MIRTAZAPINE BLUEFISH 15 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRTAZAPINE BLUEFISH 15 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mirtazapine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....15 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : aspartam (3 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimés ronds orodispersibles, blancs, à bords chanfreinés, gravés «36 » d'un côté et « A » de l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après1 à 2 semaines de traitement.

Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à uneréponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, laposologie pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale.

Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes,le traitement devra être arrêté.

La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation deposologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenirune réponse clinique satisfaisante et sans danger.

La mirtazapine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans parce que l’efficacité n’a pas été démontrée lors de 2 essaiscliniques à court terme (voir rubrique 5.1) et pour des raisons de sécurité(voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 40 ml/min). Cela est à prendre en compte lorsque lamirtazapine est prescrite à cette catégorie de patients (voirrubrique 4.4).

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique. Cela doit être pris en compte lorsque lamirtazapine est prescrite à cette catégorie de patients, en particulier chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pasfait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique 4.4).

La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, lamirtazapine peut être administrée en une prise quotidienne, de préférence enune prise unique le soir au coucher.

La mirtazapine peut également être administrée en deux prises (une lematin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise aucoucher).

Les comprimés doivent être pris par voie orale, avec du liquide, et avaléssans mâcher. Les patients présentant une dépression doivent être traitéspendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparitioncomplète des symptômes.

Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par mirtazapineafin d'éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Traitement associé par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La mirtazapine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et penséessuicidaires) ainsi que de type hostile (principalement agressivité,com­portement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés aucours des études cliniques, chez les enfants et les adolescents traités avecdes antidépresseurs par rapport à ceux traités avec un placebo. Si, en cas denécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patientdevra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition desymptômes suicidaires. De plus, aucune donnée de tolérance à long termen'est disponible chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, lamaturation et le développement cognitif et comportemental.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'uneaggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médicalsi ces symptômes survenaient.

Au vu du risque de suicide, notamment au début du traitement, seule laquantité minimale de comprimés orodispersibles de MIRTAZAPINE BLUEFISHpermettant une bonne prise en charge du patient devra être donné à celui-ciafin de réduire le risque de surdosage.

Des cas d'aplasie médullaire, en général granulocytopénie ouagranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par mirtazapine.De rares cas d'agranulocytose réversible ont été rapportés au coursd'études cliniques avec mirtazapine. Depuis la commercialisation de lamirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plussouvent réversibles, mais parfois d'évolution fatale. Les cas ayant entraînéle décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans.Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre,maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection ; si de tels symptômessurve­naient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguinesera effectuée.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème multiforme, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements àbase de mirtazapine.

Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactions apparaissent,MIR­TAZAPINE BLUEFISH doit être arrêté immédiatement.

Si le patient a développé l’une de ces réactions en raison del’utilisation de MIRTAZAPINE BLUEFISH, il ne faudra jamais recommencer untraitement à base de MIRTAZAPINE BLUEFISH chez ce patient

Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère.

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite etrégulière sont nécessaires chez les patients présentant :

· Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique. Bien que l'expériencecli­nique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitementpar la mirtazapine, MIRTAZAPINE BLUEFISH doit être, comme les autresantidépres­seurs, introduite avec prudence chez les patients présentant desantécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez toutpatient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentationde la fréquence des crises.

· Une insuffisance hépatique : après administration d'une dose oraleunique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminuéd'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatiqueétait normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmentéd'environ 55 %.

· Une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale uniquede 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairancede la créatinine ≤10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminuérespec­tivement d'environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmentéd'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entreles patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.

· Une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une anginede poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituellesdoivent être prises et les traitements concomitants administrés avecprudence.

· Une pression artérielle basse.

· Un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuventaltérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insulineet/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillanceétroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doiventêtre prises en compte :

· Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en casd'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénieou d'autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdes peuvent êtremajorées. En cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble bipolaire,un passage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant desantécédents de manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. Lamirtazapine doit être arrêtée chez tout patient entrant dans une phasemaniaque.

· Bien que la mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expériencedepuis sa commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongépeut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions desevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les diverssymptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : sensationsver­tigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que cessymptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il està noter qu'ils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme préciséen rubrique 4.2, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement parla mirtazapine.

· Des précautions doivent être prises chez les patients présentant destroubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patientsprésentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pressionintra­oculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec la mirtazapine, du fait de satrès faible activité anticholinergique).

