MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de milrinone.

Une ampoule de 10 mL contient 10 mg de milrinone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

La solution a un pH compris entre 3,2 et 4,0 et une osmolarité compriseentre 250 et 310 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme(48 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire autraitement d’entretien conventionnel (glycosides, diurétiques,va­sodilatateurs ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine[I­EC]).

Enfants

Dans la population pédiatrique, Milrinone Carinopharm est indiqué pour letraitement à court terme (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaquecongestive sévère réfractaire au traitement d’entretien conventionnel(gly­cosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine [IEC]), ainsi que pour le traitement à courtterme (jusqu’à 35 heures) de patients pédiatriques présentant uneinsuffisance cardiaque aiguë, y compris les états de faible débit cardiaqueaprès une chirurgie cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une surveillance attentive doit être mise en œuvre durant le traitement parla milrinone, comprenant un contrôle de la tension artérielle, du rythmecardiaque, de l’état clinique, de l’électrocardi­ogramme, del’équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (créatininesérique) (voir rubrique 4.4).

L’équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirablescar­diaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant lepronostic vital) doit être disponible.

Le débit de perfusion sera ajusté en fonction de la réponse hémodynamiquedu patient.

Adultes : l’administration de Milrinone Carinopharm 1 mg/ml, solutioninjec­table/pour perfusion débutera par une dose de charge de 50 µg/kg pendant10 minutes, qui sera généralement suivie d’une perfusion continue de0,375 µg/kg/min à 0,75 µg/kg/min (valeur standard : 0,5 µg/kg/min) enfonction de la réponse hémodynamique et clinique et de la survenue éventuelled’effets indésirables tels qu’hypotension et arythmie.

La dose totale n’excédera pas 1,13 mg/kg/jour, ce qui correspond à undébit de perfusion de 45,0 µg/kg/heure.

Le tableau ci-dessous donne une indication du débit de la perfusion continuecalculé sur la base d’une solution contenant 200 µg/ml de milrinonepréparée avec 40 ml de diluant par ampoule de 10 ml. Une solution saline à0,9 % ou du sérum glucosé à 5 % peuvent être utilisés comme diluants.

Des solutions à différentes concentrations peuvent être utilisées enfonction des besoins électrolytiques des patients. La durée de traitementdépendra de la réponse du patient.

Sujets âgés : l’expérience montre qu’à ce jour aucune recommandation­posologique particulière n’est nécessaire chez les patients présentant unefonction rénale normale. Chez les sujets âgés dont la clairance rénale estdiminuée, il peut être nécessaire de réduire les doses de MilrinoneCari­nopharm.

Insuffisance rénale : un ajustement de la posologie est nécessaire.L’a­justement de la posologie chez les patients présentant une insuffisancerénale repose sur les données obtenues auprès de patients présentant uneinsuffisance rénale simple, sans insuffisance cardiaque congestive, quimontrent une augmentation significative de la demi-vie d’élimination­terminale de la milrinone. La dose de charge n’est pas affectée, mais uneréduction des débits de la perfusion continue peut être nécessaire enfonction de la sévérité de l’insuffisance rénale (fonction de la clairancede la créatinine) (voir tableau ci-dessous) :

Population pédiatrique :

Dans les études publiées, les doses sélectionnées pour les nourrissons etles enfants étaient les suivantes :

· dose de charge intraveineuse : 50 à 75 μg/kg administrés pendant30 à 60 minutes,

· perfusion intraveineuse continue : à initier en fonction de la réponsehémody­namique et de la survenue éventuelle d’effets indésirables entre0,25 et 0,75 μg/kg/min pendant une durée maximale de 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez lesnourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctriced’une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heuresréduisent significativement le risque de développement de syndrome de basdébit cardiaque.

Les résultats des études pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) doiventêtre pris en considération.

Insuffisance rénale : Du fait du manque de données, l’utilisation de lamilrinone n’est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrantd’in­suffisance rénale (pour plus d’informations, voir larubrique 4.4).

Persistance du canal artériel : Chez les prématurés et les enfants àterme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il estnécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risquespotentiels si l’utilisation de la milrinone est envisagée (voir rubriques4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Administration intraveineuse lente. Afin d’éviter l’irritation locale,il faut piquer dans la veine la plus large possible. L’injectionex­travasculaire est à éviter.

