MIOREL 4 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIOREL 4 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Thiocolchicosi­de...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............4,0 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’appoint des contractures musculaires douloureuses enpathologie rachidienne aiguë chez les adultes et les adolescents à partir de16 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée et maximale est de 8 mg toutes les 12 heures (soit16 mg par jour). La durée du traitement est limitée à 7 joursconsécutifs.

Des doses supérieures aux doses recommandées ou l’utilisation à longterme doivent être évitées (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

MIOREL ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgésde moins de 16 ans pour des raisons de sécurité (voir rubrique 5.3).

Voie orale.

Avaler les gélules avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active, à la colchicine ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception (voir rubrique 4.6).

· Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients épileptiques ou à risque de convulsions, il estrecommandé d’évaluer le rapport bénéfice-risque du thiocolchicoside et derenforcer la surveillance clinique. La survenue de crises convulsives imposel’arrêt du traitement.

Des cas d’atteintes hépatiques ont été rapportés avec lethiocolchicoside depuis sa commercialisation. Des cas graves (des hépatitesfulmi­nantes) ont été rapportés chez les patients prenant concomitamment desAINS ou du paracétamol. Les patients doivent arrêter le traitement etcontacter leur médecin si des signes et symptômes d’atteintes hépatiques sedéveloppent (voir rubrique 4.8).

Les études précliniques ont montré que l’un des métabolites duthiocolchicoside (SL59.0955) induit de l’aneuploïdie (soit un nombre anormalde chromosomes dans les cellules après division cellulaire) à desconcentrations proches de celles observées chez l’homme exposé à des dosesde 8 mg deux fois par jour par voir orale (rubrique 5.3). L’aneuploïdie estconsidérée comme un facteur de risque de tératogenèse,d’em­bryo/foetotoxi­cité, d’avortement spontané, et d’altération de lafertilité chez l’homme ainsi qu’un facteur de risque potentiel de cancer.Par mesure de précaution, l’utilisation du produit à des doses supérieuresà la dose recommandée ou l’utilisation à long terme doit être évitée(voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être soigneusement informés du risque potentield’une éventuelle grossesse et des mesures de contraception efficaces àsuivre.

En cas de diarrhée, réduire la posologie. Eventuellement, ingérer lesgélules avec un pansement gastrique.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sans objet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du thiocolchicoside chez la femme enceintesont limitées. Par conséquent, les risques potentiels pour l’embryon et lefœtus ne sont pas connus.

Les études chez l’animal ont montré des effets tératogènes (voirrubrique 5.3).

MIOREL est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.3).

Compte tenu du passage du thiocolchicoside dans le lait maternel, sonutilisation est contre-indiquée pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

Dans une étude de toxicité chez le rat, aucune altération de la fertilitén’a été observée à des doses allant jusqu’à 12 mg/kg, correspondant àdes niveaux de dose n’induisant aucun effet clinique. Le thiocolchicoside etses métabolites exercent une activité aneugène à différents niveaux dedoses, ce qui est un facteur de risque d’altération de la fertilité chezl’homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence d’altérationspsycho­motrices liées au thiocolchicoside.

Cependant, quelques cas de somnolence ont été rapportés, il doit en êtretenu compte chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs demachines.

4.8. Effets indésirables

La classification des évènements indésirables en fonction de leurfréquence est la suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et<1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et<1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

· Rare : réactions d’hypersensibilité type urticaire.

· Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité type œdèmede Quincke et exceptionnellement choc anaphylactique.

· Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

· Peu fréquent : réactions cutanées type prurit, érythème, éruptionsmacu­lopapuleuses et exceptionnellement éruptions vésiculobulleuses.

· Fréquent : diarrhées (voir rubrique 4.4), gastralgies.

· Peu fréquent : nausées, vomissements.

· Fréquence indéterminée : atteintes hépatiques (voirrubrique 4.4).

· Fréquent : somnolence.

· Fréquence indéterminée : convulsions ou récidive de crise chez lespatients épileptiques (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des signes digestifs à type de diarrhée ou de vomissement sontpossibles.

