MILEVONI 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MILEVONI 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........100 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mi­crogrammes

Pour un comprimé enrobé

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 48,23 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté) et 14,384 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

Comprimé lisse, rond, rose, biconvexe d’une taille de 5,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur l'emballage de laplaquette, à peu près à la même heure chaque jour, avec un peu de liquide sinécessaire. Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs.Entamer la plaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimés,au cours de laquelle une hémorragie de privation survient généralement. Lesaignement débute généralement 2 à 3 jours après la prise du derniercomprimé et ne se termine pas nécessairement avant le début de la plaquettesuivante.

· Aucune contraception hormonale antérieure (au cours du dernier mois)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de lafemme (= le premier jour des règles).

Elle peut éventuellement débuter entre le deuxième et le cinquième jourmais, dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique supplémentaire estrecommandée au cours des 7 premiers jours du premier cycle.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de MILEVONI comprimé débutera de préférence le lendemain de laprise du dernier comprimé actif du COC précédent (ou après le retrait del'anneau vaginal ou du dispositif transdermique), mais au plus tard le jour quisuit la fin de la période habituelle sans comprimés (ou sans anneau vaginal ousans patch) ou le lendemain de la prise du dernier comprimé de placebo ducontraceptif hormonal précédent.

· Relais d'une contraception utilisant un progestatif seul (pilule,injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut débuter MILEVONI à n'importe quel moment à partir d'unemicropilule (pour un implant ou un DIU, le jour de son retrait, pour uncontraceptif injectable, le jour où l'injection suivante aurait dû avoirlieu), mais il convient dans tous les cas de lui conseiller d'utiliser uneméthode contraceptive supplémentaire mécanique pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés.

· Après un avortement du premier trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucuneautre mesure contraceptive n'est nécessaire.

· Après un accouchement ou un avortement du 2ème trimestre

Pour l'allaitement maternel, voir la rubrique 4.6.

La prise des comprimés débutera 21 à 28 jours après l'accouchement oul'avortement du 2ème trimestre. Si elle débute plus tardivement, une méthodecontra­ceptive supplémentaire doit être utilisée pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés. Si la femme a déjà eu des rapports sexuels, ilconvient d'exclure une grossesse avant de commencer le COC actuel ou la femmedevra attendre les prochaines règles.

Les concentrations des deux hormones contenues dans MILEVONI sont trèsfaibles. En conséquence, la marge d'efficacité contraceptive est faible en casd'oubli d'un comprimé. Si la femme prend un comprimé avec un retard de moinsde 12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas diminuée. Elle devraprendre le comprimé oublié dès qu'elle s'en rendra compte et prendra lescomprimés suivants à l'heure habituelle.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, lasécurité contraceptive pourra être réduite. Les deux règles de basesuivantes sont applicables en cas d'oubli de comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. Une inhibition efficace de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien nécessiteune prise ininterrompue des comprimés pendant 7 jours.

Par conséquent, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratiquequoti­dienne:

Semaine 1

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Enoutre, elle devra utiliser une contraception mécanique supplémentaire, despréservatifs par exemple, au cours des 7 jours qui suivent. Si des rapportssexuels ont eu lieu au cours des 7 jours qui précèdent l'oubli d'uncomprimé, il existe un risque de grossesse. Plus le nombre de comprimésoublié est important, plus l'on se rapproche de la période d'interruption sanscomprimés et plus le risque de grossesse augmente.

Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Sila femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­supplémentaire n'est nécessaire. Si elle n'a pas correctement pris sescomprimés ou si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il fautrecommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les7 jours qui suivent.

