MILNACIPRAN EG 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MILNACIPRAN EG 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate demilnacipran­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mg

Quantité correspondant à milnacipranba­se...........­.............­.............­.............­.............­..........43,55 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules opaques couleur caramel rouge, de taille 3, contenant une poudreblanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir, à prendre de préférence aucours des repas.

Dans ce cas, utilisez les gélules à 50 mg.

Population pédiatrique :

L'utilisation de MILNACIPRAN EG est déconseillée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Patients âgés :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire tant que la fonction rénaleest normale (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire laposologie à 50 ou 25 mg en fonction du degré d'altération de la fonctionrénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utilisez les gélules à 25 mg.

L'adaptation posologique suivante est recommandée :

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, l'efficacité du milnacipranapparaît seulement après un certain délai pouvant varier de 1 à3 semaines.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement del’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisodedépressif.

Le traitement par milnacipran doit être interrompu progressivement.

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile endébut de traitement, afin de prévenir la survenue ou l'aggravation demanifestations d’angoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément le patient de lalevée de l'inhibition.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. ;

· association avec les IMAO irréversibles, les IMAO sélectifs B, lesdigitaliques et les agonistes des récepteurs 5HT1D (sumatriptan, etc.) (voirrubrique 4.5) ;

· allaitement ;

· hypertension non contrôlée, cardiopathie coronarienne sévère ouinstable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquencecardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

· De façon générale, ce médicament ne doit pas être utilisé dans lescas suivants :

· en association avec l'adrénaline et la noradrénaline par voieparentérale, la clonidine et les composés apparentés, ainsi qu'avec les IMAOsélectifs A (voir rubriques 4.5) ;

· hypertrophie de la prostate et autres troubles uro-génitaux.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’automutilation et de suicide (évènement lié au suicide). Cerisque persiste jusqu'à l’apparition d’une rémission significative. Commel'amélioration peut ne pas apparaître au cours des premières semaines ou plusde traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àl'obtention d'une telle amélioration. Il est connu en clinique que le risquesuicidaire peut augmenter au tout début du rétablissement.

Les patients ayant des antécédents d'évènements de type suicidaire ouceux qui expriment un degré significatif d’idées suicidaires avant dedébuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idéessuicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent donc faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement.

Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo évaluantl'uti­lisation d'antidépresseurs chez les patients adultes présentant destroubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque decomportement suicidaire traités par antidépresseurs, par rapport à ceux sousplacebo chez les patients de moins de 25 ans.

Les patients traités par ce médicament, et en particulier ceux à hautrisque, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et les personnesaccom­pagnantes) doivent être avertis de la nécessité de surveiller touteaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement, et doivent être invités à solliciterimmé­diatement un avis médical si ces symptômes surviennent.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de plus de 18 ans.

Milnacipran ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans. Lors d’essais cliniques, des comportements de typesuicidaire (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et de l’hostilité(prin­cipalement sous forme d'agressivité, de comportement d’opposition et decolère) ont été observés plus fréquemment chez les enfants et lesadolescents traités par antidépresseurs que chez ceux traités par placebo. Sinéanmoins, sur la base d’une nécessité clinique, la décision de traiterdevait être prise, il faut surveiller étroitement le patient afin de décelerl’apparition éventuelle de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d’aucune donnée de sécurité à long terme chezl’enfant et l’adolescent en ce qui concerne la croissance, la maturation etle développement comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec les autres médicaments sérotoninergiques, le développementd’un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital du patientpeut être observé au cours du traitement par milnacipran, particulièremen­tlors de l’association avec d’autres médicaments qui peuvent affecter lesystème neurotransmetteur sérotoninergique (comme avec les inhibiteursirré­versibles de la MAO (iproniazide), les inhibiteurs sélectifs de la MAO(linézolide, moclobémide, bleu de méthylène), le millepertuis (Hypericumper­foratum), péthidine, tramadol,4.3 et 4­.5).

Les symptômes des syndromes sérotoninergiques peuvent comporter :

· symptômes digestifs (diarrhée) ;

· changement d’état psychiatrique et de comportement (agitation,con­fusion, hypomanie) ;

· dysfonctionnement moteur (tremblement, rigidité, myoclonie,hype­rréflectivité, et ataxie) ;

· instabilité autonome (pression artérielle labile, tachycardie,fris­sonnements, hyperthermie, éventuellemen­t coma).

