MIRTAZAPINE BIOGARAN 15 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRTAZAPINE BIOGARAN 15 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mirtazapine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....15 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé orodispersible contient 6 mgd’aspartam (E951).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIRTAZAPINE BIOGARAN est indiqué chez les adultes dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait enthéorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponseest insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dosemaximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semainessui­vantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d’au moins 6 mois pour assurer la disparition complètedes symptômes.

Il est recommandé d’arrêter le traitement par la mirtazapinepro­gressivement afin d’éviter les symptômes de sevrage (voirrubrique 4.4).

Sujets âgés

La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation deposologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenirune réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.

Insuffisance rénale

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque MIRTAZAPINEBIOGARAN est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsqueMIRTAZAPINE BIOGARAN est prescrit à cette catégorie de patients, enparticulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère,qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La mirtazapine ne devrait pas être utilisé chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans car son efficacité n'a pas été démontréeau cours des deux études cliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pourdes raisons de sécurité d'emploi (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures,MIR­TAZAPINE BIOGARAN peut être administré en une prise quotidienne unique. Ildoit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher.MIRTAZAPINE BIOGARAN peut également être administré en deux prises (une lematin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise aucoucher).

Le comprimé doit être pris par voie orale. Le comprimé se désagrègerara­pidement et pourra être avalé sans eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)(voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d'aspartam, ce médicament et contre-indiqué encas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de la mirtazapine est déconseillée chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant lacroissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou detentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroitependant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versusplacebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant destroubles psychiatriques, a montré une augmentation du risque de comportement detype suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités parantidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement ledébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leurentourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées ou de comportementssu­icidaires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule laquantité minimale de comprimés orodispersibles de MIRTAZAPINE BIOGARANpermettant une bonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ciafin de réduire le risque de surdosage.

Des cas d'aplasie médullaire, en général de granulocytopénie oud’agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par lamirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversibles ont été rapportés aucours d'études cliniques avec la mirtazapine.

Depuis la commercialisation de la mirtazapine, de très rares casd'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, maisparfois d'évolution fatale. Les cas ayant entraîné le décès concernaientprin­cipalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin doit êtreattentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre, maux de gorge,stomatite ou autres signes d'infection ; si de tels symptômes survenaient, letraitement sera arrêté et une numération-formule sanguine seraeffectuée.

Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère.

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite etrégulière sont nécessaires chez les patients présentant :

· une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien quel'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au coursd'un traitement par la mirtazapine, MIRTAZAPINE BIOGARAN doit être, comme lesautres antidépresseurs, introduit avec prudence chez les patients présentantdes antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez toutpatient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentationde la fréquence des crises ;

· une insuffisance hépatique : après administration d'une dose oraleunique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminuéd'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatiqueétait normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmentéd'environ 55 % ;

· une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale uniquede 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairancede la créatinine ≤ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminuérespec­tivement d'environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmentéd'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entreles patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin ;

· une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une anginede poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituellesdoivent être prises et les traitements concomitants administrés avecprudence ;

· une pression artérielle basse ;

· un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuventaltérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insulineet/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillanceétroite est recommandée ;

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doiventêtre prises en compte :

· une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en casd'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénieou d'autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdes peuvent êtremajorées ;

· en cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble bipolaire, unpassage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédentsde manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doitêtre arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque ;

· bien que la mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expériencedepuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongépeut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions desevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les diverssymptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : étourdissemen­ts,agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aientété rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ilspeuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme précisé en rubrique4.2, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par lamirtazapine ;

· des précautions doivent être prises chez les patients présentant destroubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patientsprésentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pressionintra­oculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec MIRTAZAPINE BIOGARAN du faitde sa très faible activité anticholinergi­que) ;

· akathisie/agitation psychomotrice : l'utilisation d'antidépresseurs aété associée avec le développement d'une akathisie, caractérisée par uneagitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souventaccompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cessymptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines detraitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patientsdéveloppant ces symptômes ;

· des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointe, detachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis lacommercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans uncontexte de surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation­concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque MIRTAZAPINE BIOGARAN estprescrit chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ouayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ainsiqu’en association avec d’autres médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QTc.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements àbase de mirtazapine.

Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions apparaissent,MIR­TAZAPINE BIOGARAN doit être arrêtée immédiatement.

Si le patient a développé l’une de ces réactions en raison del’utilisation de MIRTAZAPINE BIOGARAN, il ne faudra jamais recommencer untraitement à base de mirtazapine chez ce patient.

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriéed'hor­mone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec lamirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risquecomme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicamentsconnus pour provoquer une hyponatrémie.

Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndromeséroto­ninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avecd'autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être : hyperthermie,ri­gidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avecpossibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications del'état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allantjusqu'au délire et au coma. Une prudence particulière et une surveillancecli­nique plus étroite est requise lorsque ces substances actives sontassociées à la mirtazapine. Si des événements de ce type se produisent, letraitement par la mirtazapine devra être interrompu et un traitementsym­ptomatique initié. D'après l'expérience depuis la commercialisation, lasurvenue d'un syndrome sérotoninergique est très rare chez les patientstraités par la mirtazapine seule (voir rubrique 4.8).

Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce quiconcerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des étudescliniques avec la mirtazapine, les effets indésirables n'ont pas étérapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autresgroupes d'âge.

Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique concernantl’u­tilisation de l’aspartam chez les enfants âgés de moins de12 semaines.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec desIMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO.Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'untraitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3).

· De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autressubstances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide,bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base demillerpertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effetsliés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique 4.4). Laprudence est recommandée et une surveillance clinique plus étroite estnécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives desbenzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart desantipsycho­tiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudences'impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à lamirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool.Il faut donc conseiller aux patients d'éviter la prise de boissons alcooliséespendant le traitement par mirtazapine.

· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné uneaugmentation faible mais statistiquement significative du rapport international­normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donnéqu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peutpas être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitementcon­comitant par la warfarine et la mirtazapine.

· Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple torsades de pointes) peut être accru en casd’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc(par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).

· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraînéun quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminutiondes concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 %et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolismehé­patique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine,il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitementpar un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuerla dose de mirtazapine.

· La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'AUC dela mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.

· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) estadministrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes demirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doiventêtre prises et on peut être amené à réduire la dose lors del'administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants duCYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

· Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effetpharmaco­cinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à laparoxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez lafemme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformationscon­génitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur ledéveloppement a été observée (voir rubrique 5.3).

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendantla grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risqued'hyper­tension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bienqu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP ettraitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenudu mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations desérotonine).

MIRTAZAPINE BIOGARAN doit être prescrit avec prudence chez la femmeenceinte. Si MIRTAZAPINE BIOGARAN est utilisé jusqu'à la naissance ou peuavant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin derechercher de possibles réactions de sevrage.

Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montréque la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faiblesquantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement parMIRTAZAPINE BIOGARAN doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéficede l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice dutraitement par MIRTAZAPINE BIOGARAN pour la mère.

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chezl'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIRTAZAPINE BIOGARAN a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. MIRTAZAPINE BIOGARAN peutaltérer la concentration et la vigilance (en particulier en début detraitement). Les patients devront, le cas échéant, systématiquement éviterd'effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de lavigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ouutiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômesassociés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficilede distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceuxcausés par le traitement par MIRTAZAPINE BIOGARAN.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chezplus de 5 % des patients traités par mirtazapine au cours d'étudesrandomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, unesédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation del'appétit, un étourdissement et une fatigue.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème polymorphe, ont été signalées dans lecadre de traitements à base de mirtazapine (voir rubrique 4.4).

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (ycompris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ontévalué les effets indésirables de mirtazapine. La méta‑analyse a étudié20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant desdoses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients(79 an­nées-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essaisont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec letraitement par placebo.

Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirablessur­venus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquemen­tsignificative­ment plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que leseffets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effetsindésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement deces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effetsindésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a étéobservé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versusplacebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de la mirtazapine

1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significative plus élevée au cours du traitementpar mirtazapine qu'avec le placebo.

2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plusfréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec la mirtazapine, maissans différence statistiquement significative.