Semaine 3

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l'on serapproche de la période de 7 jours sans comprimés. Il est cependant possibled'éviter la réduction de la protection contraceptive par un ajustement de ladose. Si l'on se conforme aux recommandations suivantes, il n'est pasnécessaire de recourir à des précautions contraceptives supplémentaires, àcondition que tous les comprimés aient été pris correctement au cours des7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié. Si ce n'est pas le cas,la femme devra se conformer à la première de ces deux options et il lui faudraégalement recourir à des précautions contraceptives supplémentaires pendantles 7 jours qui suivent.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Laplaquette suivante est entamée aussitôt après avoir terminé la plaquette encours, donc sans arrêt entre 2 plaquettes. Il n'apparaîtra probablement pasd'hémorragie de privation avant la fin de la seconde plaquette, mais il estpossible que la patiente constate des spottings ou métrorragies au cours desjours de prise des comprimés.

2. Il est également possible de cesser de prendre les comprimés de laplaquette en cours. La femme doit alors respecter un arrêt de 7 jours maximumsans prendre aucun comprimé, incluant les jours où des comprimés ont étéoubliés, puis continuer en entamant la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragiede privation pendant la phase d'arrêt sans comprimés, il convient d'envisagerl'é­ventualité d'une grossesse.

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères, une absorption incomplètedes principes actifs est possible et des mesures contraceptives supplémentaires­doivent donc être prises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 à4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, la femme doit appliquer lesconseils donnés en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme ne veut pas modifierson schéma normal de prise des comprimés, elle devra prendre les compriméssupplé­mentaires dans une autre plaquette.

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette immédiatement après avoir terminé la plaquette précédente, sansinterruption. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps qu'on lesouhaite, mais jamais au-delà de la fin de la seconde plaquette. Au cours decette période, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings.MILEVONI peut ensuite être repris de façon régulière après la périodehabituelle de 7 jours sans comprimés.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseillerà la femme de raccourcir la prochaine période d'interruption sans comprimésdu nombre de jours souhaité. Plus on raccourcit la phase d'interruption, plusle risque d'absence d'hémorragie de privation augmente et plus la femme risquede présenter une métrorragie ou un spotting pendant l'utilisation de laplaquette suivante (exactement comme lorsque l'on cherche à retarder lesrègles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs oraux combinés (COC) ne doivent pas être utilisés enprésence de l'une des pathologies citées ci-dessous. Si l'une de cespathologies apparaît pour la première fois au cours de l'utilisation d'un COC,il convient de cesser immédiatement d'utiliser le produit.

· Présence ou antécédents d'épisodes de thrombose veineuse (thromboseveineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Présence ou antécédents d'épisodes de thrombose artérielle (parexemple infarctus du myocarde) ou de signes annonciateurs de thrombose (parexemple angor ou accident ischémique transitoire);

· Présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral;

· Présence de facteur(s) de risque sévère(s) ou multiple(s) de thrombosearté­rielle :

o diabète sucré avec complications vasculaires,

o hypertension artérielle sévère,

o dyslipoproté­inémie sévère;

· Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose artérielle ouveineuse, par exemple résistance à la protéine C activée (APC), déficits enantithrombine-III, en protéine C ou en protéine S, hyperhomocysté­inémie etprésence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine,an­ticoagulant lupique);

· Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux;

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie importante;

· Présence ou antécédents de troubles hépatiques sévères, aussilongtemps que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus àla normale;

· Présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne ou maligne;

· Tumeur maligne hormono-dépendante, diagnostiquée ou suspectée (exemple:des organes génitaux ou des seins);

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée;

· Aménorrhée d'étiologie inconnue;

· Hypersensibilité aux principes actifs (lévonorgestrel,ét­hinylestradiol) ou à l'un des excipients de MILEVONI.

MILEVONI est contre-indiqué en administration concomitante avec desmédicaments contenant l’association ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir,le dasabuvir, le glécarprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'une des pathologies ou de l'un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, les bénéfices liés à l'utilisation des COC doiventêtre évalués individuellement par rapport aux risques potentiels et fairel'objet d'une discussion avec la femme avant que celle-ci ne décide d'utiliserle produit. Si l'une de ces pathologies ou l'un de ces facteurs de risques'aggrave ou apparaît pour la première fois, la patiente doit prendre contactavec son médecin, qui décidera alors s'il convient de cesser ou non d'utiliserle produit.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angioœdème héréditaire ou acquis.