L’utilisation concomitante du milnacipran avec les alphas etbétas-sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels quele linézolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) n’est pasrecommandée.

Précautions d’emploi

Les patients présentant des insomnies ou une nervosité en début detraitement peuvent nécessiter un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran serainterrompu et, le plus souvent, un antipsychotique sédatif sera prescrit.

MILNACIPRAN EG doit être arrêté chez les patients qui développent unejaunisse ou lors de mise en évidence de dysfonctionnement hépatique. Letraitement avec MILNACIPRAN EG ne doit pas être stoppé sauf si une autre causea pu être établie.

Bien qu'aucune interaction n'ait été mise en évidence avec l'alcool, saconsommation est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, l'exposition corporelle systémique au milnacipranest augmentée de 20 % en cas d'association avec la lévomépromazine. Chez lespatients âgés et atteints d'insuffisance rénale, une augmentation plusimportante de l'exposition est à craindre si les deux médicaments sontassociés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale : la posologie devraéventuellement être réduite en raison d'un allongement de la duréed'élimination (voir rubrique 4.2) ;

Chez les patients ayant des antécédents d'obstacle à l'évacuationvé­sicale, notamment chez les patients présentant une hypertrophie de laprostate et d'autres troubles uro-génitaux. En raison de la composantenora­drénergique du mode d'action du milnacipran, il est nécessaire desurveiller l'apparition de troubles mictionnels.

Chez les patients hypertendus ou atteints d'affections cardiaques : Il estrecommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque lorsde l'instauration du traitement, après une augmentation de la dose etrégulièrement pendant le traitement par milnacipran chez tous les patients, etplus étroitement chez les patients présentant un risquecardiovas­culaire connu.

Dans le cas de pression artérielle élevée continue, l’arrêt dutraitement avec le milnacipran devra être envisagé si cela se justifie d’unpoint de vue clinique.

Chez patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risquede glaucome à angle fermé :

Chez les patients atteints d'épilepsie ou ayant des antécédentsd'é­pilepsie : Le milnacipran doit être utilisé avec prudence et doit êtreinterrompu chez tout patient présentant des convulsions.

Des cas d'hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétioninap­proprié d'hormone antidiurétique, ont été observés chez des patientsrecevant des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Une attentionparti­culière est recommandée chez les sujets âgés, les patients sousdiurétiques ou les patients recevant tout autre traitement connu pourentraîner une hyponatrémie, ainsi que chez les patients cirrhotiques oudénutris.

Des cas d'hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors del'utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Les ISRS et IRSNApeuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6,4.8). Il convient d'être prudent chez les patients traités simultanément pardes anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonctionplaqu­ettaire, p. ex. les AINS et l'aspirine, ou d'autres médicamentssus­ceptibles d'augmenter le risque hémorragique. La prudence est également demise chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs chez l’adulte à une posologie supérieure à100 mg par jour n’ont pas été établies. Le traitement devra être arrêtéchez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologiede 100 mg/jour.

Arrêt du traitement

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifsde la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture dela sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieursfacteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux deréduction posologique.

D’une manière générale, ces symptômes sont de nature légère àmodérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut êtresévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jourssuivant l’interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarementchez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, cessymptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, maispeuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus).

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologiedu milnacipran lors de l’interruption du traitement et non brusquement aprèsune utilisation prolongée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction ont été uniquement réalisées chezl’adulte.

+ Inhibiteurs irréversibles de la MAO (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir ci-dessous).

Respecter un délai de deux semaines entre la fin du traitement par IMAO etle début du traitement par milnacipran, et un délai d'au moins une semaineentre la fin du traitement par milnacipran et le début du traitement parl'IMAO.

Le strict respect des doses prescrites est un essentiel pour prévenirl’appa­rition de ce syndrome.

+ IMAO sélectifs B (sélégiline)

Risque d'hypertension paroxystique.

Respecter un délai de deux semaines entre la fin du traitement par IMAOsélectif B et le début du traitement par milnacipran, et un délai d'au moinsune semaine entre la fin du traitement par milnacipran et le début dutraitement par l'IMAO sélectif B.

