MIRENA 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRENA 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra‑utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........52,00 mg

Pour un dispositif.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif intra-utérin (DIU).

Le dispositif est composé d’un réservoir médicamenteux blanchâtrerecouvert d’une membrane opaque, monté sur la tige verticale du corpsen T.

Le corps blanc en T est doté d’une boucle à une extrémité de la tigeverticale et de deux bras horizontaux à l’autre extrémité. Les fils deretrait de couleur marron sont fixés sur la boucle. Le corps en T de MIRENAcontient du sulfate de Baryum qui le rend visible à la radiographie.

La tige verticale du DIU est placée dans le tube d’insertion, àl’extrémité de l’inserteur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Contraception intra-utérine.

· Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causesorganiques décelables).

4.2. Posologie et mode d'administration

MIRENA doit être inséré dans la cavité utérine où il reste efficacependant 6 ans dans l’indication contraception intra-utérine et 5 ans dansl’indication ménorragies fonctionnelles.

Population pédiatrique

MIRENA n’a pas d’indication avant l’apparition des premières règles(ménarche).

Sujets âgés

MIRENA n’a pas d’indication chez la femme de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

MIRENA est contre-indiqué chez la femme atteinte d’affection hépatiqueaiguë ou de tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

MIRENA n’a pas été étudié chez la femme atteinte d’insuffisance­rénale.

Il est recommandé que l’insertion de MIRENA soit réalisée exclusivementpar un professionnel de santé familiarisé avec la technique d’insertion deMIRENA et/ou ayant été suffisamment formé à la technique d’insertion deMIRENA.

· L’insertion du DIU est plus facile pendant les règles. MIRENA doitêtre mis en place au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Ilpeut être remplacé par un nouveau dispositif à n’importe quelle périodedu cycle.

· La mise en place peut s’effectuer également aussitôt après unavortement du premier trimestre.

· Au cours du post-partum, le dispositif ne peut être mis en placequ’après involution complète de l’utérus et au plus tôt 6 semainesaprès l’accouchement. Si l’involution est significativement retardée, ilconvient d’attendre jusqu’à 12 semaines après l’accouchement.

· En cas d’insertion difficile et/ou de douleurs ou de saignementspar­ticuliers pendant ou après l’insertion, il faut envisager la possibilitéd’une perforation et prendre les mesures appropriées telles qu’un examenclinique et une échographie. Un examen clinique seul (avec vérification desfils de retrait) peut ne pas être suffisant pour exclure une perforationpar­tielle.

· L'étui de MIRENA contient une carte à remettre à la patiente. Leprofessionnel de santé qui a inséré MIRENA pourra y inscrire son nom et sonnuméro de téléphone, le nom de la patiente, la date d'insertion de MIRENAainsi que la date limite de retrait.

· Le retrait du dispositif se fera après 6 ans d’utilisation au maximumdans l’indication contraception intra-utérine et après 5 ansd’utilisation au maximum dans l’indication ménorragies fonctionnelles.

· Le retrait du dispositif s’effectue en tirant doucement sur les fils àl’aide d’une pince. Si les fils ne sont pas visibles mais que la présencedu système dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie,celui-ci peut être retiré à l’aide d’une pince spécifique ; unedilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfoisêtre nécessaire.

· Si un cycle menstruel persiste, le DIU doit être retiré dans les7 jours suivant le début des règles.

· Si la femme a un cycle irrégulier, ou une absence de règles(aménorrhée), le DIU peut être retiré à n’importe quel moment du cycle.Cependant, il existe un risque de grossesse si la femme a eu un rapport sexueldans la semaine qui précède le retrait.

· Si la femme n’a pas de désir de grossesse, afin de garantir unecontraception efficace, en particulier s’il y a eu un rapport non protégédans la semaine précédant le retrait :

o Un nouveau DIU doit être inséré lors de la même consultation, si lafemme désire conserver cette méthode contraceptive,

o Si la femme souhaite changer de méthode contraceptive, il faudra utiliserune contraception mécanique pendant au moins 7 jours avant la date prévue deretrait et la poursuivre jusqu’à ce que la nouvelle contraception soitefficace.

· Si la femme a un désir de grossesse, la conception d’un enfant estpossible dès le retrait de MIRENA, celui-ci n’altérant pas lafertilité.