· Troubles circulatoires

Des études épidémiologiques ont montré que l'incidence desthrombo-embolies veineuses (TEV) est d'environ 20 à 40 cas pour100 000 années-femmes chez les utilisatrices de contraceptifs orauxfaiblement dosés en œstrogènes (< 50 µg d'éthinylestra­diol), cetteestimation variant toutefois en fonction du progestatif utilisé. Chez lesnon-utilisatrices, cette incidence est de 5 à 10 cas pour100 000 années-femmes. Comparativement à la non utilisation, l'utilisationd'un contraceptif oral combiné est associée à un risque accru dethrombo-embolies veineuses.

Le risque de TEV est le plus élevé au cours de la première annéed'utilisation de contraceptifs oraux combinés. Cet accroissement du risque estmoindre que celui associé à une grossesse, estimé à 60 cas par100 000 femmes enceintes. Le taux de mortalité associé à la thrombo-embolieveineuse est de 1 à 2 %.

Le risque global absolu (incidence) de TEV enregistré avec des contraceptifsoraux associant du lévonorgestrel et 30 µg d'éthinylestradiol est d'environ20 cas par 100 000 années-femmes.

Des études épidémiologiques ont également montré l'existence d'unerelation entre les COC et un risque accru d'infarctus du myocarde, d'accidentisché­mique transitoire et d'accident vasculaire cérébral.

Dans des cas extrêmement rares, des thromboses affectant d'autres vaisseauxsanguins, par ex. artères et veines hépatiques, mésentériques, rénales ourétiniennes ont été enregistrées chez des utilisatrices de contraceptifsoraux. Il n'existe toutefois aucun consensus quant à une corrélation entre lasurvenue de ces événements et l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

Les symptômes de thrombose veineuse ou artérielle/d'é­vénementsthrom­boemboliques ou d'accident vasculaire cérébral peuvent être lessuivants :

· douleurs et/ou œdème inhabituels dans une jambe;

· douleur thoracique sévère brutale, irradiant ou non au bras gauche;

· essoufflement soudain;

· toux de survenue brutale;

· céphalées inhabituelles, sévères et prolongées;

· perte de la vision, partielle ou totale, de survenue brutale;

· survenue ou aggravation de migraines;

· diplopie;

· troubles du langage ou aphasie;

· vertiges;

· collapsus avec ou sans convulsions focalisées;

· parésie ou engourdissement très important affectant brusquement unhémicorps ou une partie du corps;

· troubles moteurs;

· abdomen „aigu“.

La survenue de l'un ou de plusieurs de ces symptômes peut motiver l'arrêtimmédiat de MILEVONI.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thrombo-emboliquesveineuses est accru par les facteurs suivants :

· âge;

· antécédents familiaux (par exemple thrombo-embolie veineuse survenue àun âge relativement jeune chez un frère, une sœur ou un parent); en cas desuspicion d'une prédisposition héréditaire, la femme doit être adressée àun spécialiste pour avis avant toute décision relative à l'utilisation d'unquelconque COC;

· immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, interventionchi­rurgicale au niveau des jambes ou traumatisme important: dans ces cas, il estconseillé d'interrompre l'utilisation de contraceptifs oraux (au moins quatresemaines à l'avance dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée) etde ne la reprendre qu'au moins deux semaines après remobilisation complète. Untraitement anti-thrombotique doit être envisagé si les comprimés n'ont pasété interrompus à l'avance;

· obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2);

· le rôle éventuel des varices et de la thrombophlébite superficielledans la survenue ou l'évolution de la thrombo-embolie veineuse ne fait l'objetd'aucun consensus.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thrombo-emboliquesarté­rielles ou d'accident vasculaire cérébral augmente avec :

· l'âge;

· le tabagisme (il y a lieu de fortement recommander aux femmes de plus de35 ans de ne pas fumer si elles désirent utiliser un COC);

· les dyslipoprotéi­némies;

· l'hypertension artérielle;

· les migraines, tout particulièrement les migraines avec symptômesneuro­logiques focaux;

· les valvulopathies cardiaques;

· la fibrillation auriculaire.