+ Agonistes des récepteurs 5HT1D (sumatriptan, etc.)

Par extrapolation avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine.

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaireà la suite d'effets sérotoninergiques additifs.

Respecter un délai d'une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le débutdu traitement par les agonistes des récepteurs 5HT1D.

+ Digitaliques (digoxine, etc.)

Risque de potentialisation des effets hémodynamiques, notamment par voieparentérale.

+ Avec les sympathomimétiques alpha et bêta (par voie IM et IV)

Hypertension paroxystique avec risque d'arythmies (inhibition de l'entrée del'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

+ Clonidine et composés apparentés

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveaudes récepteurs adrénergiques).

+ IMAO sélectifs (linézolide, moclobémide, toloxatone, bleu deméthylène)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voirrubrique 4.4).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité­cardiaque

Limiter l'apport, par exemple, à moins de 0,1 mg d'adrénaline en10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.

+ Anticoagulants oraux

Les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire,c’est-à-dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l’aspirine oud’autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

+ Diurétique

Risque d'hyponatrémie (voir rubrique 4.4)

+ Lithium

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voirrubrique 4.4).

Le patient doit faire l'objet d'une surveillance clinique régulière.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données concernant l'utilisation du milnacipran chez la femme enceintesont insuffisantes.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d'exposition auxinhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse, et peutcorrespondre soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de lasérotonine : tachypnée, difficulté à s'alimenter, tremblements, hypertonieou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou, plus rarement, pleurspersistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sontgénéralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation du milnacipran pendant la grossesse et chez les femmes en âgede procréer n’utilisant pas de contraception..

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

En raison d'un faible passage du milnacipran dans le lait maternel,l'alla­itement est contre-indiqué.

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalitéembry­onnaire sans marge de sécurité (voir rubrique 5.3)

Aucune donnée concernant l’effet du milnacipran sur la fertilité n’estdisponible chez l’humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien qu'il n’ait pas été observé chez le volontaire sain d’altérationdes fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir lesfacultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certainestâches dangereuses, telles que la manipulation de machines ou la conduite desvéhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés durant le traitement par milnacipran sontsurtout relevés durant la première semaine, ou durant les deux premièressemaines du traitement, et s'atténuent par la suite, parallèlement à uneamélioration de l'épisode dépressif.

Le tableau suivant ci-dessous énumère les événements indésirables pourlesquels une relation de l’évaluation de la causalité n’a pas été «exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 étudescontrôlées versus placebo (comprenant au total 3 059 patients –2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo), menées chez des patientsdépressifs.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patientsdépressifs traités par milnacipran dans les études cliniques étaient lesnausées et les céphalées.

Fréquence estimée :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Aucun effet indésirable n’était de fréquence «très rare » et par conséquent, la colonne « très rare » n’est pasreprésentée dans le tableau.

(1)Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lorsde la surveillance post-commercialisation ; effet non observé dans les essaiscliniques contrôlés.

(2)Observé en particulier chez les patients ayant des antécédentsd’é­pilepsie

(3) voir rubrique 4.4.

() Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran estassocié à d’autres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par aumoins trois symptômes incluant des modifications de l’état psychiatrique etdu comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire etnervosité), une dysfonction motrice (tremblements, raideur, myoclonie,hype­rréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômesautonomes tels qu’hypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuventsurvenir.

Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Des cas de comportements et d’idées suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par MILNACIPRAN EG ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Syndrome de sevrage

Quelques cas de potentiels symptômes de sevrage ont été rapportés aprèsl’interruption du traitement par milnacipran.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN, les symptômes sont de naturelégère à modérée et spontanément résolutifs ; cependant, chez certainspatients, ils peuvent être d’intensité sévère et/ou se prolonger. Il estdonc recommandé lorsqu’un traitement par milnacipran n’est plusnécessaire, de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation dansl’indication dépression (fréquence indéterminée)

Certains effets indésirables rapportés après la commercialisation chez despatients dépressifs sont liés à la nature même de la maladiedépressive :

· levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

· inversion de l'humeur avec épisodes maniaques ;

· réactivation d'un délire chez les patients psychotiques ;

· manifestations anxieuses paroxystiques (pour les antidépresseur­spsychostimulan­ts).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Quelques cas isolés de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, l'effet émétisant peut réduire considérablement lerisque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observés fréquemment (> 10%) : nausées,transpi­ration excessive et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g en monothérapie, les principaux symptômesobservés sont : vomissements, difficultés respiratoires (nombre d’apnées)et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d'autres médicaments(en particulier des benzodiazépines), les symptômes supplémentaires suivantsse produisent : somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et charbon activé leplus rapidement possible après ingestion orale.