· Après le retrait de MIRENA, il convient de s'assurer que le DIU estintact. Lors de retraits difficiles, des cas isolés ont été rapportés où lecylindre contenant l'hormone avait glissé sur les bras latéraux les cachantainsi de la vue du professionnel de santé. Cette situation ne nécessite pasd'autre intervention dès que l'intégrité du DIU retiré a été vérifiée.Les extrémités arrondies des bras latéraux empêchent généralement lecylindre de se détacher complètement des bras.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Grossesse suspectée ou avérée ;

· Maladie inflammatoire pelvienne, en cours ou récurrente ;

· Infection génitale basse (cervicite, vaginite…) ;

· Endométrite du post-partum ;

· Dysplasie cervicale ;

· Antécédent d’avortement septique au cours des 3 derniers mois ;

· Etat médical associé à une sensibilité accrue aux infections ;

· Hémorragie génitale anormale sans diagnostic ;

· Anomalies congénitales ou acquises de l’utérus y compris les fibromess’ils déforment la cavité utérine ;

· Affection maligne du col ou du corps utérin ;

· Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple, cancer du sein ;

· Affections hépatiques aiguës ou tumeur hépatique ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MIRENA est conditionné stérilement et le sachet stérile ne doit pas avoirété ouvert ou endommagé avant l’insertion. Il est recommandé quel’insertion de MIRENA soit réalisée exclusivement par un professionnel desanté familiarisé avec la technique d’insertion de MIRENA et/ou ayant étésuffisamment formé à la technique d’insertion de MIRENA. L’insertion doitêtre réalisée dans des conditions d’asepsie. Se reporter à la notice depose présente dans l’emballage et respecter strictement les recommandation­sd’insertion.

L’indication de MIRENA devra être discutée, éventuellement aprèsconsultation spécialisée, dans les circonstances suivantes : migraine,hyper­tension artérielle, antécédent de pathologie artérielle sévère(accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Le retrait du DIU (dispositif intra-utérin) devra être envisagé :

· en cas de survenue ou aggravation de migraine, migraine ophtalmique avecperte de vision asymétrique, ou autre symptôme évoquant une ischémiecérébrale transitoire.

· en cas de survenue ou de récidive :

o de céphalée exceptionnellement sévère,

o d’ictère,

o d’augmentation importante de la pression artérielle,

o de suspicion ou de diagnostic d’une tumeur sensible aux progestatifs, ycompris cancer du sein,

o de pathologie artérielle sévère telle qu’un accident vasculairecérébral ou un infarctus du myocarde,

o d’une infection génitale haute,

o d’évènement thromboembolique veineux aigu.

Les données épidémiologiques disponibles ne montrent pas d’augmentationdu risque de thrombose veineuse associée à l’utilisation de MIRENA parrapport aux femmes n’utilisant pas de contraception hormonale.

MIRENA n’est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathiecon­génitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à un risqued’endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes depolypes ou de cancer endométrial ; se reporter à la section Examen médical /consultation, en rubrique 4.4.

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose etla glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de MIRENA atteintesde diabète.

MIRENA n’est pas une méthode contraceptive de première intention desjeunes femmes nullipares.

· Un bilan initial sera pratiqué afin de diagnostiquer une éventuelleanémie ferriprive associée. Un apport en fer peut s’avérer nécessaire afinde compenser cette anémie.

· Avant la mise en place de MIRENA, un examen gynécologique et uneexploration diagnostique des ménorragies doivent être envisagés afind’éliminer toute cause organique non décelée auparavant qui pourrait êtremasquée par les saignements irréguliers survenant durant lespremiers mois.

· La patiente sera informée des alternatives médicales et chirurgicales dutraitement des ménorragies : autres traitements médicaux, résectionendo­métriale ou hystérectomie.

Avant l’insertion, la patiente doit être informée de l’efficacité, desrisques (y compris les signes et symptômes de ces risques tels que décritsdans la notice) et des effets indésirables de MIRENA. Un examen gynécologique­complet comportant au minimum un examen pelvien et un examen des seins doitêtre réalisé. Un frottis cervical peut être réalisé, si besoin, selonl’évaluation du professionnel de santé. Toute éventualité de grossessedoit être éliminée (notamment par un test de grossesse), ainsi que touteéventualité d’IST (infection sexuellement transmissible). Les infectionsgénitales devront être correctement traitées.

