MIRTAZAPINE RANBAXY 15 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRTAZAPINE RANBAXY 15 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Miztazapine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....15 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé blanc, rond et biconvexe, d’un diamètre de 8 mm, marqué «M1 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MIRTAZAPINE RANBAXY est indiqué chez les adultes dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

MIRTAZAPINE RANBAXY ne devrait pas être utilisé chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans car son efficacité n’a pas étédémontrée au cours de deux études cliniques à court terme (voir rubrique5.1) et pour des raisons de sécurité d’emploi (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

La dose journalière efficace est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.

En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait enthéorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponseest insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dosemaximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semainessui­vantes, le traitement devra être arrêté.

Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète dessymptômes.

Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapinepro­gressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (voirrubrique 4.4).

La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation deposologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenirune réponse clinique satisfaisante et bien tolérée.

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque MIRTAZAPINERANBAXY est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsqueMIRTAZAPINE RANBAXY est prescrit à cette catégorie de patients, en particulierchez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ontpas fait l'objet d'études spécifiques (voir rubrique 4.4).

La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures,MIR­TAZAPINE RANBAXY peut être administré en une prise quotidienne unique. Ildoit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher.MIRTAZAPINE RANBAXY peut également être administré en deux prises (une lematin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise aucoucher).

Le comprimé doit être pris par voie orale. Le comprimé se désagrègerara­pidement et pourra être avalé sans eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO) (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiquéen cas de phénylcétonurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de MIRTAZAPINE RANBAXY est déconseillée chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant lacroissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou decomportement de risque suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillanceétroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlésversus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentantdes troubles psychiatriques, a montré une augmentation du risque decomportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traitéspar antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement ledébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leurentourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées de comportements suicidaireset tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seule laquantité minimale de comprimés orodispersibles de MIRTAZAPINE RANBAXYpermettant une bonne prise en charge du patient devra être donnée à celui-ciafin de réduire le risque de surdosage.

Des cas d'aplasie médullaire, en général granulocytopénie ouagranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par lamirtazapine. De rares cas d'agranulocytose réversibles ont été rapportés aucours d'études cliniques avec la mirtazapine. Depuis la commercialisation de lamirtazapine, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plussouvent réversibles, mais parfois d'évolution fatale. Les cas ayant entraînéle décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans.Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre,maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection; si de tels symptômessurve­naient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguinesera effectuée.

Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère.

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite etrégulière sont nécessaires chez les patients présentant :

· Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique: bien que l'expériencecli­nique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitementpar la mirtazapine, MIRTAZAPINE RANBAXY doit être, comme les autresantidépres­seurs, introduit avec prudence chez les patients présentant desantécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez toutpatient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentationde la fréquence des crises.

· Une insuffisance hépatique: après administration d'une dose orale uniquede 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique étaitnormale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmentéd'environ 55 %.

· Une insuffisance rénale: après administration d'une dose orale unique de15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairancede la créatinine ≤ 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminuérespec­tivement d'environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmentéd'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entreles patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.

· Une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une anginede poitrine ou un infarctus du myocarde récent: les précautions habituellesdoivent être prises et les traitements concomitants administrés avecprudence.

· Une pression artérielle basse.

· Un diabète: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuventaltérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insulineet/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillanceétroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doiventêtre prises en compte:

· Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en casd'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénieou d'autres troubles psychotiques; les pensées paranoïdes peuvent êtremajorées.

· En cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble bipolaire, unpassage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédentsde manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doitêtre arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.

· Bien que la mirtazapine n'entraîne pas de dépendance, l'expériencedepuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongépeut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions desevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les diverssymptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensationsver­tigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que cessymptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il està noter qu'ils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme préciséen rubrique 4.2, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement parla mirtazapine.

· Des précautions doivent être prises chez les patients présentant destroubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patientsprésentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pressionintra­oculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec MIRTAZAPINE RANBAXY du faitde sa très faible activité anticholinergique).

· Akathisie/agitation psychomotrice: l'utilisation d'antidépresseurs aété associée avec le développement d'une akathisie, caractérisée par uneagitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souventaccompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Cessymptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines detraitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patientsdéveloppant ces symptômes.