La présence d'un facteur de risque grave ou de facteurs de risque multiplesde maladies veineuses ou artérielles peut également représenter unecontre-indication à l'utilisation de COC. Il y a également lieu d'envisagerl'é­ventualité d'un traitement anti-coagulant. Les utilisatrices de COC doiventêtre particulièrement incitées à contacter leur médecin en cas d'apparitiond'é­ventuels symptômes de thrombose. En cas de survenue ou d'une suspicion dethrombose, il faut arrêter le COC. Une autre méthode de contraceptionap­propriée doit être instaurée, en raison du potentiel tératogène dutraitement anti-coagulant (dérivés coumariniques).

Le risque accru de thrombo-embolie au cours de la période puerpérale doitêtre pris en compte (voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement).

D'autres affections médicales ont été associées aux accidentsvascu­laires: diabète sucré, lupus érythémateux disséminé, syndromehémolytico-urémique et entéropathies inflammatoires chroniques (maladie deCrohn et rectocolite hémorragique).

Une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des crises de migrainelors de l'utilisation d'un COC (prodrome éventuel d'un accident vasculairecérébral) peut constituer un motif d'abandon immédiat de l'utilisation­de COC.

· Tumeurs

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC àlong terme a été signalé dans certaines études épidémiologiques, mais oncontinue à se demander dans quelle mesure cette observation ne serait pasimputable à un biais lié au comportement sexuel et à d'autres facteurs telsque le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légèreaugmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmesutilisant des COC. Ce risque disparaît progressivement dans les dix années quisuivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancers diagnostiqués chezles utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faible par rapport au risqueglobal de cancer du sein. Ces études n'apportent aucun élément en faveurd'une relation de causalité. Cette augmentation du risque pourrait être due àun diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, auxeffets biologiques de ces contraceptifs ou à une association des deux. Lescancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COC ont égalementtendance à être cliniquement moins avancés que ceux enregistrés chez despatientes n'ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement,de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont étérapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnosticdif­férentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévèresde la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou designes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous COC.

· Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou présentant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie courent un risque accru depancréatite lors d'utilisation de COC.

Bien que de faibles augmentations de la tension artérielle aient étédécrites chez un grand nombre de femmes utilisant des COC, les élévationscli­niquement significatives sont rares. L'arrêt immédiat des COC n'estjustifié que dans ces rares cas. Aucune relation systématique n'a étéétablie entre l'emploi de COC et une hypertension artérielle clinique.Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmes hypertendues s'accompagne devaleurs constamment élevées de la pression artérielle ou d'une augmentationsig­nificative des chiffres tensionnels ne répondant pas au traitementanti-hypertenseur, il convient d'arrêter les COC. Le cas échéant, la COCpourra être reprise après normalisation des valeurs tensionnelles soustraitement antihypertenseur.

L'apparition ou une aggravation des pathologies suivantes a été décritetant pendant la grossesse que lors de l'utilisation de COC, sans qu'unecorrélation avec ces derniers n'ait été mise en évidence: ictère et/ouprurit associés à une cholestase, lithiases biliaires, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, états dépressifs.

Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l'abandon de l'utilisation des COC jusqu'à normalisation desparamètres de la fonction hépatique. Une récidive d'un ictère et/ou d'unprurit cholestatique survenu précédemment pendant la grossesse ou lors del'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessite l'abandondes COC.