La position de l’utérus et la taille de la cavité utérine devront êtredéterminées. Le positionnement fundique de MIRENA est particulièremen­timportant afin d’assurer une exposition uniforme de l’endomètre auprogestatif, d’éviter l’expulsion du DIU et d’assurer son efficacitémaximale. De ce fait les instructions d’insertion devront être suiviessoigne­usement.

L’insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements; l’insertion peut également entraîner une syncope (réaction vasovagale) ouune crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Un suivi régulier de la patiente sera instauré : examen clinique pourinspection des fils et, si nécessaire, échographie pelvienne, 4 à6 semaines après l’insertion, puis une fois par an, voire plus souvent sinécessaire.

MIRENA ne doit pas être utilisé en tant que contraception­post‑coïtale.

Si des saignements irréguliers surviennent lors d’un traitement prolongé,des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

MIRENA ayant un effet sur le volume des règles, une augmentation du fluxmenstruel peut être le signe d’une expulsion.

Une oligoménorrhée ou une aménorrhée ont été rapportées chezrespectivement 57% et 16% des utilisatrices après un an d’utilisation. À lafin de la sixième année d'utilisation de MIRENA, une oligoménorrhée ou uneaménorrhée ont été rapportées chez respectivement 31 % et 24 % desutilisatrices de MIRENA. Si les règles ne surviennent pas dans les 6 semainessuivant les règles précédentes, l’éventualité d’une grossesse doitêtre envisagée et écartée. Devant la persistance d’une aménorrhée, larépétition du test de grossesse n’est justifiée que si d’autres signes degrossesse sont présents.

Le tube inserteur permet d’éviter la contamination bactérienne de MIRENAlors de l’insertion et l’inserteur a été conçu afin de minimiser lerisque d’infections. Chez les utilisatrices de DIU au cuivre, la fréquencedes infections pelviennes est maximale le premier mois suivant l’insertion etdiminue ensuite.

L’un des facteurs de risques connu d’infection pelvienne est lamultiplicité des partenaires sexuels. L’infection pelvienne peut avoir desconséquences graves qui peuvent retentir sur la fertilité et augmenter lerisque de grossesses ectopiques.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie àstreptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme celapeut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ouchirurgicales. Ce type d’évènement est extrêmement rare.

MIRENA doit être retiré si la femme présente une endométrite ou unemaladie inflammatoire pelvienne évolutive ou récidivante, ou en casd’infection aiguë sévère ne répondant pas au traitement enquelques jours.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance estrecommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’uneinfection.

Dans les essais cliniques menés avec MIRENA dans l’indicationcon­traception, l’incidence des expulsions a été faible (< 4 % desinsertions) et du même ordre que celle décrite pour les autres systèmes oudispositifs intra-utérins.

L’expulsion partielle ou complète de MIRENA peut se manifester par dessaignements ou des douleurs. Elle peut aussi toutefois passer totalementinaperçue et conduire à une perte de l’effet contraceptif. Dans la mesureoù MIRENA diminue le flux menstruel, l'augmentation du flux menstruel peutêtre le signe d’une expulsion.

Le risque d'expulsion est augmenté chez :

· Les femmes ayant des antécédents de saignements menstruels abondants (ycompris les femmes qui utilisent MIRENA pour le traitement des saignementsmen­struels abondants),

· Les femmes ayant un IMC supérieur à la normale au moment de l'insertion; ce risque augmente progressivement avec l'augmentation de l'IMC.

Les femmes doivent être conseillées sur les signes possibles d'expulsion etsur la manière de vérifier les fils de MIRENA et de contacter un professionnelde santé si elles ne sentent plus les fils. Une méthode contraceptive­barrière (tel qu’un préservatif) doit être utilisée jusqu'à ce que lepositionnement de MIRENA ait été confirmé. En cas d’expulsion partielle,l’ef­ficacité de MIRENA peut être diminuée.

En cas d’expulsion partielle, MIRENA doit être retiré. Un nouveausystème peut être inséré au moment du retrait, à condition que toutegrossesse ait été exclue.

