MIOREL 4 mg/2 ml, solution injectable (IM) en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIOREL 4 mg/2 ml, solution injectable (IM) en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thiocolchicosi­de...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............4,0 mg

Pour une ampoule de 2 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (IM) en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses enpathologie rachidienne aiguë chez les adultes et les adolescents à partir de16 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée et maximale est de 4 mg toutes les 12 heures (soit8 mg par jour). La durée du traitement est limitée à 5 joursconsécutifs.

Des doses supérieures aux doses recommandées ou l’utilisation à longterme doivent être évitées (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

MIOREL ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgésde moins de 16 ans pour des raisons de sécurité (voir rubrique 5.3).

Voie intramusculaire uniquement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à la colchicine.

· Grossesse et femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception (voir rubrique 4.6).

· Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

· Troubles de l’hémostase ou traitement anticoagulant en cours(contre-indication liée à la voie intramusculaire).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients épileptiques ou à risque de convulsions, lethiocolchicoside pouvant favoriser la survenue des crises convulsives il estrecommandé d’évaluer le rapport bénéfice-risque du thiocolchicoside et derenforcer la surveillance clinique. La survenue de crises convulsives imposel’arrêt du traitement.

Des cas d’atteintes hépatiques (par exemple hépatites cytolytiques oucholestatiques) ont été rapportés avec le thiocolchicoside depuis sacommerciali­sation. Des cas graves (des hépatites fulminantes) ont étérapportés chez les patients prenant concomitamment des AINS ou du paracétamol.Les patients doivent arrêter le traitement et contacter leur médecin si dessignes et symptômes d’atteintes hépatiques se développent (voirrubrique 4.8).

· Ne pas associer dans la même seringue le thiocolchicoside avec d’autresproduits.

· Des cas de malaise de type vagal ont été observés ; par conséquent,éviter les conditions prédisposantes et surveiller une dizaine de minutesaprès l’injection (voir rubrique 4.8).

· Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

Les études précliniques ont montré que l’un des métabolites duthiocolchicoside (SL59.0955) induit de l’aneuploïdie (soit un nombre anormalde chromosomes dans les cellules après division cellulaire) à desconcentrations proches de celles observées chez l’homme exposé à des dosesde 8 mg deux fois par jour par voie orale (voir rubrique 5.3). L’aneuploïdieest considérée comme un facteur de risque de tératogenèse,d’em­bryo/foetotoxi­cité, d’avortement spontané, et d’altération de lafertilité chez l’homme ainsi qu’un facteur de risque potentiel de cancer.Par mesure de précaution, l’utilisation du produit à des doses supérieuresà la dose recommandée ou l’utilisation à long terme doit être évitée(voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être soigneusement informés du risque potentield’une éventuelle grossesse et des mesures de contraception efficaces àsuivre.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol (23 mg) par ampoule, c’est-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sans objet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du thiocolchicoside chez la femme enceintesont limitées. Par conséquent, les risques potentiels pour l’embryon et lefœtus ne sont pas connus.

Les études chez l’animal ont montré des effets tératogènes (voirrubrique 5.3).

MIOREL est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.3).

Compte tenu du passage du thiocolchicoside dans le lait maternel, sonutilisation est contre-indiquée pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucunealtération de la fertilité n’a été observée à des doses allantjusqu’à 12 mg/kg, correspondant à des niveaux de dose n’induisant aucuneffet clinique. Le thiocolchicoside et ses métabolites exercent une activitéaneugène à différents niveaux de dose, ce qui est un facteur de risqued’altération de la fertilité chez l’homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence d’altérationspsycho­motrices liées au thiocolchicoside.

Cependant, fréquemment une somnolence peut survenir, il doit en être tenucompte chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et<1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et<1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

· Rare : réactions d’hypersensibilité type urticaire.

· Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité type œdèmede Quincke et exceptionnellement choc anaphylactique.

· Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

· Peu fréquent : réactions cutanées allergiques type prurit, érythème,éruptions maculopapuleuses, éruptions vésiculobulleuses.

· Fréquent : diarrhées (voir rubrique 4.4), gastralgies.

· Peu fréquent : nausées, vomissements.

· Fréquence indéterminée : atteintes hépatiques (par exemple hépatitecytolytique ou cholestatique) (voir rubrique 4.4).

· Fréquent : somnolence.

· Rare : excitation ou obnubilation passagère.

· Fréquence indéterminée : convulsions ou récidive de crise chez lespatients épileptiques, malaise de type vagal rapporté quasi exclusivement dansles minutes qui suivent une administration IM (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MYORELAXANT, code ATC : M03BX05.

(M : Muscle et Squelette)

Analogue soufré, de synthèse, d’un glucoside naturel du colchique, lethiocolchicoside se comporte pharmacologiquement comme un myorelaxant, aussibien chez l’homme que chez l’animal. Il supprime ou atténueconsidé­rablement la contracture d’origine centrale : dans l’hypertonies­pastique, il diminue la résistance passive du muscle à l’étirement etréduit ou efface la contracture résiduelle. Son action myorelaxante semanifeste également sur les muscles viscéraux : elle a été mise en évidencenotamment sur l’utérus.

Par contre, le thiocolchicoside est dépourvu de tout effet curarisant :c’est en effet par l’intermédiaire du système nerveux central et non parune paralysie de la plaque motrice qu’il agit. Des travaux (1980) ont mis enévidence une affinité sélective de type agoniste du thiocolchicoside pour lesrécepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), ainsi que des propriétésagonistes glycinergiques. Il n’altère donc pas la motilité volontaire, neprovoque pas de paralysie et évite, de ce fait, tout risque respiratoire.