Milrinone Carinopharm ne peut être mélangé à d’autres diluants que ceuxindiqués ci-dessus. Des solutions à différentes concentrations serontutilisées en fonction des besoins hydroélectrolytique du patient. Le solutéobtenu après dilution est un liquide transparent, incolore à jaune pâle.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient, mais elle nepeut excéder 48 heures en raison de l’absence de données concernant lasécurité et l’efficacité de la milrinone dans le traitement à long termede l’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

La milrinone est contre-indiquée :

· Chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou àl'un des excipients (voir rubrique 6.1).

· Hypovolémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par lamilrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque,de l’état clinique, de l’électrocardi­ogramme, de l’équilibrehy­droélectrolyti­que et de la fonction rénale (c’est-à-dire créatininesérique).

L’équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirablescar­diaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant lepronostic vital) doit être disponible.

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladiedes valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique (KMP), lamilrinone ne doit pas être utilisée à la place d’une chirurgie de secoursd’une obstruction. Comme avec d’autres médicaments inotropes,vaso­dilatateurs, la milrinone peut aggraver l’obstruction de sortie dans cesconditions.

L’administration de milrinone immédiatement après un infarctus dumyocarde en phase aiguë n’est pas recommandée tant que l’innocuité etl’efficacité n’ont pas été établies dans cette situation.L’u­tilisation d’inotrope positif tel que la milrinone en phase aiguësuivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de laconsommation d’oxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue estnécessaire chez les patients en phase aiguë de l’infarctus du myocarde bienque la milrinone n’augmente pas la MVO2 chez des patients avec uneinsuffisance cardiaque chronique.

Il y a une possibilité d’augmentation du taux de réponse ventriculairechez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, unedigitalisation antérieure ou un traitement avec d’autres agents prolongeantla conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque lamilrinone produit une légère augmentation de la conduction du nœud A-V.

Des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chezdes patients à risque élevé de troubles du rythme. Chez quelques patients,une augmentation de l’ectopie ventriculaire incluant une tachycardieven­triculaire temporaire a été rapportée. Les patients, et en particulierceux souffrant d’arythmies ventriculaires complexes, doivent par conséquentêtre surveillés en permanence par ECG et au moyen d’examens cliniques durantle traitement par la milrinone, et le dosage doit être soigneusementa­justé.

Si un traitement diurétique intensif antérieur est suspecté d’avoirdiminué significativement la pression de remplissage cardiaque, la milrinonedoit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pressionartérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques.L'é­quilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront êtresoigneusement surveillés durant le traitement.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débitcardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la posologie de diurétique.La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenued'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant letraitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par unsupplément en potassium.

L’activité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension,il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patientssouffrant d’hypotension avant le traitement. Chez les patients présentant unediminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par lamilrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu’au retour à la normale,puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Une diminution du taux d’hémoglobine, incluant une anémie, se produitsouvent en cas d’insuffisance cardiaque. Du fait du risque dethrombocytopénie ou d’anémie sous milrinone, une surveillance attentive desparamètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patientsprésentant une diminution du taux de plaquettes ou de l’hémoglobine.

Il n’y a pas d’expérience d’essais contrôlés avec des perfusions demilrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point d’injection ont été rapportés au coursdes traitements par la milrinone IV (voir rubrique 4.8). Par conséquent, unesurveillance attentive du point d’injection devra être assurée pour évitertout risque d’extravasation.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose.

Population pédiatrique :

Les recommandations suivantes sont à prendre en considération en plus desmises en garde et précautions décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, la surveillance inclura le rythme et la fréquencecardi­aques, la pression artérielle systémique par l’intermédiaire d’uncathéter artériel ombilical ou d’un cathéter périphérique, la pressionveineuse centrale, l’index cardiaque, le débit cardiaque, la résistancevas­culaire systémique, la pression artérielle pulmonaire et la pressionauricu­laire. Les valeurs de laboratoire qui doivent être contrôlées sont letaux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique et lafonction rénale.

La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs dedépart et il est nécessaire d’évaluer la réponse du nouveau-né auxchangements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la populationpédi­atrique souffrant d’insuffisance rénale, il existe des troubles marquésde la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquementsig­nificatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans lapopulation pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustéesn’est pas établi. Par conséquent l’utilisation de la milrinone n’est pasrecommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).

Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulementsi le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nésprésentant des facteurs de risque d’hémorragie intraventricu­laire(c’est-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance)puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les étudescliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque dethrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Lesdonnées cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par lamilrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voirrubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture ducanal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez lesprématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance ducanal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique enfonction des risques potentiels si l’utilisation de milrinone est envisagée(voir rubriques 4.2, 4.8, 5.2 et 5.3).