Bien que les COC soient susceptibles d'exercer un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, on ne disposed'aucune indication de la nécessité de modifier le traitement chez lesdiabétiques utilisant des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés. Lespatientes diabétiques doivent cependant faire l'objet d'un suivi attentiflorsqu'e­lles utilisent des COC, en particulier lors de l'instauration.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une comitialité, d'unemaladie de Crohn et d'une rectocolite hémorragique a été décrite lors del'utilisation de COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir occasionnellement, en particulier chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes qui ont une tendanceà cette affection doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayonsultraviolets lorsqu'elles prennent des COC.

Examen/consultation médicale

L'instauration ou la reprise de MILEVONI doit être précédée d'un recueilcomplet des antécédents médicaux (y compris des antécédents familiaux) etde l'exclusion de toute éventuelle grossesse. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen clinique doit être réalisé, en tenant compte descontre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir 4.4. Misesen garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

On insistera auprès des femmes sur la nécessité de lire la notice duproduit et de se conformer aux conseils indiqués. La fréquence et la naturedes examens doivent reposer sur les directives établies en pratique et serontadaptées individuellement.

Les femmes doivent être averties que les contraceptifs oraux ne protègentpas contre les infections par le VIH (sida) ni contre les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Réduction d'efficacité

L'efficacité des COC peut être altérée, par exemple, en cas d'oubli decomprimés, de vomissements, de diarrhées ou de l'utilisation concomitanted'au­tres médicaments.

Altération du contrôle du cycle menstruel

Des hémorragies vaginales irrégulières (spottings ou métrorragies)pe­uvent survenir sous COC, en particulier au cours des premiers moisd'utilisation. Par conséquent, la recherche des causes d'hémorragiesi­rrégulières ne se justifie qu'après une période d'adaptation d'environtrois cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de MILEVONI ont signalé dessaignements (spottings et/ou métrorragies) au cours des 6 premiers mois detraitement.

Si les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cyclesjusque là réguliers, une cause extra-hormonale doit alors être recherchée etdes examens diagnostiques appropriés pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, il arrive qu'aucune hémorragie de privation ne seproduise au cours de l'intervalle sans comprimés. Si le COC a été prisconformément aux directives figurant à la rubrique 4.2, il est peu probableque la femme soit enceinte. Par contre, si le COC n'a pas été prisconformément aux directives avant la première absence d'hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas,il convient d'exclure une grossesse avant de poursuivre l'utilisation­du COC.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit de lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Augmentation des ALAT

Au cours des études cliniques chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquente chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les estro-progestatifs et d’autres substancespeuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentration­splasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l’incidence des saignements intermenstruels etdes irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l’efficacité ducontraceptif o­ral.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine,fos­phénytoïne), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive, pendant le traitementet un cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité de l’estroprogestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Perampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/ jour : risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal, due à l'augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : Risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Risque d’antagonisme des effets progestatifs.

Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours aprèsl’arrêt de l’ulipristal.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Elvitegravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations duprogestatif. Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 µgd’éthiny­lestradiol.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévirpeut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques4.3 et 4­.4).

C’est pourquoi les utilisatrices de MILEVONI doivent changer de méthode decontraception (par ex. un contraceptif a base de progestatif seul ou uneméthode non hormonale) avant de commencer un traitement avec ces médicaments.MI­LEVONI peut être réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avecces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

MILEVONI n'est pas indiqué en cas de grossesse.

Si une grossesse survient sous MILEVONI, son utilisation devra êtreimmédiatement interrompue.

Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques n'ont révélé nirisque accru d'anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé des contraceptifs oraux combinés juste avant leur grossesse, ni effetstératogènes lorsque des contraceptifs oraux combinés avaient été pris parerreur au début de la grossesse.