Dans certains cas, le DIU peut pénétrer ou perforer l’utérus ; ceci peutparfois aboutir à une localisation intra-abdominale ou intra-péritonéale dudispositif. Dans ces cas, l’efficacité de MIRENA peut alors être diminuée.Cet incident survient le plus souvent lors de l’insertion, mais il se peutqu’il ne soit décelé que plus tard.

Si l’insertion a été difficile ou particulièrement douloureuse, ou quedes douleurs persistent après 30 minutes de repos ou apparaissent à distancede l’insertion, il faudra s’assurer du bon positionnement de MIRENA dans lacavité utérine, notamment par échographie, un examen clinique seul (avecvérification des fils de retrait) pouvant ne pas être suffisant pour exclureune perforation partielle.

En cas de perforation, le DIU doit être retiré. Une interventionchi­rurgicale peut s’avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective, non interventionnelle etcomparative chez des utilisatrices de DIU (N = 61 448 femmes) avec unepériode d’observation de 1 an, l’incidence de perforation a été de 1,3(IC à 95 % : 1,1 – 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globale del’étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 – 1,8) pour1000 insertions dans la cohorte MIRENA et de 1,1 (IC à 95 % : 0,7 – 1,6)pour 1000 insertions dans la cohorte DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et uneinsertion dans les 36 semaines après l’accouchement étaient tous deuxassociés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces deux facteursde risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

Tableau 1 : Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorteglobale de l’étude observée sur 1 an, stratifiée par la présence/absen­ced’allaitement au moment de l’insertion et par le délai entrel’accouchement et l’insertion (femmes pares)

En prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe decette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices de MIRENA ou d’un DIU aucuivre, des informations étaient disponibles pour 73% de ces femmes sur les5 années complètes de suivi), l’incidence des perforations détectées àtout moment pendant toute la période de 5 ans était de 2,0 (IC à 95% :1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L’allaitement au moment de l’insertionet l’insertion dans les 36 semaines après l’accouchement ont étéconfirmés comme facteurs de risque également dans le sous-groupe suivi pendant5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant unutérus rétroversé fixé.

L’examen de contrôle après l’insertion doit suivre les recommandation­sfournies ci-dessus au paragraphe « Examen médical/consul­tation » et ellespeuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmesprésentant des facteurs de risque de perforation.

Une perforation utérine peut être diagnostiquée lors de la mise enévidence d’une grossesse ou lors d’un accouchement.

Les patientes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, dechirurgie tubaire ou d’infection pelvienne, ont un risque plus élevé de GEU(grossesse extra-utérine).

Il faut envisager l’éventualité d’une GEU, en présence d’une douleurabdominale basse et plus particulièrement lorsqu’elle est associée àl’absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patienteaméno­rrhéique.

Le risque absolu de grossesse extra-utérine chez les utilisatrices de MIRENAest faible car la probabilité d’une grossesse est réduite par rapport auxfemmes n’utilisant aucune contraception.

Dans une importante étude de cohorte prospective, non interventionnelle etcomparative, avec une période d’observation d’un an, le taux de grossesseextra-utérine observé avec MIRENA a été de 0,02 %. Lors des essaiscliniques, la fréquence absolue de grossesses extra-utérines chez lesutilisatrices de MIRENA a été d’environ 0,1 % par an, comparé à 0,3 –0,5 % par an chez les femmes n'utilisant pas de contraception.

Cependant si une femme développe une grossesse avec MIRENA in situ, lerisque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au niveau du col pendant lesexamens de suivi, une grossesse doit être exclue. Cependant, les fils peuventêtre remontés dans l’utérus ou le canal cervical et réapparaître lors desrègles suivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les filspeuvent généralement être localisés en explorant délicatement à l’aided’un instrument approprié. S’ils restent introuvables, il faut envisagerl’éven­tualité d’une expulsion ou d’une perforation.

On peut recourir à l’échographie pour préciser la position exacte dudispositif. En cas d’échec de l’échographie ou en cas d’impossibilitéd’y recourir, MIRENA peut être localisé grâce aux rayons X. Dans le cas oùMIRENA devrait être retiré il peut être ôté à l’aide d’une pince fine.Une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alorsparfois être nécessaire.