En cas de surdosage, une surveillance médicale et un traitementsym­ptomatique sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MYORELAXANT, code ATC : M03BX05.

(M : Muscle et Squelette)

Analogue soufré, de synthèse, d’un glucoside naturel du colchique, lethiocolchicoside se comporte pharmacologiquement comme un myorelaxant, aussibien chez l’homme que chez l’animal. Il supprime ou atténueconsidé­rablement la contracture d’origine centrale : dans l’hypertonies­pastique, il diminue la résistance passive du muscle à l’étirement etréduit ou efface la contracture résiduelle. Son action myorelaxante semanifeste également sur les muscles viscéraux : elle a été mise en évidencenotamment sur l’utérus.

Par contre, le thiocolchicoside est dépourvu de tout effet curarisant :c’est en effet par l’intermédiaire du système nerveux central et non parune paralysie de la plaque motrice qu’il agit. Le mode d’actionpharma­cologique du thiocolchicoside est partiellement élucidé : de récentstravaux (2003 et 2007) ont montré que l’activité myorelaxante résulteraitd’une action agoniste sur les récepteurs glycinergiques situésprincipa­lement au niveau du tronc cérébral et de la moelle épinière. Iln’altère donc pas la motilité volontaire, ne provoque pas de paralysie etévite, de ce fait, tout risque respiratoire.

Le thiocolchicoside est sans influence sur le système cardiovasculaire.

Enfin, le thiocolchicoside agit également comme un antagoniste desrécepteurs de type GABAA (principalement situés au niveau du cortexcérébral), cette action pharmacologique étant connue pour avoir despropriétés convulsivantes ou proconvulsivantes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le thiocolchicoside n’est pas détecté dansle plasma. Seul deux métabolites sont observés : le métabolitephar­macologiquement actif SL18.0740 et le métabolite inactif SL59.0955.

Pour ces deux métabolites, les concentrations plasmatiques maximalessurvi­ennent 1 heure après administration de thiocolchicoside. Après une doseorale unique de 8 mg de thiocolchicoside, les Cmax et AUC du SL18.0740 son­trespectivement d’environ 60 ng/mL et 130 ng.h/mL. Pour SL59.0955 ces­valeurs sont beaucoup plus faibles : Cmax d’environ 13 ng/mL et AUC allant de15,5 ng.h/mL (AUC calculée jusqu’à 3 h) à 39,7 ng.h/mL (AUC jusqu’à24 h).

Après administration orale, le thiocolchicoside est d’abord métaboliséen aglycone 3-déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955. Cette étape se produitprinci­palement par métabolisme intestinal expliquant l’absence dethiocolchicoside inchangé circulant par cette voie d’administration.

SL59.0955 est ensuite glucuro-conjugué en SL.18.0740 qui possède uneactivité pharmacologique équipotente à celle du thiocolchicoside, etcontribue donc à l’activité pharmacologique après administration orale dethiocolchicoside. SL59.0955 est également déméthylé endidéméthyl-thiocolchicine.

Après administration orale de thiocolchicoside radiomarqué, laradioactivité totale est principalement excrétée dans les fèces (79 %)alors que l’excrétion urinaire ne représente que 20 %. Le thiocolchicosi­deinchangé n’est pas excrété dans l’urine ni dans les fèces. SL18.0740 etSL59­.0955 sont retrouvés dans l’urine et les fèces alors que ledidéméthyl-thiocolchicine n’est retrouvé que dans les fèces.

Après administration orale de thiocolchicoside, le métaboliteSL18­.0740 est éliminé avec un t1/2 apparent allant de 3,2 à 7 heures, etle métabolite SL59.0955 à un t1/2 d’environ 0,8 h.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique du thiocolchicoside a été évalué in vitro, et invivo après administration parentérale et orale.

Le thiocolchicoside est bien toléré après administration orale répétéejusqu’à 6 mois chez le rat et le primate non-humain et ce, à des dosesinférieures ou égales à 2 mg/kg/jour chez le rat et 2,5 mg/kg/jour chez leprimate non-humain, ainsi qu’après administration intramusculaire répétéependant 4 semaines chez le primate à des doses allant jusqu’à0,5 mg/k­g/jour.