Utilisation chez les personnes âgées :

Aucune recommandation particulière n’est requise pour les personnesâgées. Il n’a pas été observé de lien entre l’incidence des réactionsindé­sirables et l’âge. D’après les études contrôlées depharmacociné­tique, aucun changement dans le profil pharmacocinétique de lamilrinone chez les personnes âgées n’a été observé.

Utilisation chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère, une adaptationposo­logique est requise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une attention particulière doit être portée sur les changementshy­droélectrolyti­ques et les variations de la créatininémie lors dutraitement par milrinone. Il existe un risque de potentialisation de l’effetde la milrinone et de l’effet des diurétiques. Des effets additifs,diuré­tiques et hypokaliémiants ont été observés. Une amélioration dudébit cardiaque et, par conséquent, de la diurèse peut nécessiter uneréduction de la posologie d’un diurétique. La perte de potassium résultantd’une diurèse excessive peut prédisposer les patients digitalisés à desarythmies. L’hypokaliémie doit, par conséquent, être corrigée par unesupplémentation en potassium avant ou durant l’administration de lamilrinone.

Si des agents inotropes (par exemple, la dobutamine) sont coadministrés, leseffets inotropes positifs peuvent être potentialisés.

Pour les incompatibilités, voir la rubrique 6.2.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pasrévélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal, la milrinonene sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que sile bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L’information concernant l’excrétion de la milrinone par le laitmaternel est insuffisante. La décision d’arrêter l’allaitement oud’arrêter le traitement par Milrinone Carinopharm doit être prise en tenantcompte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice dutraitement pour la mère.

Fécondité

Voir rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude de l’effet de la milrinone sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par système – organe et parfréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment (≥1/10);fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100);rarement (≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000), inconnu (nepeut être estimé à partir des données disponibles).

1 L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pasété reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone.Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à desfacteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomaliesméta­boliques (ex: hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales dedigoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinonesont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique nesont pas encore disponibles.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’administration par voie intraveineuse de posologies trop élevées deMilrinone Carinopharm peut entrainer une hypotension (du fait de son effetvasodila­tateur) et une arythmie cardiaque. En cas de surdosage, il estrecommandé de réduire la posologie ou de cesser temporairemen­tl’administra­tion de Milrinone Carinopharm jusqu’à ce stabilisation del’état du patient. Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Desmesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur sélectif de laphosphodies­térase, code ATC : C01CE02.

La milrinone est une molécule associant des propriétés inotropes positiveset un vasodilatateur dont l’action chronotrope, bathmotrope et dromotrope estpeu importante.

Sa structure et son mode d’action diffèrent de ceux des glucosidesdigi­taliques et des catécholamines.

À des concentrations exerçant les effets inotrope et vasodilatateur, lamilrinone est un inhibiteur sélectif de l’isoenzyme AMPc phosphodiestérasede pointe III du myocarde et du muscle lisse vasculaire. Cette actioninhibitrice concorde avec les augmentations des ions calcium intracellulaires etde la force contractile du myocarde où l’AMPc sert d’intermédiaire, ainsiqu’avec la relaxation du muscle lisse vasculaire et la phosphorylation desprotéines contractiles qui dépendent de l’AMPc. D’autres résultatsexpé­rimentaux indiquent également que la milrinone n’est pas un agonistebêta-adrénergique et qu’elle n’inhibe pas l’activité de l’adénosinetrip­hosphatase sodium-potassium, contrairement aux glycosides digitaliques.

Des études cliniques menées auprès de sujets atteints d’une insuffisancecar­diaque congestive montrent que la milrinone produit une augmentation du tauxmaximal de la pression du ventricule gauche liée à la dose et à laconcentration plasmatique. Des études chez des sujets sains révèlent uneaugmentation de la pente de la courbe pression/volume ventriculaire gauche lorsdu traitement par la milrinone, indiquant un effet inotrope direct de lasubstance. Chez des patients souffrant d’une insuffisance cardiaque, lamilrinone a également conduit à une élévation du débit sanguin del’avant-bras en fonction de la dose et de la concentration plasmatique, ce quiest révélateur d’un effet vasodilatateur direct sur les artères.

En plus de l’augmentation de la contractilité myocardique, la milrinoneaméliore la fonction diastolique, comme le montre l’amélioration de larelaxation du ventricule gauche durant la diastole.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l’injection demilrinone dans l’intervalle usuel de doses augmente le débit cardiaque etréduit la pression capillaire pulmonaire et les résistances vasculaires. Ledébit cardiaque a augmenté de 3 à 10 % en fonction de la dose. En fonctionde la dose, la pression sanguine artérielle moyenne a chuté de 5 à 17 %.Les améliorations hémodynamiques sont liées à la dose et à la concentration­plasmatique de la milrinone et s’accompagnent d’une amélioration dessymptômes cliniques. Après administration intraveineuse de milrinone, l'effetthérape­utique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètreshémo­dynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse­continue.