· Akathisie/agitation psychomotrice. L'utilisation d'antidépresseurs aété associée avec le développement d'une akathisie, caractérisée par uneagitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souventaccompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cessymptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines detraitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patientsdéveloppant ces symptômes.

· Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointe, detachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis lacommercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans uncontexte de surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation­concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque Mirtazapine Bluefish estprescrit chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ouayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ainsiqu’en association avec d’autres médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QTc.

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriéed'hor­mone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec lamirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risquecomme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicamentsconnus pour provoquer une hyponatrémie.

Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndromeséroto­ninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avecd’autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5). Les symptômesdu syndrome sérotoninergique peuvent être à type de : hyperthermie,ri­gidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avecpossibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications del’état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allantjusqu’au délire et au coma. Il est conseillé d’être attentif et de mettreen place une surveillance clinique régulière quand ces principes actifs sontassociés avec la mirtazapine. Le traitement par la mirtazapine doit êtrearrêté si de tels événements se produisent et un traitement symptomatiquedoit être initié. D’après l’expérience depuis commercialisation, lasurvenue d’un syndrome sérotoninergique est très rare chez les patientstraités par Mirtazapine Bluefish seul (voir rubrique 4.8).

Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce quiconcerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des étudescliniques avec la Mirtazapine Bluefish les effets indésirables n'ont pas étérapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autresgroupes d'âge.

MIRTAZAPINE BLUEFISH contient de l'aspartame

MIRTAZAPINE BLUEFISH contient de l'aspartame, source de phénylalanine, cequi peut s'avérer dangereux chez les patients atteints de phénylcétonuri­e.Chaque comprimé dosé à 15 mg de mirtazapine contient 3 mgd’aspartam. .

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec desIMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO.Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'untraitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3).

De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autressubstances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide,bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base demillepertuis -Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effets liésà la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique 4.4). La prudenceest recommandée et une surveillance clinique plus étroite est nécessairequand ces substances sont associées à la mirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives desbenzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart desantipsycho­tiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudences'impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à lamirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool.Il faut donc conseiller aux patients d'éviter la prise de boissons alcooliséespendant le traitement par mirtazapine.

· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné uneaugmentation faible mais statistiquement significative du rapport international­normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donnéqu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peutpas être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitementcon­comitant par la warfarine et la mirtazapine.

· Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple torsades de pointe) peut être accru en casd’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc(par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).

· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraînéun quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminutiondes concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 %et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolismehé­patique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine,il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitementpar un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuerla dose de mirtazapine.

· La coadministration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'AUC dela mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.

· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) estadministrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes demirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doiventêtre prises et on peut être amené à réduire la dose lors del'administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants duCYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

· Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effetpharmaco­cinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à laparoxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez lafemme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformationscon­génitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur ledéveloppement a été observée (voir rubrique 5.3). MIRTAZAPINE BLUEFISH nesera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte. Si MIRTAZAPINE BLUEFISHest utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale dunouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions desevrage.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendantla grossesse, en particulier en fin de la grossesse, pourrait augmenter lerisque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né.

Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAPet traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclucompte-tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations ensérotonine).

Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montréque la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faiblesquantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement parMIRTAZAPINE BLUEFISH doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéficede l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice dutraitement par MIRTAZAPINE BLUEFISH pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La mirtazapine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. La mirtazapine peutaltérer la concentration et la vigilance (en particulier en début detraitement). Les patients devront, le cas échéant, systématiquement éviterd'effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de lavigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ouutiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell, le syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ladermatite bulleuse et l’érythème multiforme, ont été signalées dans lecadre de traitements à base de MIRTAZAPINE (voir rubrique 4.4).

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômesassociés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficilede distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceuxcausés par le traitement par MIRTAZAPINE BLUEFISH.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chezplus de 5 % des patients traités par mirtazapine au cours d'étudesrandomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, unesédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation del'appétit, des sensations vertigineuses, et une fatigue.

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (ycompris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ontévalué les effets indésirables de la mirtazapine. La méta-analyse a étudié20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant desdoses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients(79 an­nées-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essaisont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec letraitement par placebo.

Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirablessur­venus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquemen­tsignificative­ment plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que leseffets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effetsindésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement deces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effetsindésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a étéobservé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versusplacebo, a été classée comme « indéterminée ».

1Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par la mirtazapine qu'avec le placebo.

2Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plusfréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec la mirtazapine, maissans différence statistiquement significative.

3Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par le placebo qu'avec la mirtazapine.

4N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction dela somnolence/sé­dation, mais peut compromettre l'efficacitéan­tidépressive.

5Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété etune insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuventapparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'untraitement par mirtazapine.

6Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportéspendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

*Dans la majorité des cas, les patients se sont rétablis après l’arrêtdu médicament.

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ontmontré des élévations transitoires des transaminases et desgamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquencestatis­tiquement significative des effets indésirables associés n'a étérapportée sous mirtazapine comparativement au placebo).

Les effets indésirables suivants ont été observé fréquemment lorsd’essais cliniques chez l’enfant : prise de poids, urticaire ethypertrigly­céridémie (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'expérience actuelle concernant le surdosage avec la mirtazapine seulemontre que les symptômes sont en général modérés. Une dépression dusystème nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée a étérapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hyper- ou hypotension modérée.

Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à desdoses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas depolyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et destorsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitementassurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Uncontrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) devra être effectué.L'uti­lisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également êtreenvisagés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTIDEPRESSEURS, Code ATC:N06AX11.

La mirtazapine est un antagoniste-α2 présynaptique d'action centrale, quiaugmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. Lastimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquemen­tmédiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étantbloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblentintervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquantles récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R (-) en bloquant lesrécepteurs 5-HT3.

L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 del'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n'apratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques,n'a pratiquement pas d'effet sur le système cardio-vasculaire.

Deux essais cliniques randomisés en double aveugle contrôlés par placébochez des enfants de 7 à 18 ans souffrant d’épisode majeur de dépression[(n=259) en utilisant un dosage variable pendant les 4 premières semaines(15–45 mg de mirtazapine) suivi par un dosage fixe (15, 30 ou 45 mg demirtazapine) pendant 4 autres semaines n’a pas permis de montrer dedifférence significative entre la mirtazapine et le placebo pour les critèresd’éva­luation primaires et tous les critères secondaires.

Une prise de poids significative (≥7%) a été observée chez 48.8% dessujets traités par la mirtazapine comparés à 5.7% pour le groupe de placebo.Urticaire (respectivement 11.8% et 6.8%) et hypertriglycé­ridémie(respec­tivement 2.9% et 0%) ont été fréquemment observés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de MIRTAZAPINE BLUEFISH, la mirtazapine,sub­stance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≃50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en 2 heures environ.La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %. Lademi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; desdemi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois étéobservées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommesjeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prisequotidienne unique.

L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après quoi le produit nes'accumule plus. La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dansla fourchette des doses recommandées. La prise de nourriture n'a pasd'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines etles fèces en quelques jours.

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation etl'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant del'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 etCYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de laformation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolitedéméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profilpharmaco­cinétique que la substance mère. La clairance de la mirtazapine peutêtre diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,carci­nogénèse ou génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulierpour l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin,aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémiquecorres­pondant à deux fois l'exposition humaine thérapeutique maximale, on aconstaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution dupoids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendantles trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s'est pas révélée génotoxique au cours d'une série detests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l'ADN. Lestumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chez lerat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude decarcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses nongénotoxiques, propres à l'espèce et associées à un traitement à long termepar de fortes doses d'inducteurs des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Crospovidone (type B), mannitol (E421), cellulose microcristalline, aspartame(E951), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, arôme fraise etextrait de guarana*, arôme menthe.

*Arôme fraise et extrait de guarana: maltodextrine, propylène glycol,arômes artificiels, acide acétique (< 1 %).

Arôme menthe: arômes artificiels, amidon de maïs.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 18, 30, 48, 60, 90 et 96 comprimés sous plaquette thermoformée

(Polyamide/Alu­minium/PVC/Pa­pier/Polyester/ Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

PO BOX 49013

100 28 STOCKLHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 599 2 1 : 6 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

· 34009 387 600 0 2 : 18 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

· 34009 387 601 7 0 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

· 34009 573 312 1 4 : 48 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

· 34009 550 777 7 0 : 60 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

· 34009 573 313 8 2 : 90 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

· 34009 573 314 4 3 : 96 comprimés sous plaquette thermoformée(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/ Papier/Polyes­ter/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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