MILDAC 300 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MILDAC 300 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Millepertuis (Hypericum perforatum L.) (extrait sec quantifié de sommitéfleurie de)..........­........ 312 mg

Quantifié :

à 0.1 à 0.3 % d’hypéricines totales exprimées en hypéricine,

au minimum 6 % de flavonoïdes (correspondant à minimum 1.5 % derutine)

au maximum 6 % d’hyperforine.

Solvant d’extraction : méthanol à 80% V/V.

Rapport drogue/extrait natif : 3–7:1

Pour un comprimé enrobé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Médicament à base de plantes traditionnellement utilisé pour le traitementdes manifestations dépressives légères et transitoires.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

1 à 3 comprimés par jour, à répartir en 3 prises dans la journée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de MILDAC dans la populationpédi­atrique.

Voie orale.

La prise doit être effectuée de préférence aux mêmes heures.

Durée de traitement

Les premiers effets surviennent dans les 4 premières semaines detraitement. Si les symptômes persistent au cours du traitement par cemédicament, un médecin doit être consulté.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En association avec les médicaments contenant les classes de substancesthé­rapeutiques suivantes qui sont métabolisées par lescytochromes-P450–3A4, CYP2C9, CYP2C19, ou transportées par laglycoprotéine-P :

· les anticonvulsivants métabolisés

· itraconazole, isavuconazole, voriconazole

· les contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs

· les immunosuppresseurs

· les inhibiteurs des tyrosines kinases

o irinotécan

o vinca alkaloides

· les antivitamines K

· les inhibiteurs de protéases dans le traitement du VIH

· les inhibiteurs de protéases dans le traitement de l’hépatite C

· Autres substances :

o la digoxine,

o la théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

o le vérapamil

o le lurasidone

o le voxilaprevir

o le buspirone

o la méthadone

o le vismodeqib

o fexofénadine, finastéride

o étoposide

o cyclophosphamide

Ne doit pas être pris avec d’autres antidépresseurs.

(Voir. rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autresformes d’interactions)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Durant le traitement avec ce médicament, les expositions prolongées auxradiations UV doivent être évitées.

Les interactions entre le millepertuis et les autres spécialitésphar­maceutiques sont listées dans la section 4.5.

Population pédiatrique

En l’absence de données disponibles dans cette population, l’utilisationchez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Induction enzymatique

Le millepertuis est un inducteur enzymatique puissant, dont l’associationà certains médicaments, notamment essentiels, peut être à l’origined’une perte d’efficacité. Il existe un décalage tant à l’initiation dutraitement qu’à son arrêt. En effet, cet effet apparait plusieurs joursaprès la prise des deux médicaments. L’activité enzymatique revient à unniveau normal sous environ une semaine après l’arrêt du millepertuis.

Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

– le linézolide

– le bleu de méthylène

– le millerpertuis

– la péthidine et le tramadol

– la plupart des antidépresseurs

– la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

– certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine,tri­mipramine)

– les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)

– les indications autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine,oxi­triptan

– les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire lesIMAO-A sélectifs

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition(é­ventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d’un ensemble desymptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire exceptionnelle­mententraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d’ordre :

– digestifs (diarrhée),

– neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

– moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

– végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons,hyper­thermie, sueurs, éventuellemen­t coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l’apparition de ce syndrome.

+ Anticonvulsivants métabolisés (acide valproïque, ethosuximide,fel­bamate, fosphénytoïne, lamotrigine, oxcarbazépine, perampanel,phé­nobarbital, phenytoïne, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate,val­promide, zonisamide)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’anticonvul­sivant.

+ Antimycosiques (isavuconazole, itraconazole, voriconazole)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de cesmédicaments.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison deson effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voired'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellemen­tgraves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pasinterrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avantpuis après l'arrêt du millepertuis.

+ Buspirone

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone paraugmentation de son métabolisme par le millepertuis

+ Contraceptifs

+ Estroprogestatifs (dienogest, estradiol, éthinylestradiol)

+ Progestatifs (cyprotérone, desogestrel, dienogest, drospirenone,e­tonogestrel, lévonorgestrel, medroxyproges­térone, nomogestrel,nor­gestrmine, noréthisterone, norgestimate)

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+Digoxine Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteurenzy­matique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voired'annulation de l'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellemen­tgraves (décompensation d'une insuffisance cardiaque). En cas d'association­fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis maiscontrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de la digoxineavant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sitolimus)

Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur, en raisonde l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (rejet de greffe).

