 9 mgde budésonide. Après les 6 mois de l'essai, 42 patients pédiatriques ontcontinué par un traitement d’entretien de 6 mois par budésonide.

Le taux de réponse complète (définie comme réponse biochimique, c.-à-d.normalisation des transaminases hépatiques AST et ALT et absence d'effetssecondaires propres aux stéroïdes) chez les patients de ≤ 18 ans étaitconsidéra­blement plus bas que celui des adultes, sans qu'il y ait dedifférence entre les deux groupes de traitement. Après le traitementd’en­tretien au budésonide pendant encore 6 mois, la proportion de patientspédia­triques de réponse complète était toujours légèrement inférieure encomparaison avec les patients adultes, mais la différence entre les deuxgroupes d'âge était sensiblement plus faible. Il n'y avait pas de différencesig­nificative concernant la proportion de répondeurs complets entre ceuxtraités à l'origine par la prednisone et ceux traités continuellement par lebudésonide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

MIKICORT 3 mg, gélules, contenant des microgranules résistants aux sucsgastriques, présente un temps de latence de 2–3 heures en vertu de l'enrobagespé­cifique des microgranules. Chez les volontaires sains, de même que chez lespatients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de budésonide de 1–2 ng/ml sont observés environ5 heures après l'administration orale de MIKICORT 3 mg, gélules, en doseunique de 3 mg, prise avant les repas. La libération maximale survient dansl'iléon terminal et le caecum, qui constituent le principal site inflammatoirede la maladie de Crohn.

Chez les patients porteurs d'une iléostomie, la libération du budénosidepar MIKICORT 3 mg est comparable à celle des sujets sains ou des patientsatteints de la maladie de Crohn. Il a été montré qu'environ 30–40% dubudésonide libéré est encore retrouvé dans la poche d'iléostomie, indiquantqu'une quantité substantielle de budésonide provenant de MIKICORT 3 mg estnormalement transférée dans le côlon.

L'ingestion concomitante d'aliments peut retarder la libération desmicrogranules par l'estomac de 2–3 heures, allongeant la phase de latence àenviron 4–6 heures sans modification des taux d'absorption.

Le budésonide a un volume de distribution élevé (environ 3 l/kg). Laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85–90%.

Le budésonide est fortement métabolisé dans le foie (environ 90%) sousforme de métabolites dont l'activité glucocorticos­téroïdienne est faible.L'activité glucocorticos­téroïde des principaux métabolites,6 β-hydroxybudésonide et 16 α-hydroxypredni­solone, représente moins de1% de celle du budésonide.

La demi-vie d'élimination moyenne est de 3 à 4 heures. Labiodisponibilité systémique chez les volontaires sains ainsi que chez lespatients à jeun souffrant de la maladie de Crohn est d'environ 9–13%. Laclairance est d'environ 10–15 l/min pour le budésonide (déterminée parchromatographie liquide à haute performance).

Populations spécifiques de patients

Affections hépatiques :

Une proportion notable du budésonide est métabolisée dans le foie.L'exposition systémique au budésonide peut augmenter chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique en raison de la diminution du métabolisme dubudésonide par le CYP3A4. Cela dépend du type et de la sévérité del'affection hépatique.

Patient pédiatrique :

La pharmacocinétique du budésonide a été évaluée chez 12 patientspé­diatriques atteints de la maladie de Crohn (âge de 5 à 15 ans). Suite àl'administration répétée de budésonide (3 × 3 mg de budésonide pendantune semaine), l'ASC moyenne du budésonide pendant l'intervalle posologiqueétait d'environ 7 ngh/ml, la Cmax d'environ 2 ng/ml. La répartition dubudésonide oral (3 mg, dose unique) chez les patients pédiatriques étaitsimilaire à celle chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques fournies par les études de toxicité aiguë,subchronique et chronique menées sur le budésonide ont révélé des atrophiesdu thymus et du cortex surrénalien et une baisse notamment des lymphocytes. Ceseffets étaient moins prononcés ou de même ampleur que ceux observés avecd'autres glucocorticoïdes. Comme avec d'autres glucocorticoïdes, et selon ladose et la durée et la pathologie, ces effets stéroïdiens pourraientégalement être applicables à l'espèce humaine.

Le budésonide n’a pas d’effet mutagène dans un certain nombre d'essaisin vitro et in vivo.

Une légère élévation du nombre de foyers hépatiques basophiless'ob­servait lors d'études chroniques chez le rat avec le budésonide. Desétudes de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence denéoplasmes hépatocellulaires primaires, d'astrocytomes (chez les rats mâles)et de tumeurs mammaires (rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues àl'action des récepteurs stéroïdiens spécifiques, à l'augmentation de lacharge métabolique sur le foie et aux effets anaboliques. Ces effets sontégalement connus par des études menées sur d'autres glucocorticoïdes chez lerat, et représentent donc un effet de classe. Aucun effet comparable n'a jamaisété observé chez l'homme avec le budésonide, ni lors d'essais cliniques niémanant de rapports spontanés.

En général, basés sur les études conventionnelles des donnéespharma­cologiques de sécurité, toxicité en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, les données précliniques ne révèlent aucunrisque spécial pour l'homme.

Chez l'animal, il a été démontré que le budésonide, comme d'autresgluco­corticoïdes, provoquait des malformations fœtales. Mais l'applicabilitéde ces résultats à l'homme n'a pas été établie (voir égalementrubrique 4.6).

La substance active budésonide présente un risque environnemental pour lemilieu aquatique, en particulier pour les poissons.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu des gélules :

Lactose monohydraté

Microgranules neutres (saccharose et amidon de maïs)

Enrobage

Copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1)

(Eudragit L 100)

Copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2)

(Eudragit S 100)

Copolymère d'ammonio méthacrylate (type A) (Eudragit RL)

copolymère d'ammonio méthacrylate (type B) (Eudragit RS)

Povidone K25

Eau purifiée*

Talc

Citrate de triéthyle

*Excipient intermédiaire.

Enveloppe de la gélule

Oxyde de fer noir (E 172)

Erythrosine (E 127)

Gélatine

Oxyde de fer rouge (E 172)

Laurilsulfate de sodium

Dioxyde de titane (E 171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 50, 90, 100, 120 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut poser des risques environnementaux (voirrubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER

6 AVENUE DE L’EUROPE

78400 CHATOU

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 356 925 5 9 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 356 926 1 0 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 356 927 8 8 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 356 928 4 9 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 356 929 0 0 : 120 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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