L’effet contraceptif du dispositif étant principalement dû à son effetlocal, des cycles ovulatoires avec rupture des follicules sont généralementob­servés chez les femmes en âge de procréer. L’atrésie du follicule estquelquefois retardée et la folliculogénèse peut se poursuivre.

Les follicules de grande taille ne peuvent être distingués cliniquement deskystes ovariens. Des cas de kystes ovariens ont été rapportés comme effetindésirable chez environ 7% des utilisatrices. La plupart des follicules sontasymptomatiques mais certains peuvent s’accompagner de douleurs pelviennes oude dyspareunie. Dans la majorité des cas, les kystes ovariens disparaissentspon­tanément au bout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillanceécho­graphique continue ainsi que d’autres mesures thérapeutiques oudiagnostiques sont recommandées. Une intervention chirurgicale est rarementnécessaire.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré une légèreaugmentation du risque (risque relatif = 1,24) de diagnostic d’un cancer dusein chez les femmes utilisant un contraceptif oral combiné (COC).L’augmen­tation de ce risque disparaît dans les 10 ans qui suivent l’arrêtde l’utilisation du COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes demoins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cas diagnostiqués de cancer dusein chez les femmes utilisant actuellement un COC est faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Le risque d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisantun contraceptif uniquement progestatif est potentiellement similaire à celuiassocié aux COCs.

Cependant, pour les contraceptifs uniquement progestatifs, les preuves sontbasées sur des populations plus petites et sont donc moins concluantesqu’avec les COCs.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs d'enzymes métaboliques, comme lesenzymes du cytochrome P450. Il s’agit notamment des anti‑convulsivants (parexemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine), et desanti-infectieux (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la névirapine,l'é­favirenz). L'influence de ces médicaments sur l'efficacité contraceptivede MIRENA n'est pas connue, mais on peut penser qu’elle n’a pas d’impactmajeur étant donné le mécanisme d’action local du système.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de MIRENA est contre-indiquée lorsqu’une grossesse estsuspectée ou avérée.

Risque lié au DIU :

En cas de grossesse sous MIRENA et comme pour tout DIU, une grossesseextra-utérine doit être exclue.

En cas de grossesse intra-utérine débutant sous MIRENA, le système doitêtre retiré dès que possible car le maintien en place de tout contraceptifintra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré.Le retrait de MIRENA ou l’exploration de l’utérus peuvent égalementprovoquer un avortement. Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse et sile système ne peut pas être retiré, elle devra être informée du risque denaissance prématurée du bébé et de ses conséquences pour l’enfant.

Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l’objetd’une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instruction designaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, telsque des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

Risque lié au lévonorgestrel :

Un risque accru d’effets virilisants chez un fœtus féminin en raison del’exposition intra-utérine au lévonorgestrel ne peut être exclu. Des casisolés de virilisation des organes génitaux externes des fœtus féminins ontété rapportés à la suite d’une exposition locale au lévonorgestrel avecun système intra-utérin au lévonorgestrel maintenu en place pendant lagrossesse.

La dose et les concentrations sanguines quotidiennes de lévonorgestrel sontplus faibles avec MIRENA qu'avec n'importe quel autre contraceptif hormonal,bien que la présence de lévonorgestrel ait été mise en évidence dans lelait maternel.

Une dose de lévonorgestrel d’environ 0,1 % passe dans le laitmaternel.

Aucun effet délétère sur la croissance et le développement du nourrissonn’a été rapporté après l’insertion de MIRENA 6 semaines aprèsl'accouche­ment.

Les méthodes uniquement progestatives ne semblent pas avoir d’impact surla quantité ni sur la qualité du lait maternel. Par conséquent, MIRENA peutêtre utilisé en cas d’allaitement

L'utilisation de MIRENA n'altère pas le retour à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIRENA n’a pas d’effets connus sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La plupart des femmes connaissent des changements de leur cycle menstruelaprès l’insertion de MIRENA. Pendant les 90 premiers jours aprèsl’insertion de MIRENA, des saignements prolongés et des saignementsirré­guliers apparaissent respectivement chez 22 % et 67 % des utilisatrices ;ces taux diminuent pour atteindre 3 % et 19 % respectivement, à la fin de lapremière année. En parallèle, une aménorrhée et une oligoménorrhé­eapparaissent respectivement dans 0 % et 11 % des cas au cours des 90 premiersjours, augmentant respectivement à 16 % et 57 % à la fin de la premièreannée d’utilisation. À la fin de la sixième année d'utilisation de MIRENA,des saignements prolongés et des saignements irréguliers sont constatésrespec­tivement chez 2 % et 15 % des utilisatrices de MIRENA ; une aménorrhéesurvient chez 24 % des utilisatrices et des saignements peu fréquents chez31 % des utilisatrices.