La milrinone a également montré un effet inotrope positif chez les patientsdigita­lisés. Rien n’indique que la milrinone augmente la toxicité desglycosides. Des effets quasi maxima de la milrinone sur le débit cardiaque etla pression capillaire pulmonaire sont observés à des concentration­splasmatiques de milrinone se situant entre 150 ng/ml et 250 ng/ml.

Population pédiatrique

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant despatients traités pour un syndrome de bas débit cardiaque après une chirurgiecardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les dosesrecommandées étaient une dose de charge de 50 à 75 μg/kg administrée sur30 à 60 minutes suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,25 à0,75 μg­/kg/min sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures. Dansces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, unediminution dans la pression de remplissage cardiaque, et une diminution dans larésistance vasculaire systémique et pulmonaire, avec des modifications minimesau niveau de la fréquence cardiaque et la consommation d’oxygènemyocar­dique.

Les études concernant l’utilisation à long terme de milrinone ne sont passuffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une périodede temps de plus de 35 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il a été démontré, lors d’essais in vitro, que la liaison de lamilrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est de l’ordre, enfonction de la méthode d’essai utilisée, de 70 à 91 % à desconcentrations pertinentes plasmatiques d’intérêt thérapeutique. Après uneperfusion continue de 0,50 µg/kg/min qui a duré environ six à douze heures,les taux plasmatiques de la milrinone à l’état d’équilibre sont de200 ng/ml approximativement.

Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 µg/kg chez lepatient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de lamilrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie moyenne d’élimination terminale 2,3 het la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 µg/kg/min, le volumede distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vied'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

Ces paramètres pharmacocinétiques ne sont pas proportionnels à la doseadministrée alors que la surface sous la courbe « concentration­plasmatique-temps » après injection d’un bolus était proportionnelle à ladose de façon significative. Par ultracentrifu­gation, il a été montré quela liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est del’ordre de plus de 70 % pour des taux plasmatiques compris entre 70 et400 ng/ml.

La clairance et la demi-vie sont prolongées chez les patients eninsuffisance cardiaque en fonction de leur insuffisance rénale par comparaisonaux sujets sains. Les données provenant de patients souffrant d’insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ontmontré que la demi-vie d’élimination terminale est prolongée en casd’insuffisance rénale.

Métabolisme, excrétion

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sousforme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et deson métabolite O-glucuronide (12 %). L'excrétion urinaire chez le sujetnormal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines dans lesdeux heures suivant l'administration et 90 % dans les urines dans les huitheures suivant l'administration. La clairance rénale de la milrinoneadmi­nistrée par voie IV est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétionactive.

Population pédiatrique

La milrinone est éliminée plus rapidement chez l’enfant que chezl’adulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basseque les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairanceplus rapide par rapport à l’adulte, les concentrations plasmatiques àl’équilibre de la milrinone sont plus basses chez l’enfant que chezl’adulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale,les concentrations plasmatiques de la milrinone à l’équilibre après 6 à12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 μg/kg/min sont autour de100 à 300 ng/ml.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 μg/kg/min chez desnouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cœurouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litre/kgsans différence significative entre les différents groupes d’âge. Aprèsune perfusion intraveineuse de 0,5 μg/kg/min chez des prématurés pourprévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume dedistribution de la milrinone est d’environ 0,5 litres/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la populationpédi­atrique, la clairance augmente avec l’âge. Les nourrissons ont uneclairance significativement plus basse que les enfants (3,4 à 3,8 ml/kg/minversus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est d’environ1,64 ml/k­g/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez lesprématurés (0,64 ml/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez lesnourrissons et les enfants et une demi-vie d’élimination terminale moyenne de10 heures chez les prématurés.

On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la populationpédi­atrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessusdu seuil d’efficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez lesadultes, mais qu’elle semble plus basse chez les prématurés que chez lesenfants.