L'allaitement peut être influencé par les contraceptifs oraux combinés carils sont susceptibles de réduire la quantité de lait maternel et d'en modifierla composition. Par conséquent, l'utilisation de contraceptifs oraux combinésest généralement déconseillée aussi longtemps que la mère continue àallaiter. De faibles quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leursmétabolites peuvent passer dans le lait maternel et affecter le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MILEVONI n'a qu'un effet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'utilisation deMILEVONI sont les céphalées (17 à 24 % des femmes).

Les autres effets indésirables décrits chez les utilisatrices decontraceptifs hormonaux combinés dont MILEVONI sont:

*Le terme approprié MedDRA (version 7.0) est listé pour décrire certainseffets indésirables. Les synonymes ou les conditions s'y rapportant ne sont paslistés mais doivent également être pris en considération.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angioœdème héréditaire ou acquis.

Les effets indésirables graves indiqués ci-dessous, rapportés chez desutilisatrices de COC, font l'objet de discussion à la rubrique 4.4 :

· Troubles thrombo-emboliques veineux;

· Troubles thrombo-emboliques artériels;

· Hypertension artérielle;

· Tumeurs hépatiques;

· Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'imputabilité descontraceptifs oraux combinés n'a pas été établie: maladie de Crohn,rectocolite hémorragique, épilepsie, migraine, endométriose, myome utérin,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée deSydenham, syndrome hémolytico-urémique, ictère cholestatique.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, ce nombre supérieur de cas diagnostiqués estfaible par rapport au risque global de cancer du sein. On ne sait pas s'ilexiste une relation de causalité avec les COC. Pour plus d'informations, sereporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légèrehémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes, associationsfixes, code ATC : G03AA07.

L'effet contraceptif d'une COC repose sur l'interaction de divers facteurs.Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications dumucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2498 patientes âgées de 18 à40 ans. L'Indice de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cycles detraitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confiance à95%: 0,30 – 1,36).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/mlsont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé delévonorgestrel/et­hinylestradiol. La biodisponibilité est proche de100 %.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés defaçon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distributionap­parent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques dumétabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordrede 1,0 ml/min/kg.

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolitessont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Lors d'une utilisation continue de lévonorgestrel/et­hinylestradiol­comprimé, les concentrations sériques de lévonorgestrel sont quasimentmulti­pliées par trois, pour atteindre un état d'équilibre au cours de laseconde moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques dulévonorgestrel sont influencés par le taux sérique de SHBG, qui augmente d'unfacteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation d'œstradiol. Par conséquent, laclairance sérique et le volume de distribution sont légèrement plus faiblesà l'état d'équilibre (0,7 ml/min/kg et environ 100 L).

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/mlsont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé delévonorgestrel/et­hinylestradiol. Au cours de l'absorption et du métabolismede premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé,de ce fait, la biodisponibilité orale moyenne est de l'ordre de 45 %(variation individuelle: environ 20 à 65 %).

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais demanière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent del'éthinyles­tradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés etméthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjuguésglucu­ronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3 à 7 ml/min/kg.

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de4:6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de lévonorgestrel/et­hinylestradiol comprimés. Enraison de la demi-vie variable de la phase terminale de sa clairance sérique etde l'administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au boutd'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études précliniques (toxicité de doses répétées, génotoxicité,po­tentiel carcinogène et toxicité pour la reproduction) n'ont mis en évidenceaucun effet autre que ceux attendus à la lumière des profils hormonaux del'éthinyles­tradiol et du lévonorgestrel.

Il faut néanmoins garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels sontsusceptibles de favoriser la croissance de certains tissus et de certainestumeurs hormono-dépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, povidone, stéarate de magnésium.

Enrobage: povidone K90, talc, glycérol, saccharose, carbonate de calcium,macrogol 6000, dioxide de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), cire de Carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 3 x21, 6 × 21 et 13 × 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 923 3 2: 1 plaquette de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 278 925 6 1: 3 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 586 770 3 8: 6 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 586 772 6 7: 13 plaquettes de 21 comprimés(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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