À fortes doses, après administration unique par voie orale, lethiocolchicoside provoque des vomissements chez le chien, des diarrhées chez lerat et des convulsions chez les rongeurs et les non rongeurs.

Après administration répétée, le thiocolchicoside a provoqué destroubles gastro-intestinaux (entérite, vomissements) par voir orale et desvomissements par voie IM.

Le thiocolchicoside lui-même n’induit pas de mutation génique surbactéries (test d’Ames), d’aberration chromosomique in vitro (testd’aberration chromosomique sur lymphocytes humains) ni d’aberrationchro­mosomique in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de sourisaprès administration par voie intrapéritonéale).

Le principal métabolite glucuro-conjugué SL18.0740 n’induit pas demutation génique sur bactéries (test d’Ames) ; il provoque cependant desaberrations chromosomiques in vitro (test du micronoyau in vitro sur lymphocytehumain) et des aberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivosur moelle osseuse de souris après administration orale). Les micronoyauxré­sultaient principalement d’une perte de chromosome (présence decentromère dans les micronoyaux révélée par une coloration FISH spécifiquedu centromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène deSL18.0740 a été observé à des concentrations (dans le test in vitro) et àdes expositions plasmatiques (dans le test in vivo) plus élevées (plus de10 fois sur la base de l’AUC) que celles observées dans le plasma humain àdoses thérapeutiques.

Le métabolite aglycone (3-déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955), forméprincipalement après administration orale, induit des aberrationschro­mosomiques in vitro (test du noyau in vitro sur lymphocyte humain) et desaberrations chromosomiques in vivo (test du micronoyau in vivo sur moelleosseuse de rat après administration orale). Les micronoyaux résultaientprin­cipalement d’une perte de chromosome (présence de centromère dans lesmicronoyaux révélée par une coloration FISH ou CREST spécifique ducentromère), suggérant des propriétés aneugènes. L’effet aneugène deSL59.0955 a été observé à des concentrations (dans le test in vitro) et àdes expositions (dans le test in vivo) proches de celles observées dans leplasma humain à des doses thérapeutiques de 8 mg deux fois par jour par voieorale. L’effet aneugène dans les cellules en division peut aboutir à descellules aneuploïdes. L’aneuploïdie est une modification du nombre dechromosomes et une perte d’hétérozygotie, qui est reconnue comme un facteurde risque de tératogenèse, d’embryotoxici­té/d’avortement spontané etd’altération de la fertilité masculine, en cas d’effet sur les cellulesgerminales et comme facteur de risque potentiel de cancer en cas d’effet surles cellules somatiques. La présence du métabolite aglycone(3 déméthyl-thiocolchicine ou SL59.0955) après administratio­nintramuscula­ire n’ayant jamais été évaluée, sa formation en utilisantcette voie d’administration ne peut donc être exclue.

Chez le rat, une dose orale de 12 mg/kg/j de thiocolchicoside a entraînédes malformations majeures ainsi qu’une foetotoxicité (retard de croissance,mort embryonnaire, altération du taux de distribution par sexe). La dose sanseffet toxique était de 3 mg/kg/jour.

Chez le lapin, le thiocolchicoside a montré une toxicité maternelle àpartir de 24 mg/kg/jour. En outre, des anomalies mineures ont été observées(côtes surnuméraires, retard d’ossification).

Dans une étude de toxicité sur la fertilité chez le rat, aucunealtération de la fertilité n’a été observée à des doses allantjusqu’à 12 mg/kg/jour, soit à des doses n’induisant aucun effet clinique.Le thiocolchicoside et ses métabolites exercent une activité aneugène àdifférents niveaux de dose, ce qui est reconnu comme un facteur de risqued’altération de la fertilité humaine.

Le potentiel cancérogène n’a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs prégélatinisé et stéarate de magnésium.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 12 ou 24 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATORIO FARMACEUTICO SIT S.r.l

VIA CAVOUR 70

27035 MEDE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 333 986 8 2 : 6 gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium)

· 34009 333 987 4 3 : 12 gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium)

· 34009 333 988 0 4 : 24 gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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