Enfin, le thiocolchicoside est sans influence sur le systèmecardio­vasculaire.

Enfin, le thiocolchicoside agit également comme un antagoniste desrécepteurs de type GABAA (principalement situés au niveau du cortexcérébral), cette action pharmacologique étant connue pour avoir despropriétés convulsivantes ou proconvulsivante.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intramusculaire (IM), la concentration plasmatiquemaximale (Cmax) de thiocolchicoside survient en 30 mn et atteint des valeurs de113 ng/mL après une dose de 4 mg, et de 175 ng/mL après une dose de 8 mg.Les valeurs correspondantes de l’AUC (surface sous la courbe) sontrespectivement de 283 et 417 ng.h/mL.

Le métabolite pharmacologiquement actif de SL18.0740 est égalementobservé à des concentrations plus faibles avec une Cmax de 11,7 ng/mLsurvenant 5 h après administration de thiocolchicoside et une AUC de83 ng.h/mL.

Il n’existe pas de données concernant le métabolite inactifSL59.0955.

Le volume de distribution apparent du thiocolchicoside est estimé à environ42,7 l après une administration IM de 8 mg. Il n’existe pas de données surles deux métabolites.

Après administration IM, la demi-vie apparente d’élimination (t1/2) duthiocolchicoside est de 1,5 h et sa clairance plasmatique de 19,2 L/h.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du thiocolchicoside a été évalué in vitro, et invivo après administration parentérale et orale.

Le thiocolchicoside est bien toléré après administration orale répétéejusqu’à 6 mois chez le rat et le primate non-humain et ce, à des dosesinférieures ou égales à 2 mg/kg/jour chez le rat et 2,5 mg/kg/jour chez leprimate non-humain, ainsi qu’après administration intramusculaire répétéependant 4 semaines chez le primate à des doses allant jusqu’à0,5 mg/k­g/jour ;

À fortes doses, après administration unique par voie orale, lethiocolchicoside provoque des vomissements chez le chien, des diarrhées chez lerat et des convulsions chez les rongeurs et les non rongeurs.

Après administration répétée, le thiocolchicoside a provoqué destroubles gastro-intestinaux (entérite, vomissements) par voie orale et desvomissements par voie IM.

Le thiocolchicoside lui-même n’induit pas de mutation génique surbactéries (test d’Ames), d’aberration chromosomique in vitro (testd’aberration chromosomique sur lymphocytes humains) ni d’aberrationchro­mosomique in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de sourisaprès administration par voie intrapéritonéale).

Le principal métabolite glucuro-conjugué SL18.0740 n’induit pas demutation génique sur bactéries (test d’Ames) ; il provoque cependant desaberrations chromosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur lymphocytehumain) et des aberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivosur moelle osseuse de souris après administration orale). Les micronoyauxré­sultaient principalement d’une perte de chromosome (présence decentromère dans les micronoyaux révélée par une coloration FISH spécifiquedu centromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène deSL.18.0740 a été observé à des concentrations (dans le test in vitro) et àdes expositions plasmatiques (dans le test in vivo) plus élevées (plus de10 fois sur la base de l’AUC) que celles observées dans le plasma humain àdes doses thérapeutiques.

Le métabolite aglycone (3-déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955), forméprincipalement après administration orale, induit des aberrationschro­mosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur lymphocyte humain) etdes aberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelleosseuse de rat après administration orale). Les micronoyaux résultaientprin­cipalement d’une perte de chromosome (présence de centromère dans lesmicronoyaux révélée par une coloration FISH ou CREST spécifique ducentromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène deSL59.0955 a été observé à des concentrations (dans le test in vitro) et àdes expositions (dans le test in vivo) proches de celles observées dans leplasma humain à des doses thérapeutiques de 8 mg deux fois par jour par voieorale. L’effet aneugène dans les cellules en division peut aboutir à descellules aneuploïdes. L’aneuploïdie est une modification du nombre dechromosomes et une perte d’hétérozygotie, qui est reconnue comme un facteurde risque de tératogenèse, d’embryotoxici­té/d’avortement spontané etd’altération de la fertilité masculine, en cas d’effet sur les cellulesgerminales et comme facteur de risque potentiel de cancer en cas d’effet surles cellules somatiques. La présence du métabolite aglycone(3 déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955) après administratio­nintramuscula­ire n’ayant jamais été évaluée, sa formation en utilisantcette voie d’administration ne peut donc être exclue.

Chez le rat, une dose orale de 12 mg/kg/j. de thiocolchicoside a entraînédes malformations majeures ainsi qu’une foetotoxicité (retard de croissance,mort embryonnaire, altération du taux de distribution par sexe). La dose sanseffet toxique était de 3 mg/kg/jour.

Chez le lapin, le thiocolchicoside a montré une toxicité maternelle àpartir de 24 mg/kg/jour. En outre, des anomalies mineures ont été observées(côtes surnuméraires, retard d’ossification).

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucunealtération de la fertilité n’a été observée à des doses allantjusqu’à 12 mg/kg/jour, soit à des doses n’induisant aucun effet clinique.Le thiocolchicoside et ses métabolites exercent une activité aneugène àdifférents niveaux de dose, ce qui est reconnu comme un facteur de risqued’altération de la fertilité humaine.

Le potentiel cancérogène n’a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre de 2 ml, boîte de 5, 6 et 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATORIO FARMACEUTICO SIT S.r.l

VIA CAVOUR 70

27035 MEDE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 334 011 0 8 : 2 ml en ampoule (verre), boîte de 6

· 34009 344 012 7 6 : 2 ml en ampoule (verre), boîte de 10

· 34009 369 095 6 4 : 2 ml en ampoule (verre), boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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