Une surveillance médicale doit être maintenue pendant au moins24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine(5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnaciprann'a pas d'affinité pour les récepteurs α1-adrénergiques ouhistaminergi­ques H1.

Des études expérimentales suggèrent que le milnacipran n'a pas d'affinitésig­nificative pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteursdopa­minergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez l’homme :

· à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sontconstamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90%de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine ;

· les effets pharmacologiques observés sur les systèmes gastro-intestinalet urogénital semblent liés à l'inhibition de la recapture de lanoradrénaline, susceptible d'exercer un effet antagoniste sur l'acétylcholi­ne(effet anticholinergique indirect).

· le milnacipran n'induit aucune modification cliniquement significative dela repolarisation ou de la conduction cardiaque ;

· il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d'effet sédatif ;

· les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients dépriméstraités par le milnacipran. La latence d'endormissement et le nombre deréveils nocturnes sont diminués, alors que le temps de latence d'apparition dusommeil paradoxal est augmenté. La durée totale du sommeil est augmentée.

L'efficacité du milnacipran a été comparée à celle des tricycliques etdes ISRS, et s'est avérée être inférieure à celle de la clomipramine

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. Labiodisponibilité est de l’ordre de 85%. Elle n'est pas modifiée parl'alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint environ 2 heures(Tmax) après administration par voie orale. Il est de l’ordre de 120 ng/mlaprès prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnelle­mentà la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 joursavec une augmentation des concentrations de l'ordre de 70% à 100% par rapportà la prise unique (Cmax = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle estfaible.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 13%) et nonsaturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d'environ 5 l/kg avec uneclairance totale de l'ordre de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à uneglucurocon­jugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, sontretrouvées.

La demi-vie d’élimination plasmatique est d'environ 8 heures.

L'élimination s'effectue essentiellement par voie urinaire (90% de la doseadministrée), avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux àtrois jours après l'arrêt du traitement.

Insuffisants hépatiques

L'insuffisance hépatique n'entraîne pas de modification significative desparamètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination du milnacipran est ralentie,propor­tionnellement au degré d'altération de la fonction rénale (voirrubrique 4.2).

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiéssigni­ficativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte del'altération physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux organes cibles sont le foie probablement dû à un mécanismeadaptatif et le système nerveux.

Le milnacipran n'est ni mutagène, ni carcinogène.

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalitéembry­onnaire sans marge de sécurité.

Les données expérimentales n’ont révélé aucun effet tératogènepotentiel du milnacipran.

L’administration de Milnacipran à des rates, au cours du dernier tiers dela période de gestation et pendant la lactation, a entraîné des signes detoxicité chez ces dernières, ainsi que des effets sur la viabilité, lacroissance et le développement des jeunes rats. Les paramètres reproducteursdes jeunes rats (altération de la fertilité chez les femelles) sont affectésà des doses entraînant une prise de poids plus faible. Aucune marge desécurité concernant l’exposition de la femme enceinte au médicament n’aété établie à l’issue des études concernant le développement pré etpostnatal.

On observe l’excrétion de Milnacipran et/ou de métabolites dans le laitmaternel après administration du médicament à des rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre :

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K30,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Gélule :

Oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28 et 56 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC-PVDC)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DOUBLE-E PHARMA LTD.

17 CORRIG ROAD, SANDYFORD

DUBLIN 18

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 558 6 8 : Gélule sous plaquette (aluminium/PVC-PVDC), boîtede 14

· 34009 301 558 7 5 : Gélule sous plaquette (aluminium/PVC-PVDC), boîtede 28

· 34009 301 558 8 2 : Gélule sous plaquette (aluminium/PVC-PVDC), boîtede 56

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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