+ Inhibiteurs de protéases indiqués dans le traitement d’infections parle VIH (exemple : atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,nel­finavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)

+ Autres médicaments indiqués dans le traitement d’infections par le VIH(exemple : cobicistat, efavirenz, nevirapine, rilpivirine. Voir lasection 4.3))

Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison del'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale). En casd'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuismais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de cesmédicaments avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Inhibiteurs de protéases dans le traitement d’infections par le virus del’Hépatite C (VHC) (exemple : lédispavir, daclatasvir, dasabuvir,sofos­buvir, velpatasvir)

Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison del’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (baisse de l’efficacité antirétrovirale). Encas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (oul’efficacité) de ces médicaments avant puis après du millepertuis.

+ Médicaments antinéoplasiques:

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés (axitinib, bosutinib,cabo­zantinib, céritinib, cobimétinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib,erlo­tinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib,pal­bociclib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib,van­détanib)

+ Etoposide

+ Vinca alcaloides

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de cesmédicaments par augmentation de leur métabolisme par le millepertuis

+ Cyclophosphamide

Risque d’accroître les concentrations en métabolites cytotoxiques etd’augmentation de la fréquence et sévérité des effets indésirables

+ Irinotécan

Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif del’irinotécan avec risque d’échec du traitement cytotoxique.

+ Methadone

Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction del’efficacité de methadone par augmentation de son métabolisme par lemillepertuis

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison del'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif). En casd'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuismais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) dumédicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.

+ Ticagrelor

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelorpar augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avecdiminution de son effet thérapeutique.

+ Vérapamil

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de pertede son effet thérapeutique.

+ Voxilaprevir

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques devoxilaprevir par augmentation de son métabolisme hépatique par lemillepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.

+ Bédaquiline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline paraugmentation de son métabolisme par l’inducteur.

+ CarbamazépineRisque de diminution des concentrations plasmatiques et del’efficacité de la carbamazépine.

+ Clozapine

Risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution desconcentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolismehé­patique).

+ Dronedarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Fexofénadine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction del’efficacité de fexofenadine par augmentation de son métabolisme par lemillepertuis.

+ Finastéride

Diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacitét­hérapeutique.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation deson métabolisme par le millepertuis.

+ Lomitapide

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du lomitapide.

+ Macitentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de macitentan paraugmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Maraviroc

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de maraviroc pouvantconduire à une perte de la réponse virologique.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques de nintédanib par augmentation deson métabolisme par le millepertuis

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risqued’ineffi­cacité.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentationde son métabolisme par le millepertuis.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentationde son métabolisme par le millepertuis.

+ Simvastatine

Diminution de l'efficacité de l'hypocholesté­rolémiant par augmentationde son métabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolismehé­patique de la télithromycine par le millepertuis.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternativethé­rapeutique peu ou pas métabolisée.

+ IMAO irréversible (iproniazide)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillancecli­nique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ IMAO-réversibles A y compris bleu de méthylène, oxazolidinones,mo­clobemide, toloxatone)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillancecli­nique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,da­poxétine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillancecli­nique et biologique régulière, notamment en début d’association.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis. Surveillancecli­nique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénonependant l'association et après l'arrêt du millepertuis.

+ Autres médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Risque d’apparition ou de majoration d’un syndrome sérotoninergique encas d’association de ces médicaments+ Antisécrétoires inhibiteurs de lapompe à protons (dexlansoprazole, ésomeprazole, lansoprazole, oméprazole,pan­toprazole, rabéprazole) :

Risque d’inefficacité du traitement antisécrétoire par augmentation deson métabolisme par le millepertuis.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par lemillepertuis

+ Taxanes ( docétaxel, paclitaxel)

Risque de diminutions des concentrations plasmatiques du cytotoxique paraugmentation de son métabolimse par le millepertuis avec un risque de moindreefficacité

En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec lesanesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, lemédicament à base de millepertuis sera interrompu.