Les fréquences des effets indésirables rapportés pour MIRENA sont reprisesdans le tableau ci-dessous. Les fréquences y sont définies comme suit: trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence nondéterminée.

Le tableau 2 ci-dessous décrit les effets indésirables par classe desystème-organe selon la classification MedDRA.

Les fréquences correspondent aux incidences brutes observées au cours desessais cliniques incluant 5091 femmes et 12 101 années-femmes.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certaintype de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Tableau 2 : effets indésirables

* Cette fréquence est basée sur une importante étude de cohorteprospective, non interventionnelle et comparative chez des utilisatrices de DIU,qui a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et l’insertiondans les 36 semaines après l’accouchement sont des facteurs de risque deperforation indépendants (voir rubrique 4.4). Dans les essais cliniques avecMIRENA qui excluaient les femmes qui allaitent, la fréquence de perforationétait « rare ». Certains cas de perforation peuvent résulter en unelocalisation intra-abdominale ou intra-péritonéale du dispositif (voir larubrique 4.4).

· Si une femme développe une grossesse avec MIRENA in situ, le risquerelatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

· Les fils de retrait peuvent être ressentis par le partenaire lors desrapports sexuels.

· Les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien avecl’insertion ou le retrait de MIRENA : douleurs, saignements, réactionvasovagale avec vertiges ou syncope. La pose ou le retrait de MIRENA peutprovoquer également une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : dispositif intra-utérin en plastique avecprogestatif, code ATC : G02BA03.

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé sous diverses formes : enassociation dans les contraceptifs oraux combinés, seul dans les contraceptifsmi­nidosés ainsi que dans les thérapies substitutives hormonales ou lesimplants. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dansla cavité utérine, à partir d’un DIU. Ceci entraîne la libération d’unefaible quantité journalière de lévonorgestrel directement au niveau del’endomètre.

Le mécanisme d’action de MIRENA est différent de celui des DIU classiquesau cuivre. Il repose principalement sur les modifications suivantes :

· épaississement de la glaire cervicale prévenant le passage cervical desspermatozoïdes,

· effet local du DIU sur l’endomètre et prévention de la proliférationde l’endomètre pouvant constituer un terrain hostile aux nombreuxphénomènes qui interviennent dans le mécanisme de reproduction.

L’ovulation peut être inhibée chez certaines femmes.

L'efficacité contraceptive de MIRENA a été étudiée dans des étudescliniques majeures réalisées chez 3330 femmes. L’indice de Pearl étaitd’environ 0,2 à 1 an et le taux d’échec cumulé était d’environ0,7 % à 5 ans. L'efficacité contraceptive de MIRENA au-delà de 5 ans aété étudiée dans une étude clinique auprès de 362 femmes utilisantMIRENA. Au cours de l’année 6 d’utilisation de MIRENA, l’indice de Pearlétait de 0,35 (IC à 95% : 0,01 – 1,95).

Tableau 3 : taux d’échec cumulé (%) et indice de Pearl

Méthode Kaplan Meier

Les taux d’échec prennent aussi en compte les grossesses par expulsions ouperforations non-décelées. Une efficacité contraceptive similaire a étéobservée lors d’une étude post‑marketing incluant plus de 17000 femmessous MIRENA (âge moyen : 40 ans). MIRENA ne nécessitant pas une prisejournalière, les taux de grossesse en « utilisation habituelle » sontsemblables à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés («utilisation parfaite »).

L'utilisation de MIRENA n'altère pas le retour à la fertilité. Environ 80%des femmes qui désirent une grossesse sont enceintes dans les 12 mois quisuivent le retrait du DIU.

MIRENA peut entraîner une diminution du volume des règles.