Persistance du canal artériel

La milrinone a une élimination rénale et un volume de distributionres­treint à l’espace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge enfluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canalartériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l’élimination de lamilrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Après administration orale, la DL50 chez les souris mâles est de 137 mg/kget chez les souris femelles de 170 mg/kg contre 91 mg/kg pour les rats mâleset 153 mg/kg pour les rats femelles. Après administration intraveineuse demilrinone, des hémorragies focales de l’épicarde et de l’endocarde et desfibroses focales du myocarde (en particulier dans le muscle papillaire et dansles zones endocardiques) se produisent chez le lapin.

Toxicité subaiguë

La toxicité subaiguë a été examinée chez le rat et le chien. Chez cedernier, des hémorragies endocardiques et des fibroses myocardiques ont étéobservées dans tous les groupes traités après administration cumulée etfractionnée de milrinone à des doses légèrement supérieures à la dosethérapeutique.

Toxicité subchronique et chronique

L’administration par voie orale et intraveineuse de milrinone à des rats,des chiens et des singes à des doses thérapeutiques ou à des doseslégèrement supérieures à la dose thérapeutique conduit à desdégénérescences myocardiques, à des fibroses et, en particulier dans larégion des muscles papillaires du ventricule gauche, à des hémorragiessous-endocardiques.

Les lésions des vaisseaux coronariens, caractérisées par un œdème et uneinflammation périartériels, n’ont été observées que chez le chien.

Carcinogénicité

Des études à long terme n’ont mis en évidence aucun potentielcarci­nogène chez le rat et la souris. Des hémorragies endocardiques et desnécroses et fibroses myocardiques se sont produites chez le rat. Au dosage leplus élevé, des dégénérescences et des fibroses myocardiques ont étédétectées chez la souris. Dans l’estomac de la souris, des nécroses et desulcères ont été constatés.

Mutagénicité

Une étude in vitro et in vivo détaillée de la mutagénicité a produit desrésultats négatifs.

Fécondité/toxi­cologie sur la reproduction

La milrinone, prise par voie orale à des doses pouvant atteindre 40 fois ladose thérapeutique recommandée, n’a pas d’effet sur la fécondité desrats mâles et femelles.

Des études de la toxicité pour l’appareil reproducteur du rat et du lapinn’ont pas montré d’action tératogène à des doses égales à 10 (orale)et 2,5 (IV) fois la dose thérapeutique recommandée.

Dans une étude couvrant trois générations (génération P, F1, F2) de ratsauxquels de la milrinone a été donnée par voie orale n’a révélé un effetsur le développement des animaux et leur capacité de reproduction ni sur lamère ni sur ses descendants, y compris à la dose la plus élevée (40 fois ladose thérapeutique recommandée).

Dose embryonnaire/fœtale en rapport avec la concentration sérique de lamère :

Une transmission transplacentaire de la milrinone au fœtus a été établiedans une étude menée sur des femelles singes gravides auxquelles des dosesthérapeutiques ont été administrées par voie intraveineuse. Le rapport tauxsériques maternels/taux sériques fœtaux était de 4 à 1.

Jeunes animaux

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effetsvasodila­tateurs des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 sur le canalartériel de bébés rats nés proches du terme, de fœtus de rats proches duterme et de prématurés. La dilatation post-natale du canal artériel par lamilrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg). Les effetsvasodila­tateurs de la milrinone sur le canal artériel fœtal envasoconstriction induite par l’indométacine ont été étudiés paradministration simultanée de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) etd’indométacine (10 mg/kg) à la rate au jour 21 (proche du terme) et au jour19 (pré terme). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit unedilatation dose-dépendante du canal artériel fœtal et post-natal envasoconstriction. Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsquel’injection a été faite immédiatement après la naissance plutôt qu’uneheure après la naissance. De plus, l’étude a montré que le canal artérieldes prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel desbébés rats à terme (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique, glucose anhydre, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement dupH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

MILRINONE CARINOPHARM n’est pas compatible avec le furosémide et lebumétanide, et ne doit pas être dilué avec des solutions de bicarbonate desodium.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés dans larubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture ou dilution : La stabilité physico-chimique de la solutiondiluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5% aété démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassantpas 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de 10 mL en verre transparent de type I, munie d’un O.P.C.

Boîte de 5 ou de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La milrinone est compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0.9%ou de glucose à 5 %.

MILRINONE CARINOPHARM, avant et après dilution, est un liquide transparent,in­colore à jaune pâle.

Ce médicament doit être examiné visuellement avant son administration. Nepas utiliser la solution si elle présente des particules ou une décoloration(voir également rubrique 4.2).

Elimination des déchets :

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CARINOPHARM GMBH

BAHNHOFSTRASSE 18

D-31008 ELZE

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 587 175 1 2 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 5.

· 34009 587 176 8 0 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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