· Des cas d’allongement de l’intervalle QT, de torsades de pointe, detachycardie ventriculaire et de mort subite ont été rapportés depuis lacommercialisation de la mirtazapine. La majorité des cas est survenue dans uncontexte de surdosage ou chez des patients présentant d’autres facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT, y compris l’utilisation­concomitante de médicaments allongeant l’intervalle QTc (voir rubriques4.5 et 4.9). La prudence est recommandée lorsque MIRTAZAPINE RANBAXY estprescrit chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ouayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ainsiqu’en association avec d’autres médicaments susceptibles d’allongerl’in­tervalle QTc.

Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriéed'hor­mone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec lamirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risquecomme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicamentsconnus pour provoquer une hyponatrémie.

Interaction avec des substances à activité sérotoninergique: un syndromeséroto­ninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avecd'autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5). Les symptômes dusyndrome sérotoninergique peuvent être à type de: hyperthermie, rigidité,myoclo­nies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité defluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l'état mentalincluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu'au délireet au coma. Une prudence particulière et une surveillance clinique plusétroite est requise lorsque ces substances actives sont associées à lamirtazapine. Si des événements de ce type se produisent, le traitement par lamirtazapine dera être interrompu et un traitement symptomatique initié.D'après l'expérience depuis la commercialisation, la survenue d'un syndromeséroto­ninergique est très rare chez les patients traités par la mirtazapineseule (voir rubrique 4.8).

Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce quiconcerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des étudescliniques avec la mirtazapine, les effets indésirables n'ont pas étérapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autresgroupes d'âge.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec desIMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO.Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'untraitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (voir rubrique4.3). De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autressubstances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide,bleu de méthylène, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base demillerpertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effetsliés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique 4.4). Laprudence est recommandée et une surveillance clinique plus étroite estnécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives desbenzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart desantipsycho­tiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudences'impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à lamirtazapine.

· La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool.Il faut donc conseiller aux patients d'éviter la prise de boissons alcooliséespendant le traitement par mirtazapine.

· La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné uneaugmentation faible mais statistiquement significative du rapport international­normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Etant donnéqu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peutpas être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitementcon­comitant par la warfarine et la mirtazapine.

· Le risque d’allongement de l’intervalle QT et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple torsades de pointe) peut être accru en casd’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QTc(par exemple certains antipsychotiques et antibiotiques).

· La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraînéun quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminutiondes concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 %et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolismehé­patique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine,il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitementpar un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuerla dose de mirtazapine.

· La co-administration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'AUC dela mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.

· Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) estadministrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes demirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doiventêtre prises et on peut être amené à réduire la dose lors del'administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants duCYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la cimétidine ou la néfazodone.

· Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effetpharmaco­cinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à laparoxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données limitées concernant l’utilisation de la mirtazapine chez lafemme enceinte ne montrent pas d’augmentation du risque de malformationscon­génitales. Des études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène cliniquement significatif, cependant unetoxicité sur le développement a été observée (voir rubrique 5.3).

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter lerisque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’existence d’uneassociation entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel nepeut être exclu, compte tenu du mécanisme d’action impliqué (augmentationdes concentrations de sérotonine).

MIRTAZAPINE RANBAXY doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte.Si MIRTAZAPINE RANBAXY est utilisé jusqu’à la naissance ou peu avant, unesurveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher depossibles réactions de sevrage.

Les études chez l’animal et des données limitées chez l’homme ontmontré que la mirtazapine n’était excrétée dans le lait maternel qu’entrès faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l’allaitement oule traitement par MIRTAZAPINE RANBAXY doit être prise en tenant compte, d’unepart du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant, et d’autrepart du bénéfice du traitement par MIRTAZAPINE RANBAXY pour la mère.

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chezl'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MIRTAZAPINE RANBAXY a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. MIRTAZAPINE RANBAXY peutaltérer la concentration et la vigilance (en particulier en début detraitement). Les patients devront, le cas échéant, systématiquement éviterd'effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de lavigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ouutiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômesassociés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficilede distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceuxcausés par le traitement par MIRTAZAPINE RANBAXY.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chezplus de 5 % des patients traités par mirtazapine au cours d'étudesrandomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, unesédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation del'appétit, un étourdissement et une fatigue.

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (ycompris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ontévalué les effets indésirables de mirtazapine. La méta-analyse a étudié20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant desdoses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients(79 an­nées-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essaisont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec letraitement par placebo.

Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirablessur­venus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquemen­tsignificative­ment plus élevée sous mirtazapine que sous placebo, ainsi que leseffets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effetsindésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement deces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effetsindésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a étéobservé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versusplacebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de la mirtazapine

1Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par mirtazapine qu'avec le placebo.

2Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plusfréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec la mirtazapine, maissans différence statistiquement significative.

3Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec unefréquence statistiquement significativement plus élevée au cours dutraitement par le placebo qu'avec la mirtazapine.

4N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction dela somnolence/sé­dation, mais peut compromettre l'efficacitéan­tidépressive.

5Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété etune insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuventapparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'untraitement par mirtazapine.

6Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportéspendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ontmontré des élévations transitoires des transaminases et desgamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquencestatis­tiquement significative des effets indésirables associés n'a étérapportée sous mirtazapine comparativement au placebo).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés au coursdes études cliniques chez l’enfant : prise de poids, urticaire ethypertrigly­céridémie (voir également la rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience actuelle sur le surdosage avec la mirtazapine seule indique queles symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveuxcentral, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsiqu'une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issueplus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettementsupé­rieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas depolyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l’intervalle QT et destorsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitementassurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Uncontrôle de l’électrocardi­ogramme (ECG) devra être effectué.L'uti­lisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également êtreenvisagés.

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent êtreentreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC :N06AX11.

La mirtazapine est un antagoniste α2 présynaptique d'action centrale quiaugmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. Lastimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquemen­tmédiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étantbloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblentintervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquantles récepteurs α2 et 5-HT2 et l'énantiomère R (-) en bloquant lesrécepteurs 5-HT3.

L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 del'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n'apratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, aseulement des effets limités (par exemple hypotension orthostatique) sur lesystème cardiovasculaire.

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebochez des enfants âgés de 7 à 18 ans présentant un trouble dépressifmajeur (n=259) prenant une dose variable pendant les 4 premières semaines(15–45 mg de mirtazapine) suivie d’une dose fixe (15, 30 ou 45 mg demirtazapine) pendant 4 autres semaines n’ont pas pu démontrer de différencesig­nificative entre la mirtazapine et le placebo sur le critère de jugementprincipal ni sur aucun des critères de jugement secondaires. Une prise de poidssignificative (≥7%) a été observée chez 48,8% des patients traités parmirtazapine contre 5,7% dans le bras placebo. Une urticaire (11,8% vs 6,8%) etune hypertriglycé­ridémie (2,9% vs 0%) ont également été observéesfréqu­emment.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la mirtazapine est rapidement et bien absorbée(biodis­ponibilité ≃ 50 %), le pic de concentration plasmatique étantatteint en deux heures environ. La prise de nourriture n’a pas d’influencesur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ85 %.

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation etl'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant del'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 etCYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de laformation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolitedéméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profilpharmaco­cinétique que la substance mère.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines etles fèces en quelques jours.

La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; desdemi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois étéobservées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommesjeunes. La demi-vie d’élimination est suffisante pour justifier une prisequotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, aprèslesquels le produit ne s'accumule plus.

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchettedes doses recommandées.

Populations particulières

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisancerénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin,aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systèmiquecorres­pondant à deux fois l'exposition humaine thérapeutique maximale, on aconstaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution dupoids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendantles trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s'est pas révélée génotoxique au cours d'une série detests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l'ADN. Lestumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chez lerat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude decarcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses nongénotoxiques, propres à l'espèce et associés à un traitement à long termepar de fortes doses d'inducteurs des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, carbonate de magnésium lourd,L-hydroxypropyl­cellulose, crospovidone, silice colloïdale anhydre,méthionine, gomme guar, aspartam (E951), arôme orange (contient notamment dela maltodextrine), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 18, 30, 48, 90, 96 ou 180 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC) ou plaquettes thermoformées pelables(Papi­er/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

50 ou 100 comprimés en flacon (PP) ou (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 390 220 0 0 : 6 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 390 221 7 8 : 18 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 390 222 3 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 390 225 2 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 394 226 3 3 : 6 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 394 228 6 2 : 18 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 394 229 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 394 230 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 574 061 2 7 : 48 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 574 062 9 5 : 96 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 574 129 6 8 : 180 comprimés sous plaquettes thermoformées(Pa­pier/Polyester/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 575 111 3 5 : 48 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 575 113 6 4 : 96 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 575 114 2 5 : 180 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Poly­amide/Alumini­um/PVC).

· 34009 574 063 5 6 : 50 comprimés en flacon (PP).

· 34009 574 064 1 7 : 100 comprimés en flacon (PP).

· 34009 574 065 8 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 574 066 4 6 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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