Chez les femmes souffrant de ménorragies, les saignements menstruelsdiminuent de 62–94 % au bout de trois mois d’utilisation et de 71‑95% aubout de 6 mois d’utilisation. Chez ces patientes, suite à la réduction dessaignements, on note une augmentation du taux d’hémoglobine sanguine.

La fréquence des dysménorrhées diminue également avec une fréquenceidentique à celle des contraceptifs o­raux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

MIRENA libère le lévonorgestrel localement au niveau de la cavitéutérine. Le taux de libération in vivo du lévonorgestrel à partir dudispositif diminue graduellement au cours du temps. Il est estimé à20 µg/24h à l’insertion du dispositif. Il diminue à environ 18 µg/24h àl’issue de la première année et à environ 10 µg/24h à la cinquièmeannée et à 9 µg/24h à la sixième année. Le taux moyen de libération dulévonorgestrel sur 5 ans et 6 ans est donc estimé à environ15 µg/24h.

La résorption du lévonorgestrel à partir du dispositif MIRENA ne peutêtre estimée d’une manière fiable. Notamment, en raison du profil delibération à partir du dispositif et des faibles concentrations circulantes.Tou­tefois, en se référant à l’exposition systémique observée par la voieintraveineuse, la résorption du lévonorgestrel apparait virtuellement commecomplète (supérieure à 90%). Le Iévonorgestrel est détectable dans leplasma une heure après I'insertion du dispositif. La concentration plasmatiquemaximale est atteinte environ deux semaines suivant l'insertion. En raison de labaisse progressive du taux de libération du Iévonorgestrel, la concentration­plasmatique moyenne diminue de 206 pg/ml (25ème au 75ème percentiles: 151 à264 pg/ml) à 6 mois, à 194 pg/ml (146 à 266 pg/ml) à 12 mois et à131 pg/ml (113 à 161 pg/ml) à 5 ans chez les femmes en âge de procréeret de poids supérieur à 55 kg. Après 72 mois (6 ans), la concentration­médiane de lévonorgestrel s'élevait à 113 pg/mL (87,3 pg/ml à155 pg/ml).

Au niveau plasmatique, le lévonorgestrel est fortement lié aux protéinescircu­lantes, principalement la Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG), mais aussià l’albumine. Moins de 2% du lévonorgestrel circulant est présent sousforme de stéroïde libre. Le lévonorgestrel se lie avec une forte affinité àla SHBG. En conséquence, les modifications des concentrations sériques de SHBGentraînent une augmentation (à des concentrations plus élevées de SHBG) ouune diminution (à des concentrations inférieures de SHBG) de la concentrationtotale de lévonorgestrel dans le sérum. La concentration de SHBG a diminué enmoyenne d’environ 20–30% pendant le premier mois après l’insertion deMIRENA, est restée stable au cours de la première année et a augmentélégèrement par la suite. Au cours de la sixième année d'utilisation, laconcentration de SHBG est restée stable. Le volume de distribution estd'environ 106 L.

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d'environ1,0 ml/mi­n/kg.

Le lévonorgestrel est excrété principalement sous forme de métabolites àpart égale par voie rénale et fécale. Seules des traces de lévonorgestrelsont excrétées sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination,re­présentée principalement par les métabolites, est d’environ 1 jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques de pharmacologie, de pharmacocinétique, detoxicité par administration unique ou répétée, génotoxicité,can­cérogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction conduitesavec le lévonorgestrel n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé chez le lapin suite àl'administration intra‑utérine de lévonorgestrel. L’évaluation de lasécurité des composants élastomères du réservoir d'hormones, du matérielen polyéthylène, et de la combinaison de substances élastomères et delévonorgestrel n'a pas mis en évidence de bio-incompatibilités ou depotentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition du manchon :

Polydiméthylsi­loxane (Elastomère), silice colloïdale anhydre.

Composition du corps en T :

Polyéthylène, sulfate de baryum.

Fils de retrait :

Polyéthylène, oxyde de fer.

6.2. Incompati­bilités

Aucune incompatibilité n’est connue à ce jour avec MIRENA.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif intra-utérin en blister (PET/PE).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir rubrique 4.2.

Pour les instructions particulières relatives à sa mise en place, sereporter à la notice à l’intérieur du conditionnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 292 8 2 : 1 dispositif intra-utérin en blister (PET/PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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