3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significative plus élevée au cours du traitementpar le placebo qu'avec la mirtazapine.

4 N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réductionde la somnolence/sé­dation, mais peut compromettre l'efficacitéan­tidépressive.

5 Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiétéet une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuventapparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'untraitement par mirtazapine.

6 Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportéspendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

*Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l’arrêtdu médicament.

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ontmontré des élévations transitoires des transaminases et desgamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquencestatis­tiquement significative des effets indésirables associés n'a étérapportée sous mirtazapine comparativement au placebo).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés au coursdes études cliniques chez l'enfant : prise de poids, urticaire ethypertrigly­céridémie (voir également la rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience actuelle sur le surdosage avec la mirtazapine seule indique queles symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveuxcentral, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsiqu'une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issueplus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettementsupé­rieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas depolyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et destorsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitementassurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Uncontrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) devra être effectué.L'uti­lisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également êtreenvisagés.

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent êtreentreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC :N06AX11.

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d'action centrale quiaugmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergi­quecentrale.

La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquemen­tmédiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étantbloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblentintervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquantles récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R (-) en bloquant lesrécepteurs 5-HT3.

L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 del'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n'apratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, aseulement des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur lesystème cardiovasculaire.

L'effet de la mirtazapine sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essaiclinique randomisé et contrôlé versus placebo et moxifloxacine, impliquant54 volontaires sains utilisant une dose normale de 45 mg et une dosesupra-thérapeutique de 75 mg. La modélisation linéaire e-max a suggéré quel’allongement des intervalles QTc est resté inférieur au seuil fixé pour unallongement cliniquement significatif (voir rubrique 4.4).

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebochez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressifmajeur (n=259) prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines(15–45 mg de mirtazapine) suivie d'une dose fixe (15, 30 ou 45 mg demirtazapine) pendant 4 autres semaines n'ont pas pu démontrer de différencesig­nificative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugementprincipal ni sur aucun des critères de jugement secondaires. Une prise de poidssignificative (≥7 %) a été observée chez 48,8 % des patients traités parmirtazapine contre 5,7 % dans le bras placebo. Une urticaire (11,8 % vs6,8 %) et une hypertriglycé­ridémie (2,9 % vs 0 %) ont également étéobservées fréquemment.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de MIRTAZAPINE BIOGARAN, la mirtazapine,sub­stance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≃50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en deux heuresenviron. La prise de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique dela mirtazapine.

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d’environ85 %.

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation etl'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant del'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 etCYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de laformation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolitedéméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profilpharmaco­cinétique que la substance mère.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines etles fèces en quelques jours.

La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; desdemi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois étéobservées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommesjeunes. La demi-vie d’élimination est suffisante pour justifier une prisequotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, aprèslesquels le produit ne s'accumule plus.

Linéarité/Non linéarité

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchettedes doses recommandées.

Populations particulières

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisancerénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dudéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin,aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémiquecorres­pondant à deux fois l'exposition humaine thérapeutique maximale, on aconstaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution dupoids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendantles trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s'est pas révélée génotoxique au cours d'une série detests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l'ADN. Lestumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chez lerat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude decarcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses nongénotoxiques, propres à l'espèce et associées à un traitement à long termepar de fortes doses d'inducteurs des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, carbonate de magnésium lourd,L-hydroxypropyl­cellulose, crospovidone, silice colloïdale anhydre,méthionine, gomme guar, aspartam (E951), arôme orange (contient notamment dela maltodextrine), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 18, 30, 48, 90, 96 ou 180 comprimés sous plaquettes(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

50 ou 100 comprimés en flacon (PP) ou (PEHD) fermé par un bouchon (PEBD)contenant un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 735 7 0 : 6 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 376 736 3 1 : 18 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 376 738 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 569 889 6 9 : 48 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 376 739 2 1 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 569 890 4 1 : 96 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 569 891 0 2 : 180 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 569 892 7 0 : 50 comprimés en flacon (PP).

· 34009 569 893 3 1 : 100 comprimés en flacon (PP).

· 34009 569 895 6 0 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 569 896 2 1 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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