En cas de traitement concomitant avec d’autres médicaments ayant uneaction photosensibili­sante, un renforcement des effets phototoxiques estpotentiellement possible (voir 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucunes données disponibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MILDAC n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Troubles gastro-intestinaux, réactions allergiques, asthénie et agitation.La fréquence est indéterminée.

Chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de typerougeurs ressemblant à des coups de soleil sont possibles lorsque la prise despréparations de millepertuis est suivie d’une exposition à la lumière dusoleil.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été rapporté à ce jour d’intoxication causée par unextrait de millepertuis.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC: N06AX.

L’extrait sec de millepertuis inhibe la capture synaptosomique desneurotransmet­teurs noradrénaline, sérotonine et dopamine. Un traitementsub­chronique provoque une régulation négative des récepteursbéta-adrenergiques ; ce qui entraîne des changements de comportements dansdifférents modèles animaux d’effet antidépresseur (comme par exemple letest de la nage forcée) de façon similaire aux antidépresseurs de synthèse.Les N-apthodianthrones (hypéricine, pseudohypéricine), les dérivés de laphloroglucine (hyperforine) et les flavonoïdes contribueraient àl’activité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Selon l’état actuel des connaissances, l’extrait total, dont lacomposition est complexe, est considéré comme un principe actif. Les extraitsde millepertuis contenant une multitude de substances phytochimiques, on peutconsidérer l’hypéricine comme marqueur pour l’étude de lapharmacocinétique de l’extrait.

L’absorption de l’hypéricine est retardée et débute environ deuxheures après l’administration. La demi-vie d’élimination del’hypéricine est d’environ 20 heures, et la durée moyenne d’expositiond’en­viron 30 heures. Les niveaux maximum d’hyperforine sont atteints enenviron 3–4 heures après administration ; il n’a pas été détectéd’accu­mulation. L’hyperforine et les flavonoïdes peuvent traverser labarrière hémato-cérébrale. L’hyperforine induit l’activité des enzymesmétaboliques CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 et de la glycoprotéine P de façondose-dépendante via l’activation du système PXR. Ainsi, l’élimination­d’autres médicaments peut s’en trouver accélérée, avec des baissesrésultantes de concentrations plasmatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les tests de la toxicité aiguë et chronique n’ont montré aucun symptômede toxicité.

Les résultats positifs faibles d'un extrait alcoolique dans le test d’Ames(en utilisant la souche TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium, avec ou sansactivation S9) pourraient être assignés à la quercétine et sont sans rapportà la sécurité humaine. Aucun signe mutagène ne pourrait être détecté dansde nouveaux systèmes in vitro et in vivo de test.

Les données concernant la toxicité reproductrice sont insuffisantes et nepermettent pas de conclure. Les études concernant le potentiel génotoxique nesont pas publiées.

Phototoxicité

L’augmentation d’une sensibilité cutanée à l’exposition aurayonnement UV a été observée après l’administration per os d’une dosejournalière de 1800 mg d'un extrait pendant 15 jours et la duréed’exposition minimale pour obtenir la pigmentation a été significative­mentréduite. Dans la posologie recommandée, aucun signe de phototoxicité n'aété rapporté.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon pregélatinisé, croscarmellose sodique,silice précipitée, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 4000,lactose monohydraté, vanilline, saccharine sodique, oxyde de fer jaune (E 172),dioxyde de titane (E 171), talc, siméthicone, méthylcellulose, acide sorbique,acide ascorbique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée de poly(chlorure de vinyle) enduit de poly(chlorurede vinylidène) avec film d’aluminium d’operculage.

Boîte de 15, 20, 30, 40 ou 45 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DR. WILLMAR SCHWABE GmbH & Co

WILLMAR-SCHWABE-Str.4

76227 KARLSRUHE

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 614 8 8 : boîte de 15 comprimés sous plaquettes.

· 34009 362 615 4 9 : boîte de 20 comprimés sous plaquettes.

· 34009 362 616 0 0 : boîte de 30 comprimés sous plaquettes.

· 34009 362 617 7 8 : boîte de 40 comprimés sous plaquettes.

· 34009 362 618 3 9 : boîte de 45 